Hubungan Antara Struktur Dan Fungsi APOL1: Implikasi Klinikal

Abstrak 

Varian biasa dalam gen APOL1 dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit buah pinggang bukan diabetes pada individu keturunan Afrika. Mekanisme yang mana varian APOL1 menengahi patogenesis penyakit buah pinggang tidak difahami dengan baik. Perubahan asid amino yang terhasil daripada varian APOL1 yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang mengubah struktur tiga dimensi dan dinamik konformasi domain a-heliks C-terminal protein, yang boleh merasionalkan akibat berfungsi. Memahami struktur tiga dimensi protein, dengan dan tanpa varian risiko, boleh memberikan gambaran tentang patogenesis penyakit buah pinggang yang dimediasi oleh varian APOL1.

pengenalan

Kajian berasaskan populasi telah mewujudkan persatuan kuat dua varian dalam gen APOL1 dengan lebihan risiko CKD bukan diabetes pada individu keturunan Afrika (1-5). Satu varian melibatkan penggantian dua asid amino (S342G dan I384M; dipanggil G1), dan satu lagi melibatkan pemadaman dua asid amino berturut-turut (N388 dan Y389; dipanggil G2) berbanding dengan alel tanpa risiko nenek moyang yang dipanggil G0 . Varian APOL1 G1 dan G2 adalah biasa pada individu yang mempunyai keturunan Afrika, dengan sekurang-kurangnya 50 peratus individu membawa satu salinan alel risiko dan 15 peratus dengan dua salinan alel risiko (1,3). Walaupun terdapat persamaan kuat varian APOL1 dengan penyakit buah pinggang, mekanisme molekul yang mana varian APOL1 ini menyumbang kepada patogenesis dan perkembangan CKD masih tidak jelas. Dalam ulasan ini, kami membincangkan kajian yang mencirikan sifat struktur APOL1 dan kesan varian APOL1-G1 dan -G2 pada struktur.

Menurut kajian yang berkaitan,cistanchemerupakan herba tradisional cina yang telah digunakan sejak berkurun lamanya untuk merawat pelbagai penyakit. Ia telah terbukti secara saintifik mempunyai ciri anti-radang, anti-penuaan, dan antioksidan. Kajian telah menunjukkan bahawa cistanche bermanfaat untuk pesakit yang menderitapenyakit buah pinggang. Bahan aktif cistanche diketahui dapat mengurangkan keradangan,meningkatkan fungsi buah pinggangdan memulihkan sel-sel buah pinggang yang rosak. Oleh itu, menyepadukan cistanche dalam apenyakit buah pinggangpelan rawatan boleh menawarkan manfaat yang besar kepada pesakit dalam menguruskan keadaan mereka.Cistanchemembantu mengurangkan proteinuria, merendahkan paras BUN dan kreatinin, dan mengurangkan risiko kerosakan buah pinggang selanjutnya. Sebagai tambahan,cistanchejuga membantu mengurangkan paras kolesterol dan trigliserida yang boleh berbahaya kepada pesakit yang menghidapinyapenyakit buah pinggang.Sifat antioksidan dan anti-penuaan Cistanche membantu untukmelindungi buah pinggangdaripada pengoksidaan dan kerosakan yang disebabkan oleh radikal bebas. Ini meningkatkan kesihatan buah pinggang dan mengurangkan risiko komplikasi. Cistanche juga membantu meningkatkan sistem imun, yang penting dalam melawan jangkitan buah pinggang dan menggalakkan kesihatan buah pinggang. Dengan menggabungkan ubat herba tradisional Cina dan perubatan barat moden, mereka yang menghidap penyakit buah pinggang boleh mempunyai pendekatan yang lebih komprehensif untuk merawat keadaan dan meningkatkan kualiti hidup mereka. Cistanche harus digunakan sebagai sebahagian daripada pelan rawatan tetapi tidak boleh digunakan sebagai alternatif kepada rawatan perubatan konvensional.

Klik Pada Suplemen Cistanche Deserticola

Minta lebih lanjut:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Biologi APOL1

APOL1 ialah ahli kumpulan gen APOL enam ahli yang terletak dalam kromosom manusia 22 (6–8). APOL1 mempunyai ciri unik berbanding protein keluarga APOL yang lain. APOL1 pada mulanya dikenal pasti dalam pankreas manusia tetapi dinyatakan secara meluas, dengan ekspresi yang paling banyak dalam plasenta, paru-paru, prostat, dan limpa (9). Tidak seperti ahli keluarga APOL yang lain, gen APOL1 terhad kepada manusia dan beberapa primata bukan manusia (7,8). Selain itu, walaupun APOL1 kebanyakannya disintesis dalam hati, ia dirembes dan beredar dalam darah dalam kompleks dengan zarah HDL (9,10). APOL1-G0 yang beredar diketahui berfungsi sebagai faktor imun semula jadi dengan memberikan perlindungan daripada Trypanosoma brucei brucei, parasit yang menyebabkan penyakit tidur Afrika endemik (11,12). Walau bagaimanapun, spesies tambahan trypanosom berkembang dengan glikoprotein permukaan varian terpotong dipanggil protein berkaitan rintangan serum (SRA), yang meneutralkan kesan trypanolytic APOL1-G0 (12,13). Dalam buah pinggang manusia yang sihat, APOL1 disintesis dan dinyatakan dalam podosit dan sel endothelial vaskular glomerular dan extraglomerular (14-17). Ekspresi APOL1 dalam podosit manusia berbudaya dan garisan sel endothelial adalah rendah, tetapi ungkapan itu dikawal oleh rangsangan imun, seperti sitokin (15, 18). Fungsi intrasel APOL1 masih perlu difahami sepenuhnya, tetapi pelbagai fungsi-termasuk peranan dalam pengawalseliaan autophagy, pemerdagangan vesikel intraselular, aktiviti saluran ion, dan memberikan kesan perlindungan daripada jangkitan HIV-telah dicadangkan (14,19- 23).

Varian APOL1 dan Risiko Penyakit Buah Pinggang

Risiko penyakit buah pinggang yang dikaitkan dengan varian APOL1 berbeza-beza berdasarkan fenotip CKD, dan paling sesuai dengan model resesif (1–3). Satu alel APOL1 G1 atau G2 mempamerkan aktiviti trypanolytic terhadap subspesies trypanosom tambahan, seperti T. brucei rhodesiense, memberikan kelebihan kemandirian (1). Pada peringkat protein, varian APOL1-G1 dan -G2 gagal mengikat protein SRA trypanosomal, menerangkan sebahagiannya aktiviti trypanolytic lanjutan dan sebab varian tersebut dipilih secara positif di kawasan yang trypanosomiasis adalah endemik (1,24). Walau bagaimanapun, apabila dua salinan varian ini hadir (alel homozigot), terdapat kecenderungan yang lebih besar kepada risiko penyakit buah pinggang sebagai tambahan kepada aktiviti trypanolytic yang dilanjutkan. Senario ini mengingatkan hemoglobin S (HbS) dan penyakit sel sabit, di mana satu alel HbS menghasilkan sifat sel sabit yang sebahagiannya melindungi terhadap malaria, manakala dua alel HbS mengakibatkan penyakit sel sabit yang jelas secara klinikal (25,26). ). Tahap peredaran APOL1 tidak dikaitkan dengan risiko CKD (27,28). Oleh itu, dihipotesiskan bahawa homeostasis selular yang tidak terkawal disebabkan oleh varian APOL1, yang disintesis dan dinyatakan dalam podosit itu sendiri. Kesan risiko bergantung kepada fenotip penyakit buah pinggang dengan risiko tertinggi untuk membangunkan nefropati berkaitan HIV (nisbah odd: 29, 95 peratus CI: 13 hingga 68), diikuti oleh FSGS (nisbah odds: 17, 95 peratus CI: 11 hingga 26 ), dan penyakit buah pinggang yang berkaitan dengan hipertensi (nisbah kemungkinan: 7, 95 peratus CI: 5.6 hingga 9.5) (1–3). Fenotip CKD lain, termasuk glomerulopati runtuh yang berkaitan dengan SLE dan nefropati berkaitan penyakit sel sabit, juga telah dikaitkan dengan kehadiran genotip APOL1 berisiko tinggi (29, 30). Dengan kira-kira 15 peratus rakyat Amerika keturunan Afrika yang membawa dua salinan varian APOL1 berisiko tinggi, kira-kira 5 juta individu berisiko menghidapi CKD. Walau bagaimanapun, CKD yang jelas secara klinikal berkembang dalam perkadaran yang lebih rendah, menunjukkan bahawa—selain latar belakang varian berisiko tinggi APOL1 homozigot—"hitan kedua" diperlukan untuk menunjukkan CKD.

Mekanisme APOL1-Penyakit Buah Pinggang Pengantaraan

Sepanjang dekad yang lalu, pelbagai kajian telah memajukan pemahaman kami tentang penyakit buah pinggang pengantara varian APOL1. Kajian-kajian ini telah mewujudkan penyetempatan subselular yang berubah-ubah bagi protein APOL1 dan menunjukkan pengaktifan cascade isyarat sel yang pelbagai secara spatial yang mengganggu homeostasis selular. Sitotoksisiti—yang terhasil daripada aktiviti saluran kation yang dipertingkatkan, pemerdagangan vesikular intraselular terjejas, induksi laluan protein kinase diaktifkan tekanan, tekanan retikulum endoplasma dan kadar respirasi mitokondria yang berkurangan—telah dicadangkan sebagai mekanisme untuk APOL1-G1– dan -G2-induksi CKD patogenesis (14,20,21,31-36). Mekanisme bersatu yang menerangkan kesan terkawal APOL1-G1 dan -G2, yang membawa kepada patogenesis dan perkembangan CKD, masih kurang.

Korelasi Struktur-Fungsi Varian APOL1: Mengapa Ia Penting?

Memahami struktur tiga dimensi protein, dan kesan variasi genetik pada strukturnya, boleh memberikan petunjuk berharga untuk membongkar patogenesis penyakit dan mengenal pasti strategi terapeutik yang berpotensi. Malah satu perubahan asid amino yang disebabkan oleh variasi gen boleh mengubah struktur protein, mengakibatkan akibat fungsi yang memusnahkan. Ini digambarkan dengan baik dalam kajian struktur yang bertujuan untuk memahami biologi hemoglobin dan kesan fungsi variasi HbS pada struktur hemoglobin. Struktur hemoglobin mendedahkan sifat alosterik protein berkenaan pengikatan oksigen, mengakibatkan pembentukan oksihemoglobin (37,38). Kajian struktur pada HbS mendedahkan bahawa satu variasi asid amino daripada glutamat kepada valine dalam rantaian b hemoglobin menghasilkan pempolimeran deoksiHbS, yang seterusnya, adalah punca sabit sel darah merah (39). Kajian berasaskan struktur ini telah berjaya membimbing pembangunan strategi terapeutik yang bertujuan untuk membalikkan pempolimeran hemoglobin yang tidak normal untuk merawat penyakit sel sabit (40-42). Sebagai contoh lain, pencirian komprehensif struktur aquaporin memajukan pemahaman tentang fungsi dan perkembangan molekul yang boleh memodulasi fungsinya dalam tubul buah pinggang (43).

Struktur APOL1 belum diselesaikan secara eksperimen setakat ini. Spektroskopi resonans magnetik nuklear (NMR), kristalografi sinar-x, dan mikroskopi cryo-elektron (cryo-EM) adalah kaedah utama yang ditubuhkan untuk menentukan struktur tiga dimensi protein secara eksperimen. Kelebihan setiap kaedah ini berbeza dengan sifat intrinsik protein yang sedang dikaji. Sebagai contoh, walaupun struktur dan dinamik protein boleh dikaji dalam larutan menggunakan spektroskopi NMR, ia bukanlah kaedah yang sesuai untuk mengkaji struktur protein bersaiz besar. Penghabluran sinar-X dan cryo-EM, sebaliknya, sangat sesuai untuk mengkaji kompleks biomolekul yang besar, tetapi tidak memberikan maklumat tentang interaksi pengikatan yang lebih lemah atau dinamik protein. Pemahaman semasa kami tentang struktur APOL1-G0 dan kesan varian G1 dan G2 pada struktur dan dinamik protein telah diperoleh daripada pemodelan pengiraan, simulasi molekul-dinamik (MD) dan kajian biofizik mengenai APOL1 rekombinan. Pemodelan pengiraan menggunakan tiga kaedah utama untuk meramalkan struktur protein. Yang pertama dan paling berkesan ialah pemodelan perbandingan atau homologi, di mana struktur tiga dimensi protein berkaitan evolusi digunakan sebagai templat untuk menjana model struktur untuk protein yang diminati (44,45). Kaedah pemodelan kedua bergantung pada pemerhatian bahawa protein dari latar belakang evolusi yang berbeza boleh mempunyai struktur yang sama. Oleh itu, dengan ketiadaan protein templat yang berkait rapat, ramalan struktur boleh dicapai dengan memodelkan ("benang") urutan protein sasaran ke dalam banyak kemungkinan struktur protein yang diketahui—struktur yang paling serasi dengan urutan protein berulir dipertimbangkan lebih lanjut ( 46). Kaedah ketiga dan paling kurang tepat ialah pemodelan ab initio, di mana struktur protein diramalkan berdasarkan sifat fizikal (anggaran tenaga yang diperoleh daripada jujukan protein yang digunakan untuk meramalkan struktur sekunder, lilitan, dsb.) tanpa menggunakan templat dan, oleh itu, ini kaedah terakhir adalah menyeluruh dari segi pengiraan (47,48). Model struktur yang diramalkan daripada kaedah ini mungkin tidak menggambarkan dengan tepat konformasi fisiologi protein, yang boleh berbeza-beza berdasarkan lokasi dan fungsi selular tertentu. Untuk memajukan pemahaman tentang struktur protein, simulasi MD boleh digunakan untuk memperhalusi lagi model struktur protein yang diperoleh daripada kaedah ini. Simulasi MD ialah kaedah pengiraan untuk mengkaji tingkah laku konformasi bergantung masa bagi biomolekul menggunakan fizik pergerakan atom pada suhu tertentu (14,49–51). Protein APOL1 dibahagikan kepada empat domain, dan tatanama telah ditubuhkan dalam konteks fungsinya yang diketahui sebagai faktor pembunuhan trypanosomal (11-13,52,53). Domain tersebut termasuk rantau peptida isyarat (M1-R26), domain pembentuk liang (M60-W235), domain pengalamatan membran (A238-P304) dan terminal C domain interaksi protein SRA trypanosomal (A339-L398). Varian APOL1 G1 dan G2 terletak dalam domain interaksi SRA terminal-C, dan kebanyakan kajian memfokuskan pada pembentukan struktur rantau ini (Rajah 1). Oleh kerana struktur mana-mana protein yang serupa dengan APOL1 belum diselesaikan secara eksperimen setakat ini, model struktur yang dicadangkan telah menggunakan kaedah pemodelan threading dan ab initio bersama-sama dengan simulasi MD (12,14,54).

Model awal APOL1 C-terminus telah diterbitkan sebelum hubungannya dengan penyakit buah pinggang ditemui. Domain C-terminal SRA-interacting APOL1-G0 (P340-L398) ditunjukkan untuk membentuk a-helix amphipathic yang berinteraksi dengan protein SRA dalam petak endosom trypanosom (12). Model struktur untuk interaksi ini memberikan pandangan tentang peneutralan aktiviti APOL1 oleh subspesies Trypanosoma yang menyebabkan penyakit manusia. Model struktur mencadangkan mutasi yang kemudiannya direkayasa untuk mengesahkan antara muka pengikatan putative dalam protein SRA. Begitu juga, varian APOL{11}}G1 dan -G2 yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang yang berlaku secara semula jadi menghasilkan pembentukan kompleks yang tidak stabil dan, oleh itu, aktiviti trypanolytic lanjutan bagi varian APOL1 (1,12,24). Sharma et al. (54) memajukan kajian struktur kepada bahagian lanjutan (P{{20}}L398) terminal-C APOL1-G0, -G1 dan -G2 menggunakan pemodelan pengiraan. Kajian mereka menunjukkan terminal C APOL1 membentuk struktur jepit rambut a-heliks. Dalam model ini, penggantian dan penghapusan asid amino, sepadan dengan varian G1 dan G2, mengakibatkan kehilangan ikatan hidrogen interhelik, yang kemudiannya ditunjukkan sebagai mobiliti konformasi yang lebih tinggi bagi jepit rambut a-heliks (Rajah 2). Selaras dengan pemerhatian ini, spektrum NMR dua dimensi G1 berbeza dengan ketara daripada G0. Kajian kami memodelkan serpihan yang lebih besar bagi APOL1 C-terminus (R305-L398) menggunakan algoritma threading diikuti oleh simulasi MD semua atom (14). Sama seperti model lain, terminal C APOL1 membentuk ikatan a-heliks dengan perubahan asid amino yang disebabkan oleh varian G1 dan G2, mengakibatkan kelenturan pembentukan protein yang berkurangan. Walaupun model awal rujukan dan varian APOL1 C-termini yang dicadangkan oleh kedua-dua kajian terakhir adalah serupa, simulasi MD menunjukkan tingkah laku konformasi bergantung masa yang berbeza. Terdapat banyak penjelasan untuk perbezaan yang jelas ini, termasuk serpihan protein yang lebih panjang (baki 305-398) -yang menambah a-helix-dan daya yang lebih semasa Fifield (kaedah pengiraan untuk menganggarkan tenaga antara atom) yang digunakan dalam kajian kami (14). Baru-baru ini, Jha et al. (55) memodelkan struktur panjang penuh protein APOL1 menggunakan kaedah ab initio diikuti oleh simulasi MD. Di samping mengesahkan konformasi heliks terminal-C yang diterima pakai oleh APOL1, model tersebut menunjukkan peranan sisa varian (S342 dan I384 dalam G1 dan Y389 dalam G2) dalam mewujudkan fungsi saluran APOL1. Secara keseluruhannya, perubahan konformasi protein yang disebabkan oleh varian G1 dan G2 boleh mengganggu interaksi protein-protein yang diperlukan untuk fungsi homeostatik selular APOL1 yang terdedah kepada patogenesis CKD.

APOL1 ialah protein yang berkaitan dengan membran dengan beberapa domain transmembran yang diduga (21,56–58) yang menyetempat kepada pelbagai persekitaran membran selular, termasuk endolisosom, retikulum Golgi–endoplasma, mitokondria dan membran plasma (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). Dalam persekitaran membran ini, protein APOL1 penuh, terutamanya varian G1 dan G2, membentuk oligomer mol wt yang besar, seperti yang ditentukan oleh PAGE asli, bukan pengurangan. Oligomer sedemikian boleh menjadi pengantara lata selular, yang membawa kepada sitotoksisiti (36). Kajian terkini yang mencirikan fungsi saluran APOL1 telah mencadangkan bahawa terminal-C a-helix APOL1 (D337- E355) mengantara pH gating dan kemasukan membran (57,58). Kumpulan ini telah mencadangkan model di mana kemasukan membran APOL1 mendedahkan terminal-C protein kepada lumen organel apabila APOL1 disetempatkan kepada endo-/lisosom (dalam laluan rembesan), dan ke bahagian ekstraselular apabila protein disetempatkan kepada membran plasma. Walaupun munasabah, topologi membran sedemikian tidak akan membolehkan interaksi protein-protein dari APOL1 C-terminus dengan protein effector dan domain protein yang disetempatkan ke sitoplasma (14). Bukti semasa menunjukkan bahawa APOL{37}}G1 dan -G2 yang dinyatakan buah pinggang ialah pengantara utama patogenesis penyakit buah pinggang (27,28). Selain itu, APOL1 menyetempatkan kepada petak sub-selular selain daripada endolisosom dan membran plasma (34,36,6{{90}},62). Orientasi protein pada membran adalah dinamik dan boleh berbeza dalam organel yang berbeza disebabkan oleh perubahan dalam komposisi lipid membran organel (63,64). Oleh itu, adalah menggoda untuk membuat hipotesis bahawa APOL1 memasukkan ke dalam membran dan terminal C APOL1 terdedah kepada sitoplasma, di mana ia boleh mengambil bahagian dalam interaksi gegelung bergelung dengan protein fasilitator. Kajian lanjut yang tertumpu pada pencirian struktur APOL1 akan menjadi kritikal untuk memahami topologi domain APOL1 selepas kemasukan membran. Untuk menemui rakan kongsi protein yang berinteraksi APOL1, kami mencari protein dengan persamaan struktur dengan protein SRA trypanosomal, yang merupakan interaksi protein yang diketahui dari terminal C APOL1. Ini membawa kepada pengenalpastian keluarga protein SNARE sebagai rakan interaksi berpotensi APOL1. Protein keluarga SNARE ialah protein membran integral yang membentuk jentera molekul pengantara gabungan membran antara petak selular dan kebanyakannya menyetempat ke petak endolisosomal. Gabungan membran pengantara SNARE dan pemerdagangan intraselular menyumbang kepada fungsi biologi, seperti autophagy, pelepasan neurotransmitter dan endositosis virus (65,66). Kajian kami dan kajian lain menunjukkan bahawa APOL1-G0 berinteraksi dengan protein SNARE, protein membran berkaitan vesikel 8 (VAMP8), manakala kehadiran varian G1 dan G2 melemahkan interaksi ini (14,2{ {110}}). VAMP8 dikenali sebagai protein SNARE yang dilokalkan terutamanya endosom-lisosom yang terlibat dalam fungsi selular, termasuk pengawalseliaan pemerdagangan vesikel dengan mengantara pematangan endosom dan autofagosom. Peristiwa gabungan membran VAMP8 dan protein SNARE lain dimediasi melalui interaksi gegelung bergelung dengan rakan kongsi protein serumpun melalui domain SNARE. Domain ini mempunyai struktur a-heliks, sama seperti domain di terminal-C APOL1. Secara keseluruhan, kajian ini mencadangkan bahawa perubahan konformasi protein yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang, pengantara varian, boleh menghalang keupayaan varian APOL1 untuk mengaktifkan rangkaian protein tindak balas tekanan podocyte, yang membawa kepada perkembangan dan perkembangan CKD. Sama ada patogenesis penyakit buah pinggang yang disebabkan oleh APOL1-G1 dan -G2 adalah sekunder kepada kehilangan fungsi dengan kehadiran pukulan kedua, tekanan kepada podosit atau peningkatan fungsi masih diperdebatkan. APOL1-G0 nampaknya boleh diketepikan untuk pembangunan buah pinggang dan homeostasis, dan fungsi fisiologi—kecuali untuk aktiviti trypanolyticnya—belum jelas (67,68). APOL1-G0 dalam model kultur sel telah terbukti memberikan imuniti semula jadi terhadap jangkitan virus seperti HIV (22), fungsi yang hilang oleh varian penyakit buah pinggang dalam model murine nefropati berkaitan HIV (69 ). Oleh itu, proses selular pelindung yang berkaitan dengan APOL1-G0 mungkin "diaktifkan" sebagai tindak balas kepada tekanan kedua luaran, yang menjelaskan mengapa tidak semua individu yang mempunyai dua salinan APOL1-G1 dan/atau - Varian G2 membina penyakit buah pinggang. Walau bagaimanapun, APOL1-G1 dan -G2 nampaknya mengubah penyetempatan selular dan corak oligomerisasi (36) dengan sitotoksisiti yang berkaitan, yang tidak diselamatkan oleh APOL1-G0 (70) dalam kajian in vitro, mencadangkan keuntungan dominan fungsi juga boleh menjadi pengantaraCKDpatogenesis.

Bukti terkini menunjukkan kepentingan kritikal latar belakang haplotip yang berlaku secara semula jadi bagi semua genotip APOL1 semasa menjalankan kajian ini, dan juga mencadangkan bahawa polimorfisme genetik yang terletak jauh dari tapak G1 dan G2 mempengaruhi fungsi protein (71). Salah satu daripada ini boleh menjejaskan mekanisme lipatan APOL1, jika bukan lipatan itu sendiri. Ini menekankan kepentingan memahami struktur penuh APOL1 sebagai tambahan kepada struktur domain individu.

Arah masa depan

Kajian lanjut akan diperlukan untuk mencirikan fungsi selular APOL{{0}}G0 dan laluan homeostatik yang terganggu yang dicetuskan oleh varian G1 dan G2, yang mengakibatkan penyakit buah pinggang. Salah satu matlamat utama adalah untuk menterjemah maklumat ini ke dalam pembangunan strategi terapeutik yang akan mengubah suai perjalanan APOL1-CKD yang berkaitan. Memahami struktur protein tiga dimensi APOL1 akan memberikan pandangan utama yang akan membantu kami dalam menyelesaikan teka-teki ini. Walau bagaimanapun, sifat selular APOL1 menimbulkan beberapa cabaran dalam menjalankan kajian struktur ini. Oligomerisasi APOL1 ke dalam bentuk mol wt tinggi adalah halangan utama untuk menggunakan kajian struktur berasaskan NMR untuk menyelesaikan struktur protein penuh kerana saiznya yang besar meningkatkan pertindihan spektrum dan ukuran lebar garis yang terhasil daripada sejumlah besar isyarat dan perlahan. kejatuhan protein, masing-masing. Walau bagaimanapun, spektroskopi NMR kekal sebagai alat yang berharga untuk mengkaji sifat struktur domain protein individu dan meneliti tingkah laku yang bergantung kepada masa (tingkah laku dinamik protein dalaman) rujukan dan varian APOL1s. Ciri-ciri interaksi membran, pengubahsuaian pasca translasi, dan sitotoksisiti menimbulkan batasan untuk ekspresi dan penulenan protein APOL1 yang dilipat asli, yang diperlukan untuk kajian struktur, termasuk kristalografi sinar-x dan cryo-EM. Walaupun cabaran ini wujud, usaha untuk mentakrifkan struktur protein APOL1 menggunakan pelbagai metodologi akan memajukan pemahaman kita tentang penyakit buah pinggang pengantara varian APOL1 dan membantu dalam pembangunan sasaran dadah.

Pendedahan

Semua pengarang tidak mempunyai apa-apa untuk didedahkan.

Pembiayaan

tiada.

Sumbangan Pengarang

M. Buck menyediakan penyeliaan; M. Buck dan SM Madhavan menyemak dan menyunting manuskrip; dan SM Madhavan mengkonseptualisasikan kajian dan menulis draf asal.

Rujukan

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Persatuan varian trypanolytic ApoL1 dengan penyakit buah pinggang di Afrika Amerika. Sains 329: 841–845, 2010 10.1126/sains.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Mutasi missense dalam gen APOL1 sangat dikaitkan dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir risiko yang sebelum ini dikaitkan dengan gen MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: Varian genetik APOL1 dalam glomerulosklerosis segmental fokus dan nefropati yang berkaitan dengan HIV. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; Penyiasat Kajian AASKPenyiasat Kajian CRIC: varian risiko APOL1, bangsa dan perkembangan penyakit buah pinggang kronik. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Alel risiko untuk glomerulosklerosis segmental fokus di Afrika Amerika terletak dalam kawasan yang mengandungi APOL1 dan MYH9. Int Buah Pinggang 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Halaman NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: Kelompok gen apolipoprotein L manusia: Pengenalpastian, pengelasan dan tapak pengedaran. Genomik 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: Keluarga apolipoprotein L bagi kematian sel yang diprogramkan dan gen imuniti berkembang pesat dalam primata di tapak diskret interaksi hos-patogen. Genom Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Kelompok gen apolipoprotein L telah muncul baru-baru ini dalam evolusi dan dinyatakan dalam tisu vaskular manusia. Genomik 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, apolipoprotein lipoprotein berketumpatan tinggi manusia baharu yang dinyatakan oleh pankreas. Pengenalpastian, pengklonan, pencirian dan pengedaran plasma apolipoprotein L. J Biol Chem 272: 25576–25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Ahli Parlimen Curry, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Kebanyakan ApoL1 dirembeskan oleh hati. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Perez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble' F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI menggalakkan trypanosome lisis dengan membentuk liang dalam membran lisosom. Sains 309: 469–472, 2005 10.1126/sains.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI ialah faktor litik trypanosome serum manusia. Alam 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: Mutan C-terminal apolipoprotein LI membunuh kedua-dua Trypanosoma brucei brucei dan Trypanosoma brucei rhodesiense dengan cekap. Pathog PLoS 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. tepuk.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: Varian APOL1 menukar dinamik konformasi terminal-C dan mengikat kepada protein SNARE VAMP8. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: Penyetempatan APOL1 dalam penyakit buah pinggang normal dan bukan diabetes. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: Penyetempatan protein APOL1 dan mRNA dalam buah pinggang manusia: Tisu tanpa sakit, sel primer dan garisan sel yang diabadikan. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Kejatuhan ApoL1 dalam larva ikan zebra menjejaskan halangan penapisan glomerular dan ekspresi nefrin. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Laluan imuniti semula jadi mengawal gen nefropati Apolipo protein L1. Int Buah Pinggang 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoprotein L1, domain homologi Bcl-2 novel 3-hanya protein pengikat lipid, mendorong kematian sel autofagik. J Biol Chem 283: 21540–21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Ekspresi transgenik varian risiko APOL1 manusia dalam podosit mendorong penyakit buah pinggang pada tikus. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 memberikan kebolehtelapan ion boleh tukar pH kepada vesikel fosfolipid. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Faktor imun semula jadi apolipoprotein L1 menyekat jangkitan HIV-1. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: Kesan polimorfisme APOL1 dan penyebuan IL-1b dalam kemasukan dan kegigihan HIV{ {3}} dalam podosit manusia. Retrovirologi 13: 63, 2016 10.1186/ s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Evolusi faktor trypanolytic primat APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : Hemoglobin C melindungi daripada klinikal Plasmodium falciparum malaria. Alam 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macharia A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: Epistasis negatif antara kesan perlindungan malaria alpha 1-talasemia dan sifat sel sabit. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Tahap apolipoprotein L1 plasma tidak berkorelasi dengan CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Tahap plasma varian risiko APOL1 tidak dikaitkan dengan penyakit buah pinggang dalam kohort berasaskan populasi. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Varian risiko Apolipoprotein L1 yang dikaitkan dengan sistemik lupus erythematosus berkaitan glomerulopati runtuh. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 dan APOL1 kedua-duanya dikaitkan dengan nefropati penyakit sel sabit. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: APOL1-kecederaan sel pengantara melibatkan gangguan proses pemerdagangan terpelihara. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: Varian risiko APOL1 meningkatkan nekrosis podocyte melalui menjejaskan kebolehtelapan membran lisosom. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Varian risiko penyakit buah pinggang APOL1 menyebabkan sitotoksisiti dengan berkurangan kalium selular dan mendorong kinase protein diaktifkan tekanan. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: Varian risiko APOL1 menyebabkan kecederaan podosit melalui tekanan retikulum endoplasma enhancing. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Varian risiko APOL1 intraselular menyebabkan sitotoksisiti disertai dengan pengurangan tenaga. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Varian risiko buah pinggang APOL1 mendorong kematian sel melalui translokasi mitokondria dan pembukaan liang peralihan kebolehtelapan mitokondria. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: Struktur oksihemoglobin manusia pada resolusi 2.1 A. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: Struktur kristal deoksihemoglobin manusia pada resolusi 1.74 A. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: Struktur kristal resolusi tinggi deoxyhemoglobin S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: Pengenalpastian molekul kecil yang meningkat pertalian oksigen hemoglobin dan mengurangkan sabit eritrosit SS. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, MP Patel, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 meningkat

pertalian oksigen hemoglobin, mengurangkan sabit dan memanjangkan separuh hayat RBC dalam model murine penyakit sel sabit. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; Penyiasat Percubaan HOPE: Percubaan rawak fasa 3 voxelotor dalam penyakit sel sabit. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Penentu struktur resapan air melalui aquaporin-1. Alam 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Kemajuan dalam pemodelan struktur protein perbandingan. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: Pemodelan struktur protein perbandingan gen dan genom. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291–325, 2000 10.1146/tahunan. Biophys.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Satu kaedah untuk mengenal pasti urutan protein yang berlipat ke dalam struktur tiga dimensi yang diketahui. Sains 253: 164–170, 1991 10.1126/sains.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Ab initio pemodelan protein kecil dengan simulasi TASSER berulang. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Ramalan struktur protein oleh pengoptimuman global bagi fungsi tenaga berpotensi. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Simulasi dinamik molekul biomolekul. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras pada membran anionik: Orientasi, Orientasi...Orientasi. Simulasi dan eksperimen terkini. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Simulasi molekul kompleks protein dinamik: Peranan jambatan garam dan interaksi kutub dalam peralihan konfigurasi. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Perez-Morg D: Perlumbaan senjata molekul antara trypanosomes Afrika dan manusia. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Perez-Morg D: Faktor trypanolytic serum manusia. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Pencirian struktur domain gegelung bergelung terminal-C bagi jenis liar dan mutan berkaitan penyakit buah pinggang apolipoprotein L1. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: Perubahan dalam struktur saluran ion membran plasma merangsang pengaktifan inflammasom NLRP3 dalam lingkungan risiko APOL1. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Perez-Morga D, Pays E: Gandingan permeabilisasi membran lisosom dan mitokondria dalam trypanolisis oleh APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: Kekonduksian saluran kation dan gating pH bagi faktor imuniti semula jadi APOL1 dikawal oleh sisa pelapik liang dalam domain terminal-C. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 varian risiko buah pinggang daripada saluran aktif pada membran plasma memacu sitotoksisiti. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: Varian risiko buah pinggang APOL1 mendorong pembelahan mitokondria. Rep 5 Int Buah Pinggang: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Varian risiko buah pinggang APOL1 mendorong disfungsi mitokondria. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: Ekspresi berlebihan ApoL1 memacu sitotoksisiti bebas varian. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: RNA alel risiko APOL1 menyumbang kepada ketoksikan buah pinggang dengan mengaktifkan protein kinase R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Untuk flip atau tidak untuk flip: Interaksi cas lipid-protein ialah penentu topologi protein membran akhir. J Sel Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Pengorientasikan semula topologi aquaporin-1 semasa pematangan dalam retikulum endoplasma. Sel Biol Mol 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: JARAPAN dan lalu lintas. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNAREs – enjin untuk gabungan membran. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Jangkitan Trypanosoma evansi Manusia dikaitkan dengan kekurangan apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 alel nol dari kampung luar bandar di India tidak berkait dengan glomerulosklerosis. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 melindungi podosit dalam model tetikus Nefropati berkaitan HIV. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: Varian APOL1 yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang mempunyai keuntungan toksik dominan yang bergantung kepada dos. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Ketoksikan varian risiko Apolipoprotein L1 (APOL1) bergantung pada latar belakang haplotaip. Int Buah Pinggang 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Diterima: 27 April 2020, Diterima: 4 November 2020

Minta lebih lanjut: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501