Reseptor Relaxin-3, RXFP3, Merupakan Modulator Penyakit Berkaitan Penuaan Ⅱ

Seperti yang dibincangkan,proses penuaansebahagian besarnya didorong oleh disfungsi glucometabolic.Oleh itu, keadaan seperti T2DM atau MetS adalah pencetus kuat pelbagai bentukberkaitan dengan penuaanpenyakit. Oleh itu, adalah penting untuk mempertimbangkan bahawa mekanisme melalui manametabolisme glukosa menjadi tidak terkawal dari semasa ke semasa memerlukan penyiasatan yang lebih mendalam.Sementarasistem insulinotropikadalahmekanisme utama untuk mengawal glukosapengambilandan penggunaan, ia telah ditunjukkan dalam beberapa tahun kebelakangan ini bahawa terdapat banyak sistem reseptor lain(terutamanya GPCR) yang juga mampu mengawal metabolisme glukosa [86,128,134–137]. di sini,kami mencadangkan bahawa sistem RXFP3, terutamanya apabila ia berinteraksi secara aktif dengan GIT2,juga merupakan sebahagian daripada keluarga glucometabolic ini [2,5,24,133]. Walaupun telah adatumpuan yang ketara untuk menyiasat peranan metabolisme glukosa dalamproses penuaan(berpotensi melalui pautan yang mendalam dengan sokongan mitokondria dalam penuaan), terdapat jugakesan kuat sistem tisu adiposa dalam paradigma ini [138–140]. Memperkukuhpotensi kepentingan RXFP3 dalam proses penuaan, telah ditunjukkan bahawa RLN3boleh memainkan peranan penting dalam adipogenesis dan kematangan [141]. Fungsi ini mungkinbukan sesuatu yang tidak dijangka kerana RXFP3 nampaknya merupakan pengurus metabolisme tenagapada masagangguan metabolik yang berkaitan dengan penuaan[10]. Oleh itu, RXFP3 telah dikaitkandengan fungsi sistem metabolik tenaga yang melibatkan penambahan berat badan berkaitan pemakanan,fungsi insulinotropik, dan aktiviti adipogenik yang merupakan pemain kuat dalam penuaanproses [3,10,29,138,142–144]. Dalam bahagian seterusnya, kami akan menyerlahkan sumbangan danaktiviti isyarat masuk RLN3/RXFP3penyakit berkaitan penuaan. Wawasan ini mengukuhkankonsep bahawa sistem isyarat RXFP3-GIT2 mungkinmewakili hubungan isyarat novelsistemyang boleh dibangunkan untuk novel dan berkesanterapeutik anti-penuaan. 

Klik Di Sini Untuk Mengetahui Cistanche Untuk Mencegah Aberkaitan gingpenyakit

3.1. Penyakit Alzheimer

Ia kini amat dihargai bahawa banyak sistem saraf pusat klasik neurodegenerativegangguan, seperti Alzheimer, Parkinson, dan penyakit Huntington, berkongsibanyak ciri etiologi biasa dengan mungkin yang utama adalah disfungsi metabolik [126,128,145,146]. Berkenaan dengan AD, telah ditunjukkan bahawa tahap RXFP3 adalahberubah dengan ketara dalam neokorteks pesakit Alzheimer yang tertekan [147]. Alzheimerpenyakit terutamanya diwakili sebagai kapasiti yang tidak berfungsi untuk pembentukan ingatan jangka pendekdan kemudian, pada peringkat seterusnya, disfungsi dalam ingatan ingatan jangka panjang. Ia adalah relevanuntuk ambil perhatian bahawa pengurangan tahap RXFP3 dalam otak telah dikaitkan dengan jangka panjangperaturan ingatan pada tikus dewasa [27]. Sebagai tambahan kepada ingatan ingatan jangka panjang, RXFP3fungsi juga telah dikaitkan dengan pembentukan memori spatial [148,149]. 

3.2. Kebimbangan dan Gangguan Tekanan Selepas Trauma

Kebimbangan, bersama-sama dengan gangguan yang berkaitan seperti gangguan tekanan selepas trauma (PTSD),dalam beberapa tahun kebelakangan ini sangat dikaitkan dengan keadaan penuaan pramatang [150–153]. Berkenaan dengan kesan RXFP3 terhadap gangguan yang berkaitan dengan kebimbangan, telah ditunjukkan bahawarangsangan pusat tertentu menjana kesan anxiolytic dalam organisma model [154]. manakalakesan akut rangsangan RXFP3 boleh menjana kesan anxiolytic, baru-baru ini telah ditunjukkanbahawa rangsangan RXFP3 setempat yang kronik sebaliknya sebenarnya boleh menggalakkan tingkah laku kebimbangan [26]. Oleh itu, nampaknya aktiviti berkaitan kebimbangan RXFP3 mungkin sangat khusus konteks dalammodel haiwan eksperimen [155]. Oleh itu, fenomena sedemikian memerlukan pandangan yang lebih terperincipada pesakit manusia dalam situasi khusus ini dan oleh itu campur tangan berasaskan RXFP3-bolehberpotensi menjadi sasaran terapeutik untuk bentuk aktiviti anxiogenik tertentu.

Adalah menarik untuk ambil perhatian bahawa paksi isyarat RXFP3-GIT2 nampaknya menjadi keutamaansistem isyarat untuk keadaan kebimbangan/tekanan pusat, kerana bukan sahaja GIT2 terlibat dalamtingkah laku yang berkaitan dengan kebimbangan secara langsung, ia juga merupakan pengawal selia yang kuat bagi metabolisme glukosasistem yang berkait dengan keadaan yang berkaitan dengan kebimbangan [156,157]. Lebih-lebih lagi, ia telahmenunjukkan bahawa kedua-dua RXFP3 dan GIT2 sangat dinyatakan dalam amygdala [123,158,159]. Terdapat juga bukti yang menunjukkan bahawa melalui aktiviti biasa yang berkaitan dengan tindak balas tekananRXFP3 dan GIT2 bersama-sama boleh menyumbang dalam cara yang diselaraskan untuk menghubungkan kebimbangantingkah laku [158] dan tindak balas tekanan seperti hiperfagia atau makan berlebihan [160–162]. inikeadaan yang berkaitan dengan kebimbangan berkemungkinan akan menyumbang kepada penjanaan disfungsi metabolikmelalui sindrom metabolik atau diabetes. Manakala tindak balas tingkah laku impulsif sebagai tindak balaskepada tekanan dilihat dengan makanan, terdapat juga banyak bukti bahawa tekanan ini disebabkanaktiviti juga termasuk aktiviti mencari alkohol tambahan [163].

3.3. Skizofrenia

Kerja kami baru-baru ini telah mula menyediakan bukti untuk kawalan berkaitan penuaanskizofrenia dan keadaan berkaitan skizofrenia [164–166]. Relaxin ligan, sertaRXFP3 sendiri, telah dicadangkan oleh beberapa penyelidik untuk terlibat dalam skizofrenia yang berkaitansyarat [167,168]. Sekali lagi, menunjukkan asas metabolik penuaan, ia telahmenunjukkan bahawa polimorfisme relaxin-3, RXFP3 dan RXFP4 telah dikaitkan dengan metabolismegangguan pada pesakit yang dirawat dengan ubat antipsikotik [169]. Skizofrenia dankeadaan afektif lain dicirikan oleh tempoh mania dan keadaan aktiviti yang meningkat,dan telah ditunjukkan bahawa keadaan rangsangan kognitif juga boleh terjejas dengan kuatoleh aktiviti RXFP3 dalam model haiwan eksperimen [144]. Berkenaan dengan potensi untukpaksi isyarat RXFP3-GIT2 tertentu dalam proses penuaan, adalah menarik untuk diperhatikan bahawapengubahsuaian epigenetik (hipermetilasi) GIT2 baru-baru ini telah ditunjukkan olehpenciptaan rangkaian metilasi pembezaan skizofrenia (SDMNs) daripada skizofreniadata pesakit [170]. Kesan khusus pengubahsuaian GIT2 dalam paradigma ini mempunyai,bagaimanapun, masih belum ditunjukkan [164]. 

3.4. Obesiti dan Disfungsi Metabolik

Pelbagai kajian haiwan eksperimen dan membujur telah menunjukkan bahawa diet yang disebabkanobesiti menggalakkan fenotip pro-penuaan [84,97,171,172]. Komponen yang cukup besardaripada pemacu penuaan berasaskan obesiti mungkin mengakibatkan perubahan dalam sensitiviti insulin sebagaiserta pemacu ke arah sumber tenaga alternatif, seperti pengantaraan lipid atau proteinmetabolisme yang boleh mengalami tahap tekanan oksidatif yang lebih tinggi [173–175]. 

Ekspresi dan aktiviti RXFP3 telah terbukti berkait rapat dengan kedua-duanyaperubahan tingkah laku makan [161,176] serta tindak balas fisiologi kepada penambahanpengambilan makanan [160,177–179]. Dalam banyak eksperimen ini, telah diperhatikan bahawa peranandaripada RXFP3 dalam senario ini lebih ketara pada wanita berbanding lelaki [177]. Selaras dengan ini, telah ditunjukkan bahawa tikus kalah mati RXFP3 betina hadir dengantingkah laku kebimbangan yang lebih tinggi daripada tikus kalah mati RXFP3 lelaki dalam penilaiankebimbangan, seperti labirin tambah tinggi. Oleh itu, tikus kalah mati RXFP3 jantan membelanjakan lebih banyakmasa dalam tangan terbuka labirin menunjukkan tahap kebimbangan mereka yang lebih rendah daripada wanita merekaRakan kalah mati RXFP3 [144]. Haiwan eksperimen diberi makanan tinggi lemak/glukosa(mekanisme biasa untuk mempercepatkan penuaan metabolik) menunjukkan perubahan yang ketaradalam ungkapan CNS RLN3 dan RXFP3 [178]. Lelaki gemuk akibat diet (DIO) initikus menunjukkan tahap ekspresi RLN3 yang jauh lebih tinggi berbanding iklan diet kawalanhaiwan yang diberi libitum. Ekspresi peningkatan RLN3 dalam tikus DIO ini mungkin menimbulkankeadaan hiperfagik yang terdapat dalam kohort eksperimen ini. Kajian ini mendapati bahawa semasacabaran metabolik untuk memberi makan semula selepas kekurangan makanan, tikus DIO hanya dipamerkanpeningkatan ekspresi reseptor RXFP3 di kawasan otak yang terlibat dalam pengambilan makananperaturan [178]. Berkenaan dengan hubungan antara sistem RLN3/RXFP3 dan manusiaobesiti, telah ditunjukkan bahawa polimorfisme genetik RLN3 dikaitkan dengan ketaradengan ciri-ciri termasuk obesiti, hiperkolesterolemia, dan diabetes [169]. persimpangandaripada RLN3/RXFP3 memberi isyarat antara makan berlebihan yang responsif terhadap tekanan dan peranan yang lebih besar inidaripada RXFP3 dalam kecenderungan kepada obesiti menunjukkan kepentingan sistem ini dalammengawal disfungsi neurometabolik dalam konteks penuaan. Memandangkan persatuan ini,Sejak itu, banyak aktiviti telah menumpukan pada pembangunan campur tangan berasaskan RLN3-untuk paradigma obesiti [162,179,180].

3.5. Strok iskemia

Penuaan dianggap sebagai salah satu faktor risiko bebas terkuat untuk iskemiakecederaan berasaskan strok [181,182]. Oleh itu, hampir tiga perempat daripada semua strok berlaku pada orangberumurLebih besar daripada atau sama dengan65 tahun. Kerosakan iskemia ialah kemusnahan selular yang dikaitkan dengan nutrien yang diubah atausokongan oksigen–mengakibatkan kekurangan tenaga dan kerosakan berasaskan ROS. Satu kajian baru-baru inimelaporkan bahawa peptida relaxin boleh melindungi tisu daripada kerosakan iskemia. Menggunakan pukulan tikusmodel, telah ditunjukkan bahawa pengaktifan RXFP3 (menggunakan RLN2 dan RLN3) mengurangkantahap kerosakan selular/tisu yang disebabkan oleh penggunaan ligation vaskular [53]. Dalamkajian ini, dilaporkan bahawa keupayaan untuk mengurangkan saiz infark yang disebabkan oleh sementaraoklusi arteri serebrum tengah terutamanya dimediasi oleh pengaktifan terpilihRXFP3. Di samping itu, rangsangan RXFP3 juga menunjukkan keupayaan untuk mengurangkankesan merosakkan kekurangan oksigen dan glukosa dalam astrosit primer yang dikultur selulosa.

3.6. Penuaan Reproduktif

Kawalan tingkah laku pembiakan berkait rapat dengan selular/tisu berfungsimekanisme yang berkaitan dengan metabolisme tenaga dan ketersediaan makanan [59,98,122,183–185]. Oleh kerana tingkah laku dan fisiologi pembiakan dikawal ketat pada titik tertentu dalamjangka hayat, tidak menghairankan bahawa sistem relaxin yang lebih luas mungkin bersilang dengan iniperhubungan penuaan–pembiakan. Peranan relaxin dalam proses pembiakan adalah salah satu yang terbaik dikajiaspek biologi molekulnya [186–188]. Dalam kajian baru-baru ini yang menyiasatkesan kecacatan pramatang dalam sistem pembiakan wanita (iaitu, ovariektomi) itumendapati bahawa di kawasan otak yang menunjukkan ketersambungan rangkaian yang tidak berfungsi,terdapat perubahan yang ketara dalam tahap kedua-dua ekspresi RXFP3 dan potensinyarakan kongsi pilihan, GIT2 [122]. Oleh itu, berkemungkinan sistem reseptor ini [10] juga boleh membentuk ajambatan berfungsi antara proses penuaan dan sistem pembiakan.

3.7. Penderaan alkohol

Gangguan penggunaan alkohol adalah punca utama kematian yang boleh dicegah di seluruh dunia. Menyedarkanpesakit sering mengalami penggunaan alkohol berulang dalam masa tekanan fizikal dan psikososial.Kedua-dua RLN3 dan RXFP3 telah ditunjukkan untuk memodulasi kambuh semula akibat tekanan kepada alkoholmencari tikus. Amigdala adalah salah satu kawasan yang paling penting dalam CNS yang mengawalpatobiologi ini. Nukleus pusat amygdala (CeA) dalam tikus menerima RLN3pemuliharaan dan mempunyai tahap ekspresi RXFP3 yang tinggi. Di samping itu,CeA menerima input yang banyak daripada neuron corticotropin-releasing factor (CRF).menunjukkan persilangan berfungsi antara tekanan dan aktiviti RLN3/RXFP3 inisistem. Dalam senario khusus ini, difikirkan bahawa neuron CRF CeL (lateral CeA) menyediakankedua-dua GABA perencatan tempatan dan isyarat CRF rangsangan kepada neuron CeA [189]. 

Seperti yang dibincangkan sebelum ini, tingkah laku mencari alkohol boleh menjadi komponen utamaPTSD/fenotip kebimbangan [190]. Penyelidikan terkini juga menunjukkan bahawa tindak balas terhadappengambilan alkohol juga dipengaruhi oleh umur individu yang menderita [191]. Seperti yang telah kita pertikaikanbahawa keadaan berkaitan tekanan ini berpotensi didorong oleh gangguan metabolik,adalah tidak menghairankan bahawa penyelidikan baru-baru ini telah mula mencadangkan bahawa tingkah laku alkoholisme adalahjuga dikaitkan dengan penuaan patologi [192–194]. Bukti terkini telah menunjukkan bahawa alkoholismemalah boleh membawa kepada keadaan seperti Alzheimer yang mempunyai kompo neuroinflamasi yang kuatnent [195]. Penyalahgunaan alkohol yang berlebihan dan tidak sesuai mengakibatkan penjanaan berbilangkomorbiditi, termasuk atrofi neurodegeneratif, tindak balas imun yang tidak berfungsi,dan penuaan dipercepatkan atau pramatang [194,196]. Salah satu fungsi RXFP3 yang dipelajari dengan lebih baiktelah menjadi kapasiti pengawalseliaannya dalam tingkah laku mencari alkohol [26,163]. Berbeza denganRXFP3-tindakan berdasarkan tingkah laku memberi makan [177], telah ditunjukkan bahawa hanya lelaki RLN3haiwan kalah mati menunjukkan peningkatan dalam keutamaan alkohol [197]. Oleh itu, adalah mungkin bahawaTerapeutik berasaskan RXFP3-boleh menjadi sasaran masa depan yang berpotensi untuk rawatan alkoholisme.

4. Kesimpulan

Penuaan adalah salah satu faktor risiko terbesar bagi hampir setiap jenis penyebab kematian utamapenyakit di dunia hari ini. Oleh itu, mekanisme yang boleh dikendalikan untuk mengawal iniproses yang sangat kompleks diperlukan segera sebagai sasaran molekul untuk campur tangan. Thelarangan terapeutik proses penuaan kini merupakan salah satu terapi yang paling dikajikawasan-kawasan. Intervensi dalam proses penuaan selalunya termasuk dalam strategi lanjutan jangka hayat ataustrategi pengurangan kerosakan/penyakit. Walaupun lanjutan jangka hayat adalah matlamat yang menarik [198] campur tangan yang bertujuan untuk mengurangkan kadar pengumpulan kerosakan [199,200] mungkin lebihberkemungkinan memberi kesan kepada ubat dengan lebih segera. Berkenaan dengan lanjutan jangka hayat, salah satu daripadamod intervensi semasa yang paling dikaji ialah proses peremajaan selular. Dalamkonteks ini, ia sering dicadangkan bahawa melalui modulasi genetik terpilih untuk mengawal umur panjangfaktor pembalikan kerosakan berkaitan penuaan boleh dicapai [198,201]. beberapalaporan terkenal sememangnya mencadangkan bahawa pembalikan kerosakan penuaan boleh berlaku, contohnya,dalam vivoekspresi ektopik tiga (Okt4, Sox2, Klf4) daripada empat pengaturcaraan semula Yamanakafaktor [202] mampu menggalakkan pertumbuhan semula akson selepas kecederaan mata sebelumnya [203] dan jugamembendung pelbagai aspek penyakit berkaitan penuaan seperti kegagalan buah pinggang, kardiomiopati, dankeadaan kencing manis [201]. Semasa menjana hasil yang dramatik, intervensi ini masih dilakukanfasa haiwan eksperimen dan tidak mungkin akan beralih ke peringkat manusia tidak lama lagi.

Gaya hidup (cth, senaman) dan campur tangan pemakanan (cth, sekatan kalori) telahterbukti berkesan dalam melambatkan proses penuaan molekul [95,98,99,204,205] dalamkeadaan eksperimen terkawal, bagaimanapun, pematuhan pesakit manusia kepada ini adalahselalunya miskin dan sukar diselenggara untuk jangka masa yang lama [206]. Senaman dan kalorisekatan dicadangkan untuk memberi kesan berfaedah melalui penambahan semula jadi cysistem perlindungan atas melalui pengenalan tekanan ringan. Kaedah alternatif untukmendorong tekanan ini adalah melalui pendedahan terkawal kepada tekanan lain seperti haba, sejuk atau ringanpenyinaran [207–209]. Walaupun intervensi seperti sekatan kalori dan senaman masihbermasalah untuk pematuhan, tekanan ringan yang lebih drastik ini lebih kecil kemungkinannyaditerima oleh khalayak klinikal.

Sebagai tambahan kepada campur tangan genetik atau gaya hidup penggunaan polifarmakologi semula jadisebatian, cth, quercetin atau resveratrol [171,210], telah mendapat minat yang ketara sejak kebelakangan initahun tetapi sering terhenti berikutan peralihan daripada keadaan eksperimen kepada lebihtetapan klinikal [211,212]. Ia berkemungkinan bahawa tindakan polifarmakologi kompleks iniagen semula jadi boleh menjadi isu berkenaan dengan peralihan ini, kerana kebanyakan kesan ini mungkinkhusus kepada kumpulan populasi pesakit yang lebih kecil dan mungkin juga sangat dipengaruhi olehdiet dan variasi metabolisme kompaun. Konsep menangani gangguan kompleks, contohnya,penuaan patologi, dalam cara polypharmacological, sememangnya boleh menjadi strategi yang baik sebagaibanyak sistem mungkin memerlukan pembaikan. Sebatian semula jadi mungkin mempunyai kesan sistemikkesan berfaedah, tetapi kerana itu boleh melalui pelbagai sasaran molekul yang koherenprofil tindak balas pada pesakit mungkin sukar diperoleh. Pendekatan pragmatik mungkin untuk mengenal pastisistem isyarat reseptor semula jadi yang membentangkan keupayaan untuk menghalang penuaan patologipada tahap sistemik, cth, sistem RXFP3/RLN3, terutamanya apabila digabungkan denganParadigma isyarat GIT2. Penyelidikan kami, serta penyelidikan lain, telah mengenal pasti RXFP3 sebagai afaktor penting yang berpotensi dalam mengawal kedua-dua ciri klasik penuaan molekul danproses etiologi pelbagai bentuk penyakit yang berkaitan dengan penuaan (Rajah2). Lebih-lebih lagi,penyelidikan kami yang digariskan di sini juga menunjukkan bahawa terdapat berbilang titik persimpanganantara paradigma isyarat RXFP3 dan mekanisme isyarat molekul berkaitan penuaanpenyakit. Kami sebelum ini telah menunjukkan bahawa RXFP3 mempunyai fungsi yang kuathubungan dengan batu kunci penuaan, GIT2. Oleh itu, hubungan sinergistik ini hadir sebagai amod terapeutik sepenuhnya baru untuk melemahkan patologi penuaan dalam pelbagai dimensicara. Dalam saluran intervensi ini, terdapat komponen anti-penuaan sistemik yang kuatdigabungkan dengan kapasiti untuk menghasilkan campur tangan molekul yang lebih selektif dan spesifik,berbanding dengan sebatian semula jadi. Oleh itu, pendekatan ini adalah satu bentuk kejuruteraanpolifarmakologi. Untuk memajukan lagi penyelidikan ini adalah menarik untuk dijanasebatian selektif isyarat yang menyasarkan RXFP3 dengan cara yang secara khusus merangsangRXFP3 untuk menjana GIT2-output isyarat bergantung. Ejen ini kemudiannya boleh diperkenalkankepada ex vivo ataudalam vivoparadigma eksperimen untuk menunjukkan keupayaan ejen tersebut untukmemperbaiki kerosakan yang berkaitan dengan penuaan dan juga fenotip penyakit yang disebabkan oleh penuaan.

Rajah 2. Reseptor RXFP3 manusia terlibat dalam pelbagai gangguan yang berkaitan dengan penuaan yang tidak berfungsi. Perubahan dalam aktiviti dan ekspresi reseptor RXFP3 manusia telah ditunjukkan oleh beberapa pasukan penyelidik untuk memainkan peranan penting dalam proses penyakit yang digambarkan. Penyertaan RXFP3 dalam gangguan ini menunjukkan peranan untuk mekanisme isyarat penuaan semula jadi yang terganggu dalam keadaan ini. Oleh itu, kemungkinan penyiasatan lanjut mengenai kapasiti isyarat pelbagai RXFP3 boleh membantu menjana terapeutik baru untuk keadaan ini yang berfungsi melalui mengubah kadar penuaan dalam gangguan ini.

Konflik Kepentingan:Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Tekanan oksidatif, penuaan, dan penyakit. Clin. Interv. Penuaan. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, B.; Bab, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 bertindak sebagai protein batu kunci yang berpotensi dalam rangkaian hipotalamik berfungsi yang dikaitkan dengan perubahan fenotip berkaitan usia dalam tikus. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Disfungsi metabolik dalam penyakit Alzheimer dan gangguan neurodegeneratif yang berkaitan. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, H.; Mitchell, JR; Hasty, P. DNA double-strand breaks: Faktor penyebab yang berpotensi untuk penuaan mamalia? Mech. Penuaan Dev. 2008, 129, 416–424. [CrossRef]

5. Martin, B.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, E.; Kayu, WH; Zhang, Y.; Siddiqui, S.; et al. GIT2 bertindak sebagai penyelaras peringkat sistem aktiviti neurometabolik dan penuaan patofisiologi. Depan. Endokrinol. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Chadwick, W.; Zhou, Y.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, N.; Batu, MD; Becker, KG; Martin, B.; Maudsley, S. Pendedahan peroksida minimum sel neuron mendorong tindak balas penyesuaian pelbagai rupa. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Lu, D.; Cai, H.; Taman, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, M.; Seidman, M.; Bodogai, I.; Biragyn, A.; et al. Nuklear GIT2 ialah substrat ATM dan menggalakkan pembaikan DNA. Mol. sel. biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Vitale, N.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ Keluarga GIT bagi protein pengaktifan faktor ADP-ribosilasi GTPase. Kepelbagaian fungsi GIT2 melalui penyambungan alternatif. J. Biol. Kimia. 2000, 275, 22373–22380. [CrossRef]