Kenalan:jerry.he@wecistanche.com

Hongbing Liu1

Diterima: 17 November 2019 / Diterima: 10 November 2020 / Diterbitkan dalam talian: 4 Januari 2021

©Pengarang 2020

Cistanche boleh meningkatkan fungsi buah pinggang

Abstrak

Histone deacetylases (HDACs) ialah pengawal selia epigenetik penting yang mengantara deasetilasi kedua-dua protein histon dan bukan histon. HDAC, terutamanya HDAC kelas I, sangat dinyatakan dalam pembangunanbuah pinggangdan tertakluk kepada kawalan perkembangan. HDAC memainkan peranan penting dalambuah pinggangpembentukan, terutamanya penyelenggaraan dan pembezaan progenitor nefron. Beberapa baris bukti menyokong peranan kritikal HDAC dalam pembangunan dan perkembangan pelbagaibuah pinggangpenyakit. Inhibitor HDAC (HDACis) sangat berkesan dalam pencegahan dan rawatan penyakit buah pinggang (termasukbuah pinggangkanser). Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekul yang mendasari peranan HDAC dalam patogenesis dan perkembangan penyakit buah pinggang berkemungkinan besar akan membantu dalam membangunkan perencat HDAC terpilih yang lebih berkesan dan kurang toksik dan terapeutik kombinatorial.

Kata kunci: Histone deacetylases · Histone deacetylase inhibitors · Penyakit buah pinggang · Kanser buah pinggang

pengenalan

Epigenetik merujuk kepada kajian perubahan yang diwarisi dalam ekspresi gen dan peraturan secara bebas daripada urutan DNA. Tahun-tahun kebelakangan ini telah menyaksikan kesedaran yang semakin meningkat tentang peranan kritikal mekanisme epigenetik dalam kesihatan dan penyakit [1]. Semasa pembangunan, pengubahsuaian epigenetik, seperti metilasi DNA, asetilasi histon, dan metilasi histon, ditetapkan dalam kromatin untuk menentukan pengaturcaraan genom dalam sel tertentu dengan mengubah struktur kromatin dan dengan itu kebolehcapaian DNA kepada jentera transkrip. Gangguan pengubahsuaian epigenetik ini akibat daripada pendedahan alam sekitar (cth, diet, toksin, ubat-ubatan, jangkitan virus) boleh menyebabkan disregulasi fungsi gen, tanpa mengubah urutan DNA itu sendiri [1-3]. Oleh kerana keabnormalan epigenetik bergantung pada interaksi antara gen dan persekitaran, ia selalunya berubah-ubah secara fenotip, yang sesuai dengan spektrum fenotip luas anomali kongenitalbuah pinggangdan saluran kencing (CAKUT) dan satu lagi penyakit buah pinggang [4–9]. Oleh itu,

* Hongbing Liu

hliu8@tulane.edu

Jabatan Pediatrik dan Pusat Kecemerlangan Hipertensi Tulane dan Renal, Pusat Pengajian Perubatan Universiti Tulane, SL-37, 1430 Tulane Avenue, New Orleans,

LA 70112, Amerika Syarikat

memahami asas epigenetik pembangunan buah pinggang mungkin memberikan pandangan baru tentang mekanisme patologi buah pinggang dan, diharapkan, membuka jalan baru untuk merawat atau mencegah CAKUT, melalui agen farmaseutikal yang menyasarkan pengubah epigenetik. Ubat epigenetik tersebut sudah pun digunakan secara klinikal atau sedang disiasat untuk rawatan kanser serta penyakit lain [10].

Asetilasi histon membawa kepada penambahan kovalen kumpulan asetil kepada lisin. Penambahan sedemikian menghasilkan kromatin terbuka tempatan, tanda transkripsi aktif, dengan meneutralkan cas positif bersih ekor histon dan mengurangkan pengikatannya kepada DNA bercas negatif. Sebaliknya, histon yang terputus berinteraksi dengan kuat dengan DNA dan menghasilkan kromatin rapat setempat, tanda transkripsi tidak aktif. Asetilasi pembezaan histon penggalak dan penambah memainkan peranan pengawalseliaan yang sangat penting dalam proses perkembangan, percambahan selular dan pembezaan. Asetilasi menyimpang atau deasetilasi membawa kepada pelbagai gangguan seperti leukemia, kanser epitelium, sindrom X rapuh dan sindrom Rubinstein-Taybi [11]. Histone deacetylases (HDACs) ialah keluarga besar enzim yang dipelihara secara evolusi yang memangkinkan penyingkiran kumpulan asetil daripada ekor histon. Tindakan HDACs dilawan oleh histone acetyltransferase (HATs), yang asetilasi ekor histon. Sehingga kini, 18 HDAC mamalia telah dikenal pasti. Mengikut analisis filogenetik dan fungsinya, HDAC dibahagikan kepada empat kelas: kelas1 (Hdac1-3 dan 8), kelas II (Hdac4-7,9–10), kelas III (Sir2/ Sirt 1–7), dan kelas IV (Hdac11). Kelas I, II dan IV memerlukan zink untuk aktiviti pemangkin mereka, manakala ahli kelas III bergantung pada NAD untuk aktiviti. Antaranya, HDAC kelas I telah dikaji dan dicirikan secara meluas. Memandangkan asetilasi histon biasanya dikaitkan dengan transkripsi aktif, HDAC pada asalnya dianggap sebagai penindas bersama transkrip umum. Walau bagaimanapun, kemudiannya, telah menjadi jelas bahawa HDAC mengawal ekspresi gen dengan cara yang sangat selektif dan mempamerkan kedua-dua kesan penindasan dan pengaktifan [12]. Oleh kerana kekurangan aktiviti pengikatan DNA intrinsik, HDAC tidak boleh beroperasi bersendirian untuk fungsi mereka dalam pelbagai proses biologi asas [12].

Telah menjadi jelas bahawa HDAC boleh bertindak pada banyak substrat sebagai tambahan kepada histon. Adalah sukar untuk menentukan kekhususan substrat histon bagi HDAC yang berbeza. Sebab utama adalah bahawa banyak HDAC yang telah dimurnikan mempunyai aktiviti deasetilasi yang sangat rendah dan redundansi fungsian HDAC yang berbeza [13]. Kehilangan atau kejatuhan satu ahli HDAC mungkin tidak mencukupi untuk menukar asetilasi histon keseluruhan. Di samping itu, HDAC direkrut untuk menyasarkan gen melalui perkaitan dengan kompleks transkrip (cth kompleks Sin3, kompleks NuRD, dan kompleks Co-REST) ​​[14]. Oleh itu, kekhususan HDAC dalam peraturan gen bergantung pada protein pasangan yang mereka kaitkan dalam jenis sel yang berbeza. Walaupun tiga ahli HDAC kelas I (HDAC1, HDAC2 dan HDAC3) umumnya berkongsi ciri jujukan yang sama, beberapa kajian menunjukkan bahawa HDAC3 (dan mungkin semua HDAC kelas I) mempunyai kekhususan substrat yang berbeza [15, 16]. Kemungkinan besar, setiap HDAC mempunyai profil sasaran spesifiknya dalam substrat tertentu, yang memerlukan penyiasatan yang lebih komprehensif. Seperti hampir semua enzim, HDAC dikawal secara fungsional untuk aktiviti mereka. Di antara pelbagai mekanisme pengawalseliaan pada tahap yang berbeza, interaksi protein-protein dan pengubahsuaian selepas terjemahan (PTM) adalah dua mekanisme yang baik. Banyak HDAC tidak berfungsi secara bersendirian tetapi bertindak sebagai komponen dalam kompleks multiprotein, yang membantu HDAC individu untuk melaksanakan aktiviti pemangkinnya dengan cara yang lebih berkesan dan spesifik [17]. Ia adalah perkara biasa untuk HDAC berfungsi melalui pembentukan kompleks protein yang besar. Analisis biokimia yang meluas menunjukkan bahawa HDAC1 dan HDAC2 wujud bersama dalam tiga kompleks penindas bersama multiprotein utama: Sin3, NuRD (pengubahsuaian dan penyahetilasi nukleosom) dan CoREST (penekan bersama untuk elemen-1-menyenyapkan faktor transkripsi) [14 ]. HDAC bukan sahaja pengubah protein, ia juga boleh menjadi subjek kepada pelbagai PTM. Fosforilasi ialah pengubahsuaian kajian yang paling meluas. HDAC1 boleh difosforilasi oleh kasein kinase (CK2) dan kinase yang bergantung kepada cAMP PKA [18]. Fosforilasi pada kedua-dua Serine (S) 421 dan S423 adalah penting untuk aktiviti enzimatik HDAC1, dan mutasi kedua-dua tapak ini secara signifikan mengurangkan aktiviti dan pembentukan kompleksnya. CK2 juga boleh memfosforilasi HDAC2 pada tapak 422 dan 424 (homolog kepada S421 dan S423 HDAC1), dan pada S394, tapak fosforilasi utama HDAC2 [19]. Secara konsisten, kami juga mendapati kehadiran Hdac2 terfosforilasi S394 dalam pembangunanbuah pinggangmelalui analisis spektrometri jisim (Liu et al., tidak diterbitkan). Di samping itu, fosforilasi HDAC1 dan HDAC2 dikawal secara terbalik oleh protein fosfatase PP1 [20]. Kajian juga mendedahkan bahawa PP2A mengawal tindak balas hipertropik dengan defosforilasi S394 HDAC2 dalam jantung manusia [21]. Secara kolektif, HDAC ialah modulator epigenetik yang penting dan memainkan peranan dalam pelbagai proses biologi. Aktiviti mereka dikawal ketat oleh pelbagai mekanisme, seperti interaksi protein-protein, dan PTM. Pembentukan kompleks multiprotein bukan sahaja menentukan aktiviti HDAC tetapi juga kekhususan substratnya. Perubahan molekul oleh HDAC berkemungkinan besar akan memberi kesan yang ketara kepada kesihatan dan penyakit manusia. Dalam ulasan ini, kami ingin menerangkan peranan HDAC dalambuah pinggangperkembangan dan penyakit.

Peranan HDAC dalam pembangunan buah pinggang

Ekspresi di mana-mana dan aktiviti deacetylase tinggi kelas I HDAC adalah konsisten dengan kepentingan fungsinya. Tikus kalah mati konvensional HDAC1 adalah mematikan embrio, mengakibatkan kecacatan proliferasi yang teruk dan terencat pertumbuhan [22]. Yang menghairankan, ketukan bersyarat HDAC1 diterima dengan baik dalam pelbagai tisu dan tikus adalah berdaya maju, kemungkinan besar disebabkan oleh redundansi fungsi HDAC1 dan HDAC2 dalam perkembangan kemudian dan kehidupan selepas bersalin [22]. Pemadaman bersama HDAC 1 dan HDAC2 memudaratkan semua tisu yang diperiksa [22]. Selain itu, HDAC{11}}tikus null mati selepas lahir dalam masa 24 jam akibat disfungsi jantung [22]. Di dalambuah pinggang, HDAC ada di mana-mana dan sangat diungkapkan. Analisis RT-PCR menunjukkan bahawa HDAC1, 2, 3, 4, 7, 9 tertakluk kepada kawalan perkembangan dan menurun dengan ketara semasa kematangan daripada embrio kepada kehidupan neonatal dan dewasa [23]. Analisis tompok Barat bagibuah pingganglisat nuklear seterusnya mengesahkan bahawa protein Hdac1-3 sangat banyak dalam embrio.buah pinggangdan dikawal selia selepas bersalin [23]. Imunostaining mendedahkan bahawa Hdac 1 dan 2 sangat dinyatakan dalam populasi yang berbeza bagi buah pinggang yang sedang berkembang pada buah pinggang tikus yang baru lahir (P0), termasuk mesenkim metanefrik yang tidak dibezakan, tunas ureter yang bercabang, dan stroma (Rajah 1). ). Hdac1 dan 2 adalah bertindih dan eksklusif dalam nuklear yang dinyatakan dalam membangun dan buah pinggang P21 (Rajah 1). Ekspresi tinggi Hdac3 juga dikesan dalam pembangunanbuah pinggang, termasuk podosit. Sebaliknya, Hdac 5, 6, dan 8 dinyatakan secara konstitutif. Mikrovaskular buah pinggang mengekspresikan Hdac 7, 8, dan 9 [24]. Secara kolektif, gen HDAC kelas I dan kelas II dikawal secara berbeza semasabuah pinggangpembangunan. Ekspresi semua HDAC dalam buah pinggang telah didokumenkan dengan baik oleh semakan baru-baru ini [25].

Rajah 1 Ekspresi tinggi dan penyetempatan nuklear Hdac1 dan Hdac2 dalam buah pinggang tikus yang baru lahir (P0) (a, b) dan P21 (c, d) tikus.

Walau bagaimanapun, pengedaran HDAC yang terhad secara spasial dan sementara tidak mengubah tahap asetilasi global histon H3 dan H4, mencadangkan gandingan yang ketat bagi fungsi HAT dan HDAC semasa perkembangan normal [23].

Di antara HDAC kelas I, HDAC1 dan HDAC2 adalah berkaitan evolusi antara satu sama lain dan kedua-duanya sangat banyak diekspresikan dalam banyak tisu. HDAC1 dan HDAC2 boleh membentuk homo- atau heterodimer dan ditemui bersama dalam hampir semua kompleks protein nuklear, termasuk tiga kompleks penindas bersama yang dicirikan dengan baik: Sin3, NuRD dan Co-REST [14, 26]. Dengan pemadaman bersyarat Hdac1 dan Hdac2 dalam keturunan ureteric bud (UB) dengan Hoxb7-Cre, kajian mendedahkan bahawa tikus dengan tidak lebih daripada tiga alel Hdac1 dan Hdac2 yang dipadamkan tidak menunjukkan kelainan yang ketara dalam perkembangan buah pinggang [27] . Tikus-tikus ini boleh hidup sehingga dewasa tanpa sebarang kelainan dalam pertumbuhan atau perkembangan. Sebaliknya, pemadaman serentak semua empat alel Hdac1 dan Hdac2 mengakibatkan kematian awal selepas bersalin pada usia 2-4 minggu [27]. Thebuah pinggangtisu tikus kalah mati di P0 menunjukkan ketiadaan zon nefrogenik, kekurangan corak kortikal-medulla, dan pembentukan sista epitelium berbilang, mencadangkan peranan penting dan redundansi fungsi Hdac1 dan Hdac2 dalambuah pinggangpembentukan dan fungsi [27]. Kajian juga menunjukkan bahawa kehilangan Hdac1 dan Hdac2 dalam epitelium UB membawa kepada hiperasetilasi ketara protein penindas tumor p53 untuk meningkatkan kestabilan p53 dan aktiviti transkrip [27]. Walaupun p53 adalah penindas tumor yang sangat penting, aktiviti p53 yang tidak dikekang memudaratkan pembentukan buah pinggang, kemungkinan besar disebabkan oleh kematian selular yang tidak sesuai atau kecacatan proliferasi [28].

Thebuah pinggangmengandungi pelbagai jenis sel khusus dengan fungsi fisiologi daerah.buah pinggangpembentukan dalam mamalia dimulakan oleh interaksi timbal balik antara dua jenis tisu, tunas ureter dan mesenkim metanephric [5, 29-31]. Six2 plus cap mesenchyme ialah sel progenitor nefron (NPC) memperbaharui diri berbilang kuat yang menghasilkan epitelium nefron berfungsi [30]. Untuk mendapatkan pandangan tentang peranan HDAC1/2 dalam penyelenggaraan dan pembezaan NPC, kami mengeluarkan Hdac1 dan Hdac2 secara bersyarat dengan tikus Six2eGFPCre (Six2TGC) [30]. Tikus dengan pemadaman berganda NPC-spesifik HDAC1 dan HDAC2 (semua empat alel) dilahirkan dalam nisbah Mendelian biasa tetapi mati tidak lama selepas kelahiran [4]. Buah pinggang mutan pada hari selepas bersalin (P) 0 menunjukkan kecilbuah pinggangsaiz, ketiadaan zon nefrogenik, kekurangan nefron dan glomeruli yang baru lahir, dan pembentukan pelbagai sista [4]. Sama seperti pemadaman Hdac1 dan Hdac2 dalam keturunan UB, satu alel sama ada HDAC1 atau HDAC2 adalah mencukupi untuk memastikan nefrogenesis [4]. Keputusan kami menunjukkan bahawa deacetylases histon 1 dan 2 (HDAC1/2) adalah penting untuk mengawal atur program transkrip progenitor nefron dan vesikel buah pinggang [4]. HDAC1/2 memainkan dua peranan untuk mengimbangi pembaharuan diri dan pembezaan NPC semasa nefrogenesis (Rajah 2): Dalam satu tangan, HDAC1/2 diperlukan untuk ekspresi semua gen penanda (seperti Six2, Sall1). dan Osr1) dalam NPC dan pembaharuan diri sel-sel ini; sebaliknya, mereka juga penting untuk menindas ekspresi gen sasaran Wnt kanonik dan menghalang NPC daripada pembezaan pra-matang. Analisis biokimia dan ChIP kami juga mendedahkan bahawa HDAC1 dan HDAC2 berinteraksi dengan Six2, Osr1 dan Sall1, rangkaian pengawal selia transkrip yang mengekalkan keseimbangan percambahan dan pembezaan NPC [4]. Six2 ialah faktor transkripsi induk dalam buah pinggang yang sedang berkembang dan memainkan peranan penting dalam mengekalkan kumpulan fungsi pembaharuan diri, dengan menekan dua kali pembezaan NPC dan memacu pembaharuan diri. Six2 dan HDAC1/2 dinyatakan bersama dalam NPC yang tidak dibezakan dan semuanya diperlukan untuk penyelenggaraan sel progenitor nefron dan pencegahan pembezaan pramatang [4]. Kami berpendapat bahawa HDAC1/2 diperlukan untuk fungsi dwi Six2 untuk mengawal pembaharuan diri dan pembezaan NPC dengan tepat. HDAC boleh deasetilasi bukan sahaja protein histon tetapi juga protein bukan histon [12]. Ramalan in silico oleh program komputer berasaskan set asetilasi pengayaan (ASEB) [32] menunjukkan beberapa tapak berpotensi yang bertanggungjawab untuk asetilasi Six2 oleh p300 dan nyahetilasi oleh Hdac1/2 (Jadual 1). Antaranya, Lysine (K) 46, K52, dan K71 terletak pada domain Enam (1–124) domain Six2, dan K138 terletak pada domain homeodomain Six2 [33]. Kajian menunjukkan bahawa domain Enam mempunyai kecenderungan yang lebih kuat kepada nukleus

pengumpulan dan protein yang terdiri daripada domain Enam dan homeodomain didapati secara eksklusif di nukleus [33]. Oleh itu, asetilasi tapak berpotensi ini berkemungkinan besar dikaitkan dengan penyetempatan nukleus protein Six2 dan / atau aktiviti transkrip. Baru-baru ini, analisis genom-lebar kami menunjukkan bahawa Hdac1 dan Six2 bersama-sama menduduki kawasan penambah gen pembaharuan NPC dan pengikatan Hdac1 menunjukkan kromatin terbuka di rantau pro- moter gen yang ditranskripsi secara aktif dalam NPC [34]. Bagaimana HDAC1/2 mengawal fungsi Six2 untukbuah pinggangpembangunan pasti memerlukan siasatan lanjut.

Mamaliabuah pinggangberkembang daripada interaksi timbal balik antara mesenkim metanefrik dan tunas ureterik. Stroma, keturunan ketiga yang mengisi ruang interstisial, berasal dari nenek moyang yang berbeza yang menyatakan faktor transkripsi Foxd1 [35]. Kajian menunjukkan bahawa Foxd1 yang mengekspresikan stroma kortikal ialah populasi progenitor yang memperbaharui diri berbilang potensi, yang akan menimbulkan sel interstisial kortikal dan medula, sel mesangial, dan perisit daripadabuah pinggang[35]. HDAC1 dan HDAC2 juga lebih tinggi dinyatakan dalam stroma pembangunanbuah pinggang[4, 23, 27]. Untuk mengkaji peranan kedua-dua HDAC dalam keturunan stroma, kami menggunakan model tetikus untuk mengalih keluar HDAC1 dan HDAC2 secara bersyarat dengan Foxd1-Cre [36]. kami

Rajah 2 HDAC1/2 memainkan dua peranan untuk mengimbangi pembaharuan diri dan pembezaan NPC semasa nefrogenesis

keputusan awal menunjukkan bahawa pemadaman khusus HDAC1/2 dalam progenitor stroma membawa kepada pengembangan yang menyimpang bagi progenitor nefron (Rajah 3), fenotip serupa yang diperhatikan dalam Foxd1-Penyingkiran Sall1 yang dipacu oleh Cre atau ablasi stroma buah pinggang [37]. , 38]. Pencirian lanjut tentang bagaimana stromal HDAC1/2 untuk menyekat dan mengawal pembesaran nefron yang berlebihan akan membantu memajukan pemahaman kita terhadap peraturan epigenetik pembentukan buah pinggang dan perbincangan silang antara stromal dan nefron.

HDAC dan fibrosis interstisial buah pinggang

Penyakit buah pinggang kronik (CKD) adalah isu kesihatan awam yang semakin dikenali dan ditandai dengan penurunan fungsi buah pinggang secara beransur-ansur dan tidak dapat dipulihkan. Fbrosis interstisial buah pinggang adalah ciri CKD. Fbrosis interstisial buah pinggang dicirikan oleh atrofi tiub buah pinggang, pemendapan abnormal matriks ekstraselular (ECM) dan pengembangan fbroblas secara progresif. Mekanisme patogenik yang mendasari adalah kompleks dan pelbagai. Bukti terkumpul telah menunjukkan bahawa HDAC mengambil bahagian dalam patologi fbrosis interstisial buah pinggang dan perencatan HDAC memberikan kesan anti-fbrotik terutamanya melalui mekanisme berikut: (1) menekan isyarat TGF yang pro-fbrotik, (2) mencegah tiub apoptosis sel epithelia, dan (3) meningkatkan ekspresi protein morfogenesis tulang 7 (BMP7) [39]. Mengubah faktor pertumbuhan beta (TGF-) ialah ahli faktor pertumbuhan mengubah, yang penting dalam pengawalseliaan pelbagai proses biologi. Dalam mamalia, tiga isoform TGF- telah dikenal pasti dalambuah pinggang: TGF- 1, TGF- 2 dan TGF- 3. Antaranya, TGF- 1 menjalankan aktiviti biologinya melalui laluan Smad dan bukan Smad dan peranannya dalam fbrosis buah pinggang adalah ciri yang terbaik (Yu et al. 2003; Meng et al. 2016). Pengaktifan menyimpang bagi TGF- 1 dalambuah pinggangmenyebabkan fbrosis interstisial dengan menggalakkan percambahan fbroblast dan pemendapan matriks ekstrasel yang tidak normal [40]. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa rawatan dengan trichostatin A (TSA), perencat pan HDAC (HDACi) untuk kedua-dua kelas I dan kelas II HDAC, melemahkan fbrosis buah pinggang dalam model tetikus halangan ureter (UUO) unilateral [41]. Rawatan TSA juga menyahaktifkan fbroblas dengan ketara. Selain itu, pembungkaman HDAC1 atau HDAC2 menyekat percambahan fbroblast buah pinggang dengan mengurangkan fosforilasi STAT3 (transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 3), molekul isyarat yang dikaitkan dengan percambahan fbroblast buah pinggang dan perkembangan fbrosis buah pinggang [42]. Kajian lanjut menunjukkan bahawa rawatan TSA juga mengimbangi ekspresi BMP-7 dan melemahkan patogenesis kecederaan buah pinggang [43, 44]. Memandangkan BMP-7 mendorong perlindungan terhadap TGF- -pengantara fbrosis buah pinggang, pemulihan ekspresi BMP-7 mewakili satu lagi mekanisme utama di mana perencatan HDAC menghalang CKD progresif [44]. Di samping itu, pentadbiran MS-275 atau Fk228 (inhibitor terpilih HDAC kelas I) dengan ketara melemahkan perkembangan fbrosis buah pinggang dengan menghalang pengaktifan dan percambahan fbroblast buah pinggang, menunjukkan bahawa HDAC kelas I memainkan peranan utama dalam fbrosis buah pinggang [45, 46].

Secara kolektif, HDAC memainkan peranan penting untuk pengaktifan fbroblast buah pinggang dan fbrosis interstisial buah pinggang, dan penggunaan perencat HDAC (terutamanya HDAC kelas I) boleh memberikan terapi yang berkesan untuk mengurangkan dan merawat fbrosis buah pinggang.

HDAC dan diabetesbuah pinggangpenyakit

Diabetes menjejaskan lebih 451 juta orang di dunia dan nefropati diabetik (DN,buah pinggangpenyakit dalam diabetes) adalah penyebab CKD yang paling biasa. Peringkat akhirbuah pinggangdis-ease (ESKD) ialah peringkat terakhir CKD. Ini adalah apabila kedua-dua buah pinggang tidak lagi dapat menampung keperluan badan untuk kehidupan seharian. Penyebab ESRD yang paling biasa di Amerika Syarikat ialah diabetes dan tekanan darah tinggi [47]. Pengumpulan progresif ECM dalam mesangium glomerular dan tubulointerstitium adalah ciri khas DN. Beberapa kajian praklinikal telah menunjukkan keberkesanan perencatan HDAC dalam model eksperimen penyakit buah pinggang diabetes [48, 49]. Kajian awal melaporkan peningkatan aktiviti HDAC2 dalam diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin (STZ).buah pinggangdan sel epiteli tiub proksimal buah pinggang tikus (NRK-52E) terdedah kepada TGF- 1 [50]. siRNA knock-down HDAC2 mengurangkan ekspresi fibronektin dan -SMA dalam sel NRK-52E. Rawatan TSA mengurangkan ekspresi komponen ECM dan menghalang peralihan epitelium-mesenchymal (EMT). Asid valproik (VPA) (perencat HDACI/II lain) atau SK704 (inhibitor HDAC kelas I terpilih) didapati mempunyai kesan yang sama pada sel NRK-52E, yang menyokong peranan penting HDAC kelas I dalam pembangunan penyakit buah pinggang kencing manis [50].

Tekanan retikulum endoplasma (ER) yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS) dikaitkan dengan pembangunan DN [51]. Reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) mengantara tekanan oksidatif dan pengaktifan EGFR telah terlibat dalam tikus diabetes. Isyarat tekanan EGFR/AKT/ROS/ER memainkan peranan penting dalam perkembangan DN dan menghalang EGFR boleh berfungsi sebagai strategi terapeutik yang berpotensi dalam DN [51]. Kajian menunjukkan bahawa rawatan tikus diabetik dengan vorinostat selama 4 minggu secara signifikan menurunkan tahap EGFR dan ditindas.buah pinggangpertumbuhan dan hipertrofi glomerular, menunjukkan bahawa HDAC boleh memainkan peranan dalam DN awal melalui pengaktifan EGFR [48].

Podosit adalah sel epithelia yang dibezakan secara terminal dan membentangkan komponen penting dalambuah pinggangpenghalang flrasi [52]. Kerosakan podocyte mempercepatkan perkembangan DN melalui kehilangan integriti penghalang fltrasi buah pinggang, mengakibatkan pelepasan protein ke air kencing (proteinuria) [52]. Dengan analisis pangkalan data, aktiviti HDAC1 dan HDAC2 yang lebih tinggi telah dikesan dalam susunan mikro daripada glomeruli tikus proteinurik (Inoue et al. 2019). Kajian baru-baru ini menunjukkan peranan penting aktiviti HDAC podocyte dalam pengawalan penyakit murine dan glomerular manusia, dan sangat mencadangkan bahawa perencatan aktiviti HDAC1 dan HDAC2 boleh menyekat progres- sion penyakit buah pinggang proteinurik manusia. Pentadbiran VPA (inhibitor HDAC kelas I, ubat yang diluluskan FDA) dan asid suberanilohydroxamic (SAHA) mengurangkan pro- teinuria dan mengurangkan perkembangan kepada glomerulosklerosis dalam banyak model kecederaan glomerular tikus. Tikus ablasi HDAC1 dan HDAC2 spesifik Podocye tahan terhadap glomerulosklerosis progresif. Di samping itu, analisis membujur sebanyak 120,000 peserta dalam Kajian Kohort penuaan Veteran menunjukkan kesan perlindungan yang kuat terhadap rawatan VPA terhadap penurunan anggaran kadar pengapungan glomerular [52].

Ringkasnya, penyakit buah pinggang akibat diabetes kekal sebagai punca paling biasa kegagalan buah pinggang kronik, dan HDACi menyediakan faedah klinikal untuk rawatan penyakit buah pinggang diabetes.

HDAC dan karsinoma buah pinggang

Inhibitor HDAC telah dikaji secara meluas dalam pelbagai jenis kanser. Karsinoma sel renal (RCC) adalah yang paling biasabuah pinggangkanser dan menyumbang 2-3 peratus daripada kanser dewasa di Amerika Syarikat [53]. HDAC Kelas I, terutamanya HDAC1, 2, dan 3 sangat dinyatakan dalam RCC, menjadikannya sasaran yang menarik untuk terapi [54]. Kajian terbaru menunjukkan bahawa HDAC1 dan HDAC2 diperlukan untuk pertumbuhan dan kemandirian sel karsinoma buah pinggang [55]. HDAC membawa kepada penurunan E-cadherin (molekul lekatan sel) dan reseptor faktor pertumbuhan yang diperolehi platelet (PDGFR, pemacu utama pembentukan metastasis RCC) [55]. Karsinoma sel renal sel jelas (ccRCC) adalah bentuk karsinoma sel renal yang paling biasa. ccRCC dicirikan oleh ketidakaktifan gen penindas tumor von Hippel Lindau (VHL) [56]. Kajian menunjukkan bahawa HDAC1 dan 6 sangat dinyatakan dan memodulasi pencerobohan dan penghijrahan sel dalam ccRCC [56]. Baru-baru ini, kami juga mengesan aktiviti HDAC1 dan HDAC2 yang lebih tinggi dalam Wilms Tumor, tumor barah pepejal buah pinggang yang timbul daripada kanak-kanak yang belum matang.nsel mata (Liu et al., tidak diterbitkan). Dengan menyasarkan kedua-dua protein histon dan bukan histon, HDAC memainkan peranan penting dalam pertumbuhan dan progres- sion tumor pepejal [57]. HDACi telah ditunjukkan untuk berkesan mendorong penangkapan pertumbuhan, apoptosis, dan pembezaan sel-sel kanser, dan perencatan angiogenesis tumor [57, 58].

Bukti terkumpul telah menunjukkan bahawa HDACi menghalang percambahan sel kanser dan mendorong penangkapan kitaran sel [57, 58]. Rawatan VPA sel RCC membawa kepada penangkapan G1 oleh pengawalseliaan p21 [59]. Di samping itu, LBH589 (panobinostat; Farydak®, Novartis Pharms Corp.) mendorong penangkapan G2/M sel RCC dengan pengurangan aurora A dan B serta downregulation Survivin [60], yang dimediasi secara khusus melalui HDAC3 dan 6 [60] . Aurora A dan B ialah kinase serin/treonin yang sangat terpelihara yang memainkan peranan penting semasa mitosis dan meiosis, terutamanya dalam perkembangan kitaran sel G{11}}M. Survivin adalah ahli keluarga perencat apoptosis (IAP), yang berfungsi untuk menghalang apoptosis atau kematian sel terprogram. Penangkapan G2/M juga telah didorong oleh KBH-A145, derivatif asid hidroksamik berasaskan laktam yang menghalang HDAC [61]. Dalam sel-sel kanser buah pinggang manusia, KBH-A145 mengimbangi p21 dengan menghalang pengambilan HDAC1 kepada promoter p21 [61]. Secara kolektif, penemuan ini menunjukkan bahawa perencat HDAC menyebabkan penahanan kitaran dalam RCC dengan menjejaskan pengawal selia kitaran sel, seperti p21, aurora A dan aurora B.

Walaupun kelulusan FDA untuk rawatan banyak kanser, penggunaan terapeutik tunggal perencat HDAC (HDACi) mempunyai keberkesanan terapeutik yang terhad terhadap tumor pepejal [62]. Banyak kajian telah menunjukkan faedah penggunaan gabungan HDACis dengan agen kanser lain untuk merawat RCC [58]. Sebagai contoh, VPA dalam kombinasi dengan interferon berdos rendah, atau AEE788 (reseptor tyrosine kinase inhibitor), atau RAD001 (inhibitor mTOR), adalah lebih berkesan dalam menghalang aktiviti HDAC dan percambahan sel dalam sel RCC [63]. Keputusan kajian fasa I/II lengan tunggal menunjukkan bahawa penambahan entinostat perencat HDAC kelas 1 kepada rawatan IL{10}} dos tinggi pada pesakit dengan ccRCC metastatik mungkin bermanfaat [64]. Kumpulan yang sama juga melaporkan bahawa penggabungan semula vorinostat perencat HDAC kelas II dan bevacizumab penghalang VEGF agak diterima dengan baik dalam percubaan klinikal fasa I/II lengan tunggal [65].

Secara kolektif, kajian ini sangat mencadangkan bahawa perencatan HADC, terutamanya apabila digabungkan dengan agen terapi tambahan, boleh memberikan kaedah yang berkesan untuk merawat RCC.

Kesimpulan dan pandangan

HDAC, terutamanya HDAC kelas I, telah ditunjukkan untuk memainkan peranan penting dalambuah pinggangpembangunan [4, 23, 27, 9]. Tahap ekspresi dan aktiviti HDAC yang menyimpang berkait rapat dengan patogenesis dan perkembangan pelbagai penyakit buah pinggang. Banyak HDACi telah terbukti sangat berkesan dalam merawatbuah pinggangpenyakit. Maklumat komprehensif mengenai kesan terapeutik perencat deacetylase histon pada penyakit buah pinggang disediakan dalam kertas ulasan (Chun, 2018). Lebih banyak kajian diperlukan untuk lebih memahami mekanisme molekul HDAC secara normalbuah pinggangpembentukan dan penyakit buah pinggang. HDAC dan HDACi mengawal (atau mengubah) ekspresi gen dengan menukar asetilasi protein. Pada masa ini, profil asetilasi protein termodulat HDAC atau HDCAi dalambuah pinggang(pada keadaan fisiologi atau patologi) tidak begitu diketahui. Analisis meluas asetilasi lisin protein global sebagai tindak balas kepada HDAC kalah mati atau perencatan HDAC menggunakan pendekatan proteomik akan memberikan pandangan baru tentang mekanisme pengawalseliaan HDAC dalam pembangunan buah pinggang dan membuka saluran terapeutik baharu untuk pencegahan dan rawatan penyakit buah pinggang dan berkaitan buah pinggang-kardiovaskular. penyakit. Banyak kajian berjaya menunjukkan kesan renoprotektif perencat HDAC, namun kebanyakannya adalah perencat pan-HDAC. Perencatan HDAC spektrum luas lebih berkemungkinan menyebabkan nefrotoksisiti, dan pembangunan perencat HDAC khusus diperlukan untuk meningkatkan hasil klinikal dan mengurangkan ketoksikan. Terapi kombinatorial dengan menggabungkan perencat HDAC dengan agen tambahan juga akan memberi manfaat untuk rawatan tersebut. Tambahan pula, pemahaman menyeluruh tentang peranan HDAC dan perencat HDAC juga akan sangat membantu untuk pembangunan alat baharu untuk menyusun semula nefrogenesis dalam perubatan regeneratif.

Penghargaan Terima kasih yang tidak terhingga kepada Dr. El-Dahr kerana membaca dan menyunting manuskrip ini dengan kritis. Penyelidikan yang dilaporkan dalam penerbitan ini disokong oleh Persatuan Jantung Amerika (17SDG33660072), National Institutes of Health memberikan P50 DK096373-03 dan P30GM103337.

Akses Terbuka Artikel ini dilesenkan di bawah Atribusi Creative Commons 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, asalkan anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal( s) dan sumbernya, berikan pautan ke lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu, melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lesen ini, lawati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.