Mitokondria Astrocyte dalam Kecederaan White-Matter Bahagian 3

Tindak Balas Mitokondria Astrocyte terhadap Kecederaan

Rangsangan yang memulakan kereaktifan astrosit seperti penuaan, kecederaan, dan penyakit yang serupa mempengaruhi mitokondria astrosit, yang membawa kepada disfungsi.

Hubungan antara disfungsi dan ingatan adalah topik penting, dan ia sering menjejaskan kualiti hidup orang ramai. Walaupun kedua-dua kemerosotan fungsi dan kemerosotan ingatan boleh menjejaskan kehidupan orang ramai, tidak ada hubungan yang diperlukan antara kedua-duanya. Ramai orang mendapati bahawa ingatan mereka bertambah baik dengan ketara selepas mengalami beberapa disfungsi.

Ingatan seseorang selalunya berkait rapat dengan kesihatan otaknya. Apabila kita mengalami disfungsi, otak dan sistem saraf kita terjejas, menyebabkan kehilangan ingatan. Namun, itu tidak bermakna kita tidak boleh meningkatkan daya ingatan melalui senaman dan pemakanan. Terutama bagi mereka yang mengalami kemerosotan fungsi, meningkatkan ingatan mungkin merupakan jalan pintas untuk kembali ke kehidupan normal.

Sebagai contoh, memperbaiki diet harian dan tabiat bersenam boleh meningkatkan kesihatan otak kita, seterusnya meningkatkan daya ingatan. Kita juga boleh merangsang otak dengan membaca lebih banyak dan mempelajari ilmu baru untuk membantu otak mengekalkan dividen yang sihat. Selain itu, menyertai aktiviti sosial dan berinteraksi dengan saudara mara dan rakan-rakan juga boleh meningkatkan aktiviti otak dan membantu meningkatkan daya ingatan.

Sebagai kesimpulan, hubungan antara disfungsi dan ingatan mungkin agak rumit, tetapi kita masih boleh meningkatkan ingatan kita melalui kaedah aktif. Sama ada dengan memperbaiki gaya hidup kita atau meningkatkan peluang kita untuk belajar dan bersosial, kita boleh mengekalkan otak dan badan kita dalam keadaan yang lebih sihat dan membina asas yang kukuh untuk masa depan kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

Ciri-ciri disfungsi ini terdiri daripada kehilangan peraturan Ca2+ [134, 135], pengeluaran ROS yang berlebihan, permulaan lata kematian sel dan pembukaan liang peralihan kebolehtelapan mitokondria (mtPTP;[136]).

Peningkatan Ca sitosolik2+ dan Ca{1}} sementara membawa kepada ayunan Ca2+ yang lebih kerap, dan pengumpulan Ca2+ yang berlebihan dalam mitokondria mengurangkan potensi membran mitokondria, menyebabkan pengeluaran dan pembukaan ATP terjejas daripada mtPTP.

Pembukaan mtPTP menghasilkan pembebasan cytochrome c serta sitokin lain dan ROS [137]. Memandangkan rangkaian astrocytic dan tahap komunikasi antara astrosit, disfungsi mitokondria, merekrut lebih banyak astrosit, dan mengembangkan kawasan rangkaian mereka boleh memberi kesan yang meluas. Akibatnya, sebagai contoh, tekanan oksidatif yang disebabkan oleh-amyloid dalam astrosit menyebabkan kerosakan neuron yang meluas dari pemendapan amiloid [138, 139].

Kecederaan neuron boleh diperkuatkan lagi dengan pembebasan sitokin, ROS, dan faktor keradangan [140-142]. Eksperimen menambah FC kepada kultur astrocyte, yang menghilangkan potensi membran mitokondria astrocyte, mengurangkan pengambilan glutamat kepada peningkatan neurotoksisiti [120].

Begitu juga, menyasarkan rantaian pengangkutan elektron astrocyte menyebabkan kematian neuron yang meresap [128]. Kepingan bukti ini membayangkan bahawa astrocyticmitochondria adalah penting untuk menyokong neuron dan fungsinya.

Oleh itu, disfungsi mitokondria menghalang peranan pelindung astrosit, menunjukkan bahawa penyasaran astrocytemitochondria mungkin memberikan pendekatan terapeutik kepada neuron sekeliling. Mitokondria pada hujung kaki astrocyte dikaitkan dengan struktur serebrovaskulardan menunjukkan aktiviti metabolik yang tinggi dan isyarat Ca{1}} dinamik [143] .

Walau bagaimanapun, bagaimana dinamik mitokondria astrocyte menyumbang kepada NVU, BBB, dan/atau patologi serebrovaskular seperti demensia vaskular masih kurang diterokai.

Pemerdagangan Mitokondria Antara Astrosit dan Neuron

Mitokondria astrocyte juga boleh menjadi pusat kepada peranan pelindung dan bermanfaat bagi astrosit. Menjawab permintaan tenaga astrosit, mitokondria mungkin mengawal pelepasan faktor pertumbuhan, menyokong fungsi sinaptik dan/atau membentuk parut glial.

Selaras dengan ini, berikutan kecederaan otak astrosit tidak boleh memulakan tindak balas proliferatif perlindungan jika mitokondria mereka tidak berfungsi [128]. Sesungguhnya, astrosit membuang mitokondria yang tidak berfungsi melalui mitophagy [144], mungkin untuk meminimumkan kesan yang merosakkan. Menariknya, astrosit boleh mengambil atau menghantar mitokondria ke dan dari sel lain.

Sebagai contoh, mitokondria daripada sel ganglion retina diambil oleh astrosit, manakala mitokondria daripada astrosit boleh dipindahkan ke neuron, mencadangkan pemerdagangan dua hala mitokondria antara astrosit dan neuron. Currentevidence mencadangkan bahawa tujuan aktiviti ini adalah untuk menghantar mitokondria yang rosak daripada neuron kepada astrocytes untuk menjalani mitophagy, manakala mitokondria yang sihat bergerak dari astrocytes ke neuron menyokong neuron dalam kesusahan. Mitokondria dibebaskan dalam vesikel dalam laluan isyarat Ca2+-CD38-cADPR [145].

Selepas itu, pengawalseliaan CD38 dengan ketara meningkatkan pembebasan vesikel yang mengandungi mitokondria di bawah keadaan invitro dan in vivo [145]. Mitokondria yang berasal daripada astrosit bergabung dengan mitokondria neuron yang terletak di kawasan penumbra dan meningkatkan kemandirian neuron. Dijangkakan, pengurangan CD38 dalam model iskemia memberi kesan negatif terhadap langkah-langkah hasil, menyokong pemerhatian bahawa pelepasan mitokondria yang dimediasi astrocyte dimediasi oleh isyarat CD38 di otak.

Terdapat minat yang ketara dalam sama ada mekanisme survival yang serupa atau kekurangannya, menyumbang kepada penyakit neurodegeneratif. Menggunakan sel saraf primer dan sel saraf yang berasal dari sel pluripotentstem manusia (hPSC), pemindahan dinamik mitokondria daripada astrosit dan sel saraf ke dalam astrosit ditunjukkan melalui isyarat CD38/cADPR dan melibatkan Miro1 dan Miro2. Memperkenalkan mutasi titik panas yang berkaitan dengan penyakit Alexander (AxD) ke dalam gen GFAP hPSC menjejaskan pemindahan mitokondria antara sel saraf dan astrosit dan mendedahkan bahawa mutasi yang berkaitan dengan AxD dalam gen GFAP mengganggu pemindahan mitokondria astrocytic, menyediakan mekanisme patogenik yang berpotensi dalam AxD [146].

Menariknya, Miro1, serta Miro2, memainkan peranan dalam pemindahan mitokondria, yang nampaknya masuk akal memandangkan penglibatan dua GTPase dalam pengangkutan dan pemerdagangan mitokondria intraselular [147, 148]. Potensi Miro1 untuk mengawal pemindahan mitokondria daripada sel stem mesenchymal ke dalam sel epitelium saluran pernafasan dan kardiomiosit telah ditunjukkan sebelum ini [149, 150].

Menariknya, kedua-dua Miro1 dan Miro2 mempunyai dua domain pengikat2+-EF-handCa [147, 151]; sama ada mereka bercakap silang dengan isyarat CD38/cADPR masih perlu diterokai. Menentukan sama ada pemindahan mitokondria antara astrosit dan daripada sel neuron ke astrosit juga berlaku dalam vivo, dan mendedahkan fungsi selular yang lebih terperinci bagi pemindahan itu, memerlukan siasatan lanjut.

Mitokondria Astrocyte sebagai Sasaran Terapeutik untuk Penyakit Neuronal

Pendekatan terapeutik yang menyasarkan mitokondria untuk pelbagai kecederaan otak dan penyakit neurodegeneratif menggunakan antioksidan, perencat mtPTP, uncoupler dan bahan api alternatif telah menjadi minat lama.

Secara konvensional, majoriti penyiasatan ini telah dilakukan dengan tujuan untuk menyelamatkan mitokondria neuron. Walau bagaimanapun, disfungsi astrocyticmitochondrial mungkin mempunyai kesan yang lebih meluas berdasarkan peranan, fungsi dan lokasi astrosit dalam pelbagai struktur otak, menyebabkan disregulasi Ca2+ yang meluas, tindak balas keradangan dan disregulasi glutamat akibat kekurangan tenaga.

Merawat mitokondria dalam astrosit secara langsung boleh memberi manfaat kepada kelangsungan hidup neuron kerana kebergantungan neuron-astrocyte. Untuk membangunkan kaedah dalam cara khusus sel dan organel adalah satu cabaran. Beberapa pendekatan seperti vektor virus rekombinan, nanozarah, atau peptida khusus [88, 152–156] telah dibangunkan. Menggunakan pendekatan ini, bukti untuk memulihara neuron melalui menyasarkan mitokondria astrocyte telah dikumpulkan dalam beberapa model penyakit seperti lesi kortikal asakut [157] -amyloid-mengekspresikan penyakit Alzheimer [87, 88, 158, 159], sakit kronik [160], dan saraf tunjang kecederaan [161] dan kecederaan CNS [89, 162].

Berdasarkan keputusan yang menggalakkan ini, kajian lanjut yang terdiri daripada koktel antioksidan, mtPTPmodulator, dan substrat tenaga alternatif bersama-sama dengan pengaktif CD38 boleh diuji untuk mewujudkan nilai terapeutik pemuliharaan mitokondria astrocyte dalam pelbagai model kecederaan otak. Pengasingan mitokondria berfungsi dan sihat daripada endogen atau sumber eksogen untuk pemindahan ke tapak kecederaan telah menjadi topik lain yang menarik.

Data inspirasi asal datang dari bidang jantung, di mana pesakit kanak-kanak dengan penyakit kongenitalmiokard selepas pemindahan mitokondria otot dada telah menunjukkan peningkatan segera dalam ujian klinikal [163]. Kajian serupa yang menyiasat penyakit berkaitan CNS masih belum dijalankan. Walau bagaimanapun, pemerhatian yang menggalakkan daripada beberapa kajian haiwan [145, 164-167] memberikan rasional yang menarik, seperti kajian yang menunjukkan bahawa menyuntik mitokondria terpencil ke dalam glioma tikus hidup mencetuskan suis metabolik daripada respirasi toaerobik glikolisis, yang dikaitkan dengan pertumbuhan tumor yang berkurangan [168]. ].

Dalam model strok tikus, mitokondria yang dipindahkan telah diambil oleh sel neuron, dan astrosit di kawasan penumbra ditunjukkan untuk menghantar mitokondria kepada neuron. Akibatnya, kematian neuron dikurangkan, yang dikaitkan dengan peningkatan fungsi motor dan neurologi [145]. Penghantaran mitokondria ditambah dengan PEP1, pembawa peptida kepada berkas medialfobrain model tikus Parkinson, menyelamatkan neuron dalam substantia nigra dan fungsi lokomotor yang lebih baik [169]. Sebaliknya, penghantaran mitokondria yang berdaya maju kepada haiwan yang cedera tulang belakang mengekalkan tenaga tetapi gagal menyelamatkan tisu atau meningkatkan pemulihan fungsi [166].

Keputusan ini memberikan bukti prinsip f bahawa mitokondria ialah organel yang boleh dipindahkan dari satu organ ke organ yang lain dan mengambil alih peranan prestasi yang diperlukan oleh tisu penerima. Selain itu, ia boleh ditukar dan dipindahkan antara sel yang berbeza untuk menyokong fungsi dan kelangsungan hidup. Apakah isyarat yang membezakan antara penderma dan penerima pada masa ini tidak diketahui.

Ringkasnya, terdapat beberapa sebab penting mengapa penting untuk menyiasat astrocytemitochondria sebagai sasaran terapeutik. Pertama, dalam menghadapi kecederaan akut seperti astrok, neuron adalah yang pertama mati; maka tetingkap peluang untuk melindungi neuronalmitochondria adalah sangat sempit dari perspektif klinikal. Kedua, astrosit terselamat daripada kecederaan akut; oleh itu, mengekalkan sifat berfaedah mereka memberikan perlindungan yang berterusan di samping mengurangkan permulaan kecederaan.

Ketiga, kerana astrosit berintegrasi ke dalam banyak unit berfungsi dan berinteraksi dengan kebanyakan struktur selular dan anatomi, langkah perlindungan akan bertindak ke atas banyak unsur selain neuron. Akhir sekali, langkah-langkah perlindungan yang berbeza khusus untuk perjalanan patologi penyakit boleh dilaksanakan apabila keperluan untuk pencegahan dan perlindungan berlanjutan ke fasa penjanaan semula dan pemulihan.

For more information:1950477648nn@gmail.com