Peranan Keradangan dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung dan Ju-Young Moon, et al

Penyakit buah pinggang diabetes (DKD) telah menjadi punca utama penyakit buah pinggang kronik selama lebih 20 tahun. Namun, sepanjang dua dekad ini, pendekatan klinikal kepada keadaan ini tidak banyak bertambah baik selain daripada pemberian agen penurun glukosa, penyekat sistem renin-angiotensin-aldosteron untuk kawalan tekanan darah, dan agen penurun lipid. Peratusan pesakit diabetes yang mengalami DKD dan berkembang menjadi penyakit buah pinggang peringkat akhir kekal hampir sama. Keperluan yang tidak terpenuhi untuk rawatan DKD ini disebabkan oleh patofisiologi penyakit buah pinggang Diabetik yang kompleks, dan kesukaran menterjemah rawatan dari bangku ke katil, yang menambahkan lagi hujah yang semakin berkembang bahawa DKD bukanlah penyakit homogen. Untuk menangkap spektrum penuh DKD dengan lebih baik dalam reka bentuk rejimen rawatan kami, kami memerlukan alat diagnostik yang dipertingkatkan yang boleh membezakan subkumpulan dengan lebih baik dalam keadaan tersebut. Sebagai contoh, DKD biasanya diletakkan dalam kategori luas penyakit buah pinggang bukan keradangan. Walau bagaimanapun, kajian analisis transkrip genom secara konsisten menunjukkan pengaktifan laluan isyarat keradangan dalam DKD. Kajian ini akan menggunakan data manusia dalam membincangkan potensi untuk mentakrifkan semula peranan keradangan dalam DKD. Kami juga mengulas tentang potensi terapeutik terapi anti-radang yang disasarkan untuk penyakit buah pinggang Diabetik.

Kata kunci:Nefropati diabetes; Patogenesis; Keradangan

herba naga cistancheuntuk Nefropati diabetes

PENGENALAN

Bilangan ubat imuno-onkologi (IO) dalam perancangan pembangunan pada 2020 meningkat kepada 4,720, peningkatan 22 peratus berbanding 3,876 pada 2019, dan peningkatan 233 peratus jika dibandingkan dengan angka 2017 [1]. Mengejutkan bilangan sasaran penyakit dalam saluran paip juga melonjak daripada 265 pada 2017 kepada 504 pada 2020. Lonjakan kuantum dalam ubat IO ini didorong oleh kemajuan dalam analisis histologi. Sepanjang dekad yang lalu, para penyelidik telah dapat mendapatkan jumlah data yang diperlukan daripada spesimen tumor dan tisu bersebelahan normal semasa operasi kanser untuk kini meneruskan analisis multi-omics dengan cara yang besar. Ekspresi khusus penyakit sasaran IO walaupun dalam jenis kanser yang sama kini telah menjadi jelas terima kasih kepada teknik ini, yang seterusnya, boleh membuka jalan untuk terapi onkologi yang benar-benar diperibadikan.

Penemuan klinikal seperti anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) dan perkumuhan albumin urin (UAE) boleh digunakan untuk mendiagnosis penyakit buah pinggang diabetik (DKD) dalam pesakit diabetes tanpa biopsi buah pinggang [2-5]. Penunjuk klinikal untuk DKD ini membantu untuk mengenali DKD; namun, ia mempunyai batasan. Biopsi buah pinggang boleh memperhalusi diagnosis, tetapi klasifikasi nefropati diabetik sedia ada hanya memberikan skala keterukan kecederaan organ buah pinggang [6], bukan petunjuk pelbagai mekanisme yang terlibat dalam patogenesis DKD. Itulah sebabnya pemahaman dan pilihan rawatan kami untuk DKD adalah terhad dan DKD ialah sebab utama terapi penggantian buah pinggang [7-10].

Laluan patofisiologi DKD yang pelbagai mengaktifkan pelbagai faktor isyarat dan transkripsi intraselular seperti faktor nuklear kappa-B (NF-κB), transduser isyarat kinase Janus, dan pengaktif transkripsi (JAK/STAT), dan kinase diaktifkan mitogen (MAPK). ). Yang mana dan bagaimana faktor patofisiologi ini melibatkan perkembangan DKD di mana titik dalam urutan kejadian masih tidak jelas. Walaupun DKD timbul daripada gangguan metabolik, ciri patofisiologi DKD dalam pesakit diabetes disertai dengan keradangan kronik dan steril seperti pemerhatian penyusupan sel keradangan yang ketara dalam keputusan biopsi buah pinggang. Keradangan terus menunjukkan dirinya sebagai faktor patofisiologi penting yang perlu diteliti potensinya sebagai faktor penyebab, bukan sekadar hasil sampingan yang tidak penting. Dalam kajian ini, kita akan membincangkan peranan keradangan dalam permulaan dan perkembangan DKD dalam DKD manusia. Kami juga mengulas tentang potensi terapeutik yang disasarkananti-radangterapi di DKD.

PERANAN KERADANGAN DALAM PATOFISIOLOGI DKD

Patogenesis DKD adalah kompleks, dan pelbagai laluan melibatkan beberapa tahun sebelum diagnosis klinikal DKD. Proses pro-radang dan pro-fibrotik semasa perkembangan dan perkembangan DKD terhasil daripada perubahan metabolik, penurasan hiper, tekanan oksidatif reaktif (ROS), pengaktifan imun dan keradangan, dan fibrosis seterusnya [11-15]. DKD biasanya dikelaskan sebagai penyakit glomerular bukan keradangan; walau bagaimanapun, kajian analisis transkriptom genom secara konsisten menunjukkan kehadiran kuat laluan isyarat keradangan [16]. Bukti ini disokong oleh keputusan penjujukan RNA nukleus tunggal baru-baru ini dengan spesimen biopsi buah pinggang pesakit diabetes jenis 2 (T2D). Buah pinggang diabetik mengalami peningkatan anggaran 7- hingga 8-kali ganda dalam leukosit berbanding kawalan, dan sejumlah 347 sel imun terdiri daripada 49 peratus sel T, 21 peratus sel B, 23 peratus monosit dan 7 peratus sel plasma. Ekspresi TNFRSF21 telah dikawal selia dalam subset CD14 plus monosit diabetes yang menyusup, interleukin 1 reseptor jenis 1 (IL1R1) meningkat dalam CD16 plus monosit, dan sel pembentang antigen dan interleukin 18 reseptor 1 (IL18R1) telah meningkat dalam CD4 plus dan CD8 ditambah sel T [17]. Perencat natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2) dan terapi incretin, termasuk agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon (GLP-1R) dan perencat dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), juga bertindak bukan sahaja dengan menurunkan tahap glukosa tetapi juga dengan menyekat mekanisme kecederaan buah pinggang yang berkaitan dengan pengaktifan sel imun semula jadi dan tindak balas keradangan [18-21]. Untuk lebih memahami peranan keradangan dalam patofisiologi DKD, kami mendekati pengaktifan imun dalam pesakit DKD, termasuk tindak balas imun semula jadi dan adaptif. Kami juga membincangkan tindak balas keradangan dalam DKD daripada kajian manusia (Rajah 1).

Rajah 1. Pengaktifan Keradangan dalam penyakit buah pinggang diabetik. Pengaktifan Keradangan dalam penyakit buah pinggang diabetes. Pelbagai faktor keradangan seperti reseptor pengecaman corak (PRR), sitokin radang, kemokin, sel imun semula jadi, laluan pelengkap, dan sel imun adaptif dikaitkan dengan mengaktifkan tindak balas imun dan keradangan dalam penyakit buah pinggang diabetes. ATP, adenosin trifosfat; AGE, produk akhir glikasi lanjutan; CSF-1, faktor perangsang koloni-1; TLR, Reseptor seperti tol; NLRP, domain oligomerisasi pengikat nukleotida, ulangan kaya leucine, dan mengandungi domain pyrin; IL, interleukin; TNF-, faktor nekrosis tumor; IFN-, interferon-; TGF-, mengubah faktor pertumbuhan-; EC, sel endothelial; TEC, sel epitelium tiub; CCL, ligan chemokine motif CC; CX3CL1, CX3-C motif chemokine 1; eGFR, anggaran kadar penapisan glomerular.

Reseptor pengecaman corak

Reseptor seperti tol

Membrane Toll-like receptors (TLRs) dan cytoplasmic Nod-like receptors (NLRs) ialah dua penderia utama sel imun yang mempunyai peranan penting dalam memulakan tindak balas imun semula jadi dengan mengesan corak molekul berkaitan patogen (PAMP) dan kerosakan yang berkaitan. corak molekul (DAMPs). TLR dinyatakan dalam pelbagai sel imun seperti makrofaj, sel dendritik, sel T, sel B dan sel pembunuh semulajadi. TLR juga dinyatakan pada sel bukan imun, termasuk sel epitelium tiub buah pinggang, sel endothelial, podosit, dan sel mesangial [22]. TLR1, 2, 4, 5, dan 6 terletak pada permukaan sel dan mengesan PAMP dan DAMP seperti lipopolisakarida bakteria, lipopeptida, flagellin, DNA bakteria, RNA beruntai dua, dan protein kotak 1 kumpulan mobiliti tinggi [23]. Setelah dicetuskan, TLR memberi isyarat melalui kinase 1 dan 4 berkaitan reseptor MyD88/interleukin (IL), mengaktifkan MAPK, NF-κB dan faktor pengawalseliaan interferon. Dalam pesakit DKD, TLR2 dan TLR4 telah dilaporkan menyumbang kepada patogenesis keradangan. Monosit sistemik mempunyai tahap ekspresi TLR2 dan TLR4 yang lebih tinggi dalam pesakit diabetes jenis 1 (T1D) dan T2D, dan ungkapan TLR ini dikaitkan secara positif dengan hemoglobin A1C dan tahap rintangan insulin [24-26]. TLR4 tiub buah pinggang terlalu tertekan dan dikaitkan dengan penyusupan makrofaj interstisial dalam pesakit T2D [27]. Ekspresi TLR4 tiub ini dikaitkan secara negatif dengan fungsi buah pinggang. TLR4 glomerular meningkat dalam pesakit T2D dengan UAE atau DKD yang jelas dan mempunyai nilai prognostik dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik (CKD) [28].

apa itu cistanche

Reseptor seperti angguk

NLR dinyatakan dalam sitoplasma dan merasakan PAMP dan DAMP intraselular. NLR, termasuk domain oligomerisasi pengikat nukleotida-, ulangan kaya leucine, dan domain pyrin yang mengandungi 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 dan NLRC4 (C untuk CARD, pengaktifan caspase dan domain pengambilan), oligomerisasi untuk membentuk kompleks inflammasom dengan protein penyesuai ASC (protein seperti bintik berkaitan apoptosis yang mengandungi domain pengambilan pengaktifan caspase) dan protein efektor, pro-caspase 1. Ini memulakan lata keradangan yang membawa kepada pengaktifan caspase 1 dan rembesan IL{{ 17}} dan IL-18 [29]. NLRP3 ialah contoh NLR terbaik yang dipelajari dalam diabetes dan DKD. Hiperglisemia dan penyusunan semula metabolik yang berkaitan boleh bertindak sebagai DAMP yang dikesan oleh NLRP3 [30,31]. NLRP3 diaktifkan oleh beberapa ligan, termasuk asid lemak, asid urik, uromodulin, adenosin trifosfat ekstraselular, hiperglikemia, serum amiloid A dan spesies oksigen reaktif mitokondria [32-35]. Sel mononuklear pemastautin buah pinggang (MNC), seperti makrofaj dan sel dendritik, mengandungi semua bahagian inflamasi NLRP3 dan mampu merembeskan sitokin pro-radang yang matang; oleh itu, buah pinggang MNC menjalani caspase-1-piroptosis bergantung [36,37]. Selain MNC, sel bukan imun dalam buah pinggang termasuk sel epitelium tiub, podosit, sel endothelial glomerular dan sel mesangial mengandungi sejumlah besar NLRP3 [30,38-40]. Satu kajian yang indah menilai peranan NLRP3 dalam sel bukan hematopoietik yang menjalani pemindahan sumsum tulang chimeric mendedahkan bahawa NLRP3 adalah penting dalam memburukkan lagi nefropati diabetik [38]. Transkrip komponen inflammasom NLRP3 dan sitokin pro-radang meningkat dalam monosit sistemik pesakit dengan T2D, dan tahap transkrip ini dilemahkan oleh rawatan metformin [41,42]. Dalam buah pinggang diabetes manusia, mRNA glomerular untuk NLRP3, caspase-1, IL-1 , dan IL-18 telah meningkat [43]. Podosit dan sel endothelial dikenal pasti sebagai sumber utama IL-1 dalam glomerulosklerosis dalam DKD manusia. Menariknya, perencatan IL-1 oleh anakinra, antagonis reseptor IL-1, untuk mencegah serangan gout meningkatkan kreatinin serum dalam sebilangan kecil pesakit diabetes yang berdaftar dengan CKD sederhana hingga teruk [44].

Sel imun semula jadi

Secara ringkas, makrofaj dan sel dendritik menyusup ke dalam buah pinggang diabetes, dan bilangan makrofaj dan sel dendritik dikaitkan dengan kerosakan histologi dan langkah klinikal seperti UAE dan penurunan fungsi buah pinggang [45,46]. Kami menghadapi soalan kritikal dalam penilaian proses ini. Pertama, bagaimanakah sel imun semula jadi ini diaktifkan oleh perubahan metabolik dan hiperfiltrasi glomerular di bawah keadaan diabetes? Tindak balas keradangan boleh disebabkan oleh pelbagai produk metabolik yang menyimpang dalam diabetes, termasuk kematian sel yang disebabkan oleh hiperglikemia, ROS mitokondria, hiperurisemia, dan metabolit lipid yang berfungsi sebagai DAMP yang dirasakan oleh TLR dan NLR untuk mencetuskan sel imun semula jadi [47,48]. Produk metabolik yang tidak dikawal boleh membangkitkan sel imun secara langsung dan menjejaskan pelbagai sel bukan imun dalam buah pinggang untuk merembeskan kemokin dan sitokin atau merekrut sel imun secara tidak langsung. Soalan kedua melibatkan sumber sel imun semula jadi yang berkembang dalam buah pinggang diabetes. Percambahan dan penyelenggaraan MNC memerlukan faktor perangsang koloni-1 (CSF-1), yang bertindak secara eksklusif melalui reseptor c-FMS. Tahap serum CSF makrofaj dinaikkan dalam pesakit hemodialisis [49] dan CSF{11}} dirembeskan daripada sel epitelium tubular proksimal dalam model CKD, termasuk DKD [50-52]. Memandangkan penemuan ini, peningkatan CSF sistemik dan buah pinggang{13}} dalam diabetes menyumbang kepada percambahan dan pengaktifan MNC buah pinggang. Pemulangan makrofaj yang beredar ke buah pinggang juga merupakan isu dalam DKD. Tindak balas terhadap peningkatan ekspresi molekul lekatan seperti molekul lekatan antara sel 1 (ICAM-1) dan protein chemoattractant monocyte 1 (MCP-1)/CC motif chemokine ligan 2 (CCL2) dilaporkan menggalakkan sel imun. penyusupan dalam buah pinggang kencing manis [53-55]. Pertimbangan terakhir ialah kepelbagaian sel imun semula jadi dan kesukaran dalam menentukan status sel imun. Populasi MNC buah pinggang tidak dibahagikan semata-mata kepada makrofaj dan sel dendritik sejak penanda permukaan klasik yang khusus seperti CD11b, F4/80 dan CD68 untuk makrofaj atau CD11c, rantai berat myosin II dan CD80/86 untuk sel dendritik dinyatakan bersama pada MNC buah pinggang. Ini menunjukkan kesukaran dalam membezakan fungsi antara makrofaj dan sel dendritik. Ini kerana persekitaran in vivo dikawal oleh kemokin kompleks dan plastik, sitokin, dan percakapan silang antara sel. Pengecaman kecil dan pencirian fungsi MNC buah pinggang manusia dihadkan oleh kekurangan maklumat mengenai reseptor khusus untuk subset yang membezakan. Ini mewujudkan halangan untuk membangunkan sasaran rawatan untuk buah pinggang dan MNC sistemik di DKD [56].

luteolin

Sitokin radang

Sitokin inflamasi ialah molekul polipeptida yang dihasilkan oleh sel imun, sel endothelial, sel epitelium, dan fibroblas dalam cara autokrin, parakrin, dan juxtacrine. IL-1, IL-18, IL-6, tumor necrosis factor (TNF), dan IL-17 ialah sitokin pro-radang utama yang telah dikaji dalam perkembangan dan perkembangan DKD [57,58]. Tindak balas keradangan steril bergantung pada isyarat IL-1 melalui reseptor IL-1. IL-1 dan IL-18 menguatkan tindak balas imun dengan bertindak sebagai molekul kostimulasi untuk sel T dan sel B. Tahap IL{11}} urin dan plasma dalam pesakit T2D dikaitkan dengan podosit dan penanda kecederaan sel epitelium tiub proksimal [59]. IL-18 ialah ahli superfamili IL-1 dan merangsang pembebasan interferon- (IFN-) serta memodulasi sel imun semula jadi dan adaptif. Kedua-dua paras IL serum dan air kencing{18}} meningkat dengan ketara dalam pesakit DKD jenis 2 [60,61]. Ekspresi IL tubular renal-18 telah meningkat dalam pesakit DKD jenis 2, dan ekspresi berlebihan ini disebabkan oleh faktor pertumbuhan mengubah- -pengantaraan pengaktifan laluan MAPK [62]. Tahap IL-18 serum dalam pesakit diabetes Jepun dengan normoalbuminuria menunjukkan peranan ramalan dalam membangunkan albuminuria dan kehilangan pesat eGFR [63].

IL-6 bertindak sebagai molekul kostimulasi dan reaktan fasa akut dalam menyasarkan sel T dan sel B untuk pengaktifan. Tahap serum IL-6 meningkat pada pesakit dengan DKD [64,65] dan berkorelasi dengan lebar membran bawah tanah glomerular dalam glomerulopati diabetik [66]. Dalam kohort pesakit dengan T2D, tahap IL-6 yang beredar berkorelasi dengan perubahan aterosklerotik, dan IL-6 kencing dikaitkan dengan perkembangan DKD [67]. Sitokin radang kencing, terutamanya IL-6 dan IL-10, boleh membantu dalam mengenal pasti DKD dalam pesakit T2D, walaupun tanpa kehadiran UAE [68]. IL{13}} mRNA dinyatakan pada sel glomerular dan sel interstisial dalam pesakit DKD jenis 2, dan ekspresinya mungkin dikaitkan dengan percambahan mesangial dan penglibatan dalam kecederaan buah pinggang [69].

TNF- mempunyai pelbagai tindakan pro-radang dalam DKD, termasuk induksi dan pembezaan sel radang, sitotoksisiti kepada sel buah pinggang, pengaktifan apoptosis, perubahan hemodinamik glomerular, peningkatan kebolehtelapan endothelial vaskular, dan peningkatan tekanan oksidatif. TNF- mengaktifkan isyarat biologi melalui TNFR1 dan TNFR2. Pada pesakit dengan DKD, peta metilasi DNA keseluruhan genom untuk buah pinggang manusia menyerlahkan perubahan yang diselaraskan dalam isyarat imun melalui metilasi dan ekspresi gen, termasuk TNF-, dan perubahan dalam metilasi TNF dikaitkan dengan penurunan fungsi buah pinggang [70]. Pada pesakit dengan DKD, kepekatan TNF serum dan kencing meningkat dengan ketara dan berkait rapat dengan UAE [71,72]. Ekspresi TNF glomerular, tetapi bukan reseptor faktor nekrosis tumor 1 (TNFR1) atau ekspresi TNFR2, berkorelasi songsang dengan eGFR dalam pesakit DKD yang mendaftar dalam kajian NEPTUNE [73]. Menariknya, paras TNF serum tidak berkorelasi dengan ekspresi TNF glomerular mencadangkan pengeluaran TNF intrarenal. Dalam kohort pesakit T1D normal dan mikro-albuminurik (Kajian Buah Pinggang Joslin ke-2), TNFR1 dan TNFR2 larut serum dikaitkan dengan kuat dengan penurunan eGFR, bebas daripada UAE [74]. Kohort DKD jenis 2 (ACCORD) dan DKD jenis 2 progresif (VA-Nephron-D) mendedahkan persatuan penggandaan dalam TNFR1 dan TNFR2 dengan tahap molekul kecederaan buah pinggang-1 (KIM-1); risiko hasil buah pinggang yang buruk adalah penting untuk kedua-dua kohort [75].

IL-17 ialah sitokin utama yang dihasilkan oleh sel CD4 plus IL-17 plus yang dikenali sebagai sel T helper 17 dan mengikat kepada reseptor IL-17. IL-17 memainkan peranan penting dalam pembersihan jangkitan bakteria dan kulat. IL yang tidak terkawal-17 dalam penyakit autoimun mengaktifkan beberapa lata isyarat yang membawa kepada induksi IL-6, TNF- , CCL2 dan CCL5. Bertindak sebagai chemoattractants, sitokin dan kemokin ini merekrut sel imun, seperti monosit dan neutrofil, ke tapak keradangan. Peranan IL-17 telah dikaji dengan baik dalam pembangunan T1D. Pesakit dengan T1D hadir dengan peningkatan paras plasma IL-17 peningkatan pengedaran IL-17-sel T, dan sel Th17 khusus antigen pulau kecil [76]. Tahap IL{19}} plasma menurun dengan perkembangan daripada toleransi glukosa biasa kepada T2D dengan DKD [77]. Walau bagaimanapun, sel T CD4 tambah IL-17 tambah T ditemui dalam buah pinggang pesakit T2D, dan bilangan sel T CD4 tambah IL-17 tambah T telah dikaitkan secara positif dengan kemerosotan dalam eGFR [78]. Dalam aspek ini, pengeluaran IL-17 sistemik dan tempatan boleh berbeza dalam DKD.

Kemokin dan reseptornya

Nama chemokine berasal daripada keupayaan sitokin kecil ini atau protein isyarat untuk merekrut sel dengan chemotaxis. Kemokin memberikan kesan biologi dengan mengikat reseptor pada permukaan sel sasaran. Kemokin diaktifkan dalam sel buah pinggang bukan imun sebagai tindak balas kepada perubahan hemodinamik dan metabolik dan memainkan peranan penting dalam pengambilan sel radang, penghijrahan, dan lekatan selular dalam DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) dan CX3-C motif chemokine 1 (CX3CL1, Fractalkine) telah dikaji sebagai kemokin pro-radang utama dalam DKD. CCL2, yang dihasilkan oleh sel epitelium tubular renal dan podosit dalam buah pinggang diabetes, merekrut sel mononuklear dan sel T memori ke tapak keradangan [80]. Kami menyiasat kesan polimorfisme CCL2 (-2518 genotip A/G, A carriage) pada perkembangan DKD dalam pesakit T2D [81]. Dalam analisis regresi logistik, pengangkutan alel A mengekalkan hubungan yang signifikan dengan perkembangan kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD). Tahap CCL2 air kencing dalam pesakit T2D adalah jauh lebih tinggi daripada orang dewasa yang sihat dan secara beransur-ansur meningkat dengan peringkat CKD [82,83]. Ekspresi CCL2 tubulointerstitial meningkat dengan ketara dalam buah pinggang T2D. Selain itu, paras air kencing CCL2 berkait rapat dengan bilangan CD68-sel penyusupan positif dalam interstitium. Sebaliknya, paras serum CCL2 kekal sama dengan paras sukarelawan yang sihat. Reseptor CCL2, CC chemokine receptor 2 (CCR2), dinyatakan pada MNC dan podosit yang dibezakan. CCL2 memberi pengaruh pada sitoskeleton aktin melalui CCR2 pada podosit, menjejaskan proses pembersihan kaki dan perkembangan albuminuria berikutnya [84,85]. CCL5 merekrut monosit dan sel T dan memainkan peranan aktif dalam menempatkan leukosit ke dalam tapak keradangan. Dalam Kajian Pencegahan Diabetes Finland, perkembangan kepada T2D dalam individu yang berlebihan berat badan dan pada mereka yang mempunyai toleransi glukosa terjejas adalah lebih tinggi dengan ketara dalam subjek dengan kepekatan RANTES tertinggi dan lebih rendah dalam subjek dengan tahap faktor perencatan penghijrahan makrofaj tertinggi [86]. Spesimen biopsi daripada pesakit dengan T2D dan nefropati terang-terangan menunjukkan peningkatan yang kuat CCL2 dan CCL5, terutamanya dalam sel tiub. Terdapat korelasi yang kuat antara ekspresi kemokin ini dan pengaktifan NF-κB dalam sel yang sama [87]. Pengaktifan paksi CX3CL1-CX3CR1 dalam pesakit T2D telah dikaji berhubung dengan kemokin aterogenik kerana ia dikaitkan dengan angiogenesis, kematian kardiovaskular dan lekatan monosit pada adiposit [88,89]. Tahap CX3CL1 plasma adalah jauh lebih tinggi pada pesakit T2D berbanding dengan bukan pesakit kencing manis [90,91]. Di samping itu, tahap plasma CX3CL1 berkorelasi positif dengan kemokin dan sitokin radang dalam pesakit T2D.

Sistem pelengkap

Sistem pelengkap adalah pengesan yang kuat dalam sistem imun semula jadi dan terlibat dalam pelbagai jangkitan dan penyakit radang seperti penyakit autoimun, sindrom uremik hemolitik atipikal, dan hematuria nokturnal paroxysmal. Sistem pelengkap terdiri daripada banyak protein larut dan terikat membran, kebanyakannya protease yang bertindak balas kepada isyarat bahaya dan menjana pengesan imun yang berlebihan. Dalam buah pinggang, sel epitelium tiub proksimal mengekspresikan komplemen C3 dan C3 convertase terikat membran, yang boleh mengaktifkan laluan pelengkap intrarenal dalam pelbagai penyakit buah pinggang [92-94].

Dua peranan kritikal laluan pelengkap dalam patogenesis DKD ialah pengaktifan laluan lektin sebagai tindak balas kepada protein terglikasi pada permukaan sel dan protein pengawalseliaan pelengkap yang tidak berfungsi dengan glikasi di bawah hiperglikemia yang tahan lama [95]. Kajian kohort terhadap 95,202 individu daripada populasi umum yang diikuti selama 10 tahun mendedahkan bahawa kepekatan garis dasar pelengkap C3 yang tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko retinopati diabetik, nefropati dan neuropati [96]. Analisis transkriptom berbeza bagi buah pinggang diabetes awal dan kawalan bukan diabetes yang dipadankan mendedahkan lima laluan kanonik yang berbeza. Di antara laluan ini, laluan pelengkap telah berubah dengan ketara pada awal DKD [97]. Dalam kohort 326 pesakit T2D diikuti selama 15 tahun, nilai lektin pengikat mannose (MBL) yang lebih tinggi dikaitkan dengan nisbah bahaya 2.6 untuk perkembangan proteinuria dan penurunan fungsi buah pinggang [98]. Kumpulan yang sama menerbitkan data daripada 1,564 pesakit T1D dengan median susulan 5.8 tahun; Nilai MBL berkorelasi dengan ketara dengan UAE dan meramalkan permulaan penyakit buah pinggang peringkat akhir [99]. Sampel air kencing daripada pesakit T2D dengan proteinuria dianalisis menggunakan spektrometri jisim sasaran dan menunjukkan risiko rendah ESRD dengan CD59 air kencing yang tinggi, perencat pembentukan kompleks pelengkap terminal (nisbah bahaya [HR], 0.50; keyakinan 95 peratus selang [CI], 0.29 hingga 0.87) [100]. Dalam spesimen biopsi daripada pesakit T2D, deposit C1q dikaitkan dengan fibrosis interstisial dan atrofi tiub (IFTA), keradangan celahan, dan lesi vaskular. Sebagai perbandingan, pesakit dengan deposit C3c mendapat skor tinggi dalam IFTA dan sklerosis global [101]. Pesakit dengan pemendapan C1q mempunyai paras protein kencing yang jauh lebih tinggi dan eGFR yang jauh lebih rendah. Ekspresi C5a tubular renal meningkat pada pesakit DKD, dan intensiti ekspresi C5a dikaitkan dengan perkembangan DKD [102].

Sel imun adaptif

Penyusupan sel T dan sel B dalam buah pinggang diabetes tidak diperhatikan secara meluas seperti penyusupan sel imun semula jadi. Keputusan kajian terkini telah menjelaskan peranan sel imun adaptif dalam penyakit metabolik, termasuk DKD; terutamanya, peningkatan sel Th1 dan Th17 dan penurunan sel Treg sebagai tindak balas kepada hiperglikemia adalah ciri berbeza sel imun adaptif dalam DKD. Peningkatan pengaktifan Th1 peredaran darah dan profil Th2 yang ditindas dilaporkan pada pesakit dengan T2D dengan proteinuria [103]. Pada orang yang mempunyai T2D, Th1 dan Th17 yang beredar meningkat secara berkadar dengan albuminuria. Ciri-ciri sitokin serum bagi subset Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) dan Th17 (IL-17) telah meningkat pada orang yang mempunyai DKD dalam kaitan dengan albuminuria [104]. Kami menunjukkan bahawa peningkatan ketara sel CD4 plus, CD8 plus, dan CD20 plus dalam kawasan glomerular dan tubulointerstitial dan bilangan sel CD4 plus dan CD20 plus berkorelasi dengan jumlah proteinuria dalam pesakit T2D (Rajah 2) [105] . Penyusupan sel T Juxtaglomerular nampaknya memainkan peranan dalam perubahan hemodinamik dalam T1D yang berkaitan dengan aktiviti sistem angiotensin tempatan [106,107].

Rajah 2. Penyusupan limfosit buah pinggang dalam buah pinggang manusia diabetes jenis 2. Imunostaining untuk sel CD4 plus, CD8 plus T dan sel CD20 plus dalam pesakit kawalan dan pesakit diabetes mellitus (DM) jenis 2. Sebagai perbandingan, terdapat penyusupan ketara sel CD4 plus , CD8 plus T dan sel CD20 plus ke interstitium dalam buah pinggang diabetes. Diadaptasi daripada Moon et al., dengan kebenaran daripada Karger Publishers [105].

PERCUBAAN BARU UNTUK MENGAWAL KERADANGAN DI DKD

Pentoxifylline (PTX) ialah derivatif metilxanthine dengan pelbagai kesan, termasuk menghalang pengagregatan platelet, meningkatkan aliran darah, dan modulasi imun [108,109]. Mekanisme tindakan PTX adalah menghalang fosfodiesterase 3 dan 4 yang terutamanya mengawal selia intraselular sekunder messenger kitaran adenosin monofosfat (cAMP). Peningkatan cAMP oleh PTX mengaktifkan protein kinase A, yang membawa kepada pengeluaran sitokin inflamasi yang dilemahkan termasuk IL-1, IL-6 dan TNF- [110,111]. Percubaan PREDIAN [112] menilai kesan renoprotektif terapi sekatan PTX dan sistem renin-angiotensin (RAS) dalam 169 pesakit kulit putih dengan T2D, tahap 3 atau 4 CKD, dan UAE lebih daripada 30 mg/hari selama 2 tahun. Kumpulan rawatan PTX (1,200 mg/hari) telah menurunkan proteinuria dan kepekatan urin TNF- dan melambatkan penurunan eGFR (2.1 mL/min/1.73 m2 dalam kumpulan PTX berbanding 6.5 mL/min/1.73 m2 dalam kumpulan plasebo). Soalan ujian klinikal PTX yang tidak dapat diselesaikan berpunca daripada bilangan pesakit yang kecil dan tempoh kajian yang singkat. Hasil buah pinggang yang keras, ESRD atau kematian buah pinggang, juga tidak dinilai. Percubaan klinikal yang berterusan dengan PTX (NCT03625648) menyasarkan pesakit berisiko tinggi mengikut "peta haba" Penyakit Buah Pinggang Meningkatkan Hasil Global pada pesakit dengan T2D dan CKD peringkat 3 atau 4 [113]. Hasil utama kajian ini adalah masa untuk ESRD atau kematian semua sebab dalam 2,510 pesakit yang terdaftar. Hasilnya boleh menjawab soalan mengenai isu semasa PTX dalam DKD (Jadual 1).

Kesan barcitinib, JAK terpilih-1 dan perencat -2, terhadap proteinuria dalam pesakit T2D, telah dinilai. Barcitinib mengurangkan proteinuria dalam kombinasi dengan rawatan perencat RAS dalam kajian fasa 2 selama 24 minggu. Dalam cara yang bergantung kepada dos, barcitinib menurunkan albuminuria sebanyak 20 peratus hingga 30 peratus berbanding plasebo tanpa perubahan eGFR [114]. Biomarker keradangan seperti air kencing CCL2, serum TNFR1, TNFR2, molekul lekatan sel vaskular (VCAM-1), VCAM-2 dan paras amiloid A serum telah dikurangkan dalam kumpulan rawatan barcitinib.

Kinase pengawal selia isyarat apoptosis 1 (ASK1) ialah kinase kinase kinase kinase protein diaktifkan mitogen yang responsif tekanan yang memberi isyarat melalui lata kinase hiliran termasuk kinase terminal p38 dan c-Jun N. ASK1 mengawal ekspresi gen sasaran termasuk gen untuk sitokin radang [115,116]. Selonsertib ialah perencat ASK1 molekul kecil terpilih yang telah dinilai keberkesanannya dalam mencegah penurunan eGFR dalam pesakit T2D selama 48 minggu. Purata eGFR bagi kedua-dua kumpulan tidak berbeza dengan ketara pada 48 minggu; Walau bagaimanapun, penyelidik klinikal mendapati bahawa selonsertib menghalang rembesan kreatinin. Selepas analisis post hoc, kadar penurunan eGFR telah dikurangkan sebanyak 71 peratus untuk kumpulan 18 mg berbanding kumpulan plasebo antara 4 dan 48 minggu (perbezaan 3.11 ± 1.53 mL/min/1.73 m2 tahunan dalam tempoh 1 tahun; 95 peratus CI , 0.10 hingga 6.13; nominal p=0.043). UAE tidak berbeza antara rawatan selonsertib dan kumpulan plasebo [117].

CCL2 telah disiasat sebagai sasaran anti-radang dalam DKD. Emapticap pegol (NOX-E36), aptamer penyekat CCL2 anti-manusia, secara khusus mengikat dan menghalang sitokin pro-radang CCL2.

Emapticap telah dinilai dalam kajian fasa 2a untuk mengesahkan keselamatan dan toleransi, serta, kesan renoprotektif dan anti-diabetes dalam pesakit T2D dengan albuminuria yang mengambil rawatan perencat RAS. Selepas 12 minggu, albuminuria dikurangkan sebanyak 29 peratus berbanding garis dasar (p < 0.05)="" tetapi="" tanpa="" perbezaan="" ketara="" daripada="" plasebo="" [118].="" analisis="" post="" hoc="" tidak="" termasuk="" pesakit="" dengan="" pelanggaran="" protokol="" utama="" menunjukkan="" peningkatan="" perbezaan="" uae="" antara="" kedua-dua="" bahagian="" rawatan="" kepada="" 32="" peratus="" pada="" 12="" minggu="" (p="0.014)" dan="" 39="" peratus="" pada="" 20="" minggu="" (p="0.">

CCX140-B ialah perencat terpilih CCR2 yang dinilai untuk kesan ke atas proteinuria dalam pesakit T2D dengan albuminuria. Inhibitor ini diambil dalam kombinasi dengan perencat RAS dalam kajian fasa 2 selama 52 minggu. Perubahan UAE daripada garis dasar selama 52 minggu ialah –2 peratus untuk plasebo, –18 peratus untuk 5 mg CCX140-B dan –11 peratus untuk 10 mg CCX140-B. Kesan rawatan menurunkan albuminuria berterusan sepanjang 52 minggu kajian [119].

Protein lekatan vaskular {{0}} (VAP-1) ialah sialoglycoprotein permukaan endothelial yang mempunyai dua fungsi. VAP-1 diinduksi dalam keadaan keradangan dan bertindak sebagai molekul lekatan untuk pemerdagangan granulosit dan limfosit [120,121]. VAP-1, juga dikenali sebagai amine oxidase copper-containing 3, mempunyai aktiviti mono-amine oxidase dan berinteraksi dengan molekul lekatan leukosit termasuk Siglec-9 dan -10. Ini aktif dalam sel endothelial tisu vaskular dalam buah pinggang. Hasil akhir terlarut dari pembelahan enzimatiknya ialah hidrogen peroksida dan aldehid reaktif yang membawa kepada penghubung silang protein dan akhirnya tekanan oksidatif [122]. ASP8232 ialah perencat molekul kecil VAP-1 yang dinilai untuk kesannya terhadap mengurangkan albuminuria dalam pesakit T2D sepanjang 12-minggu tempoh kajian fasa 2 [123]. UAE menurun sebanyak 17.7 peratus dalam kumpulan ASP8232 dan meningkat sebanyak 2.3 peratus dalam kumpulan plasebo; perbezaan pelarasan plasebo antara kumpulan ialah –19.5 peratus (95 peratus CI, –34.0 hingga –1.8; p=0.033).

KESIMPULAN

Ejen yang menyasarkan keradangan dalam kombinasi dengan terapi sekatan RAS adalah trend dalam ujian klinikal terkini untuk DKD [3,124]. Walau bagaimanapun, kesukaran dalam memilih pesakit yang sesuai yang boleh mendapat manfaat daripada rawatan anti-radang menjejaskan kebanyakan percubaan untuk menilai strategi rawatan ini dengan betul. Selain itu, bukan semua pesakit DKD mendapat manfaat daripada JAK-1, -2 inhibitor atau aptamer penyekat CCL2 anti-manusia. Sesetengah populasi tertentu pada peringkat DKD tertentu bertindak balas dengan cekap kepada rawatan tersebut; Walau bagaimanapun, pendekatan diagnostik klinikal semasa tidak memilih untuk pesakit sedemikian. Kami memerlukan biomarker baharu yang menentukan ambang keradangan untuk meramalkan perkembangan kepada DKD dan berfungsi sebagai penunjuk permulaan DKD walaupun pada pesakit diabetes awal. Kami meringkaskan data manusia DKD yang berkaitan dengan keradangan dalam ulasan ini. Tahap bukti adalah rendah kerana bilangan pesakit yang dikaji sedikit. Mengintegrasikan data genetik dengan data transkriptom dan proteomik tahap tisu buah pinggang akan menjadi alat yang berkuasa untuk mencari penanda bio dan calon rawatan. Berdasarkan pandangan ini, kami berharap kajian akan datang akan mengembangkan dan memperhalusi pemahaman kami tentang perkembangan dan perkembangan DKD, supaya akhirnya mengurangkan keperluan untuk terapi penggantian buah pinggang dalam DKD.

tumbuhan cistanche

Konflik kepentingan

Tiada potensi konflik kepentingan yang berkaitan dengan artikel ini dilaporkan.

Ucapan terima kasih

Kerja ini disokong oleh Program Penyelidikan Sains Asas melalui Yayasan Penyelidikan Kebangsaan Korea yang dibiayai oleh Kementerian Pendidikan (Grant 2018R1D1A1B05049016).

Daripada: 'Peranan keradangan dalam penyakit buah pinggang diabetik' oleh Su Woong Jung dan Ju-Young Moon

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Jld. 36, No. 4, Julai 2021