Penguatan Kekebalan Anti-Tumor Dengan Penghapusan Tumor Dengan Zarah Alfa, Proton, Atau Sinaran Ion Karbon Dan Penguatkuasaannya Dengan Gabungan Dengan Imunoadjuvan Atau Perencat Sel Penekan Imun Dan Molekul Pusat Pemeriksaan Bahagian 1

Abstrak:

Penyampaian terapi sinaran (RT) untuk kanser dengan tujuan untuk menyembuhkan telah dioptimumkan dan diseragamkan sejak 80 tahun yang lalu. Kedua-dua kerja praklinikal dan klinikal menekankan pemerhatian bahawa sinaran memusnahkan tumor dan mendedahkan komponennya kepada tindak balas imun dalam mod yang memudahkan induksi imuniti anti-tumor atau menguatkan tindak balas sedemikian.

Terapi sinaran boleh merosakkan DNA sel kanser, menghalangnya daripada terus membesar dan merebak. Walau bagaimanapun, terapi sinaran boleh merosakkan sel normal, meningkatkan risiko jangkitan. Ini boleh menyebabkan sistem imun yang lemah dan meningkatkan risiko jangkitan. Oleh itu, pesakit perlu memberi perhatian khusus untuk mengekalkan sistem imun yang sihat dan mengekalkan gaya hidup sihat semasa dan selepas terapi radiasi.

Di samping itu, kajian telah menunjukkan bahawa terapi sinaran mungkin mempunyai beberapa kesan merangsang dan menguatkan sistem imun. Terapi sinaran mengaktifkan sistem imun supaya sel imun boleh menyerang sel kanser dengan lebih berkesan. Kesan ini mungkin disebabkan oleh terapi sinaran yang mengaktifkan sel imun dan merangsang mereka untuk membebaskan sitokin, yang meningkatkan keupayaan sel imun untuk menyerang sel kanser. Oleh itu, terapi sinaran boleh digunakan sebagai sebahagian daripada imunoterapi, dalam beberapa kes untuk membantu sistem imun menyerang sel-sel kanser dengan lebih berkesan. Oleh itu, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti manusia dengan ketara, kerana Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan pengoksidaan. Tekanan, meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Sinaran foton rasuk luaran adalah rawatan pemansuhan in situ yang paling lazim, dan penggunaannya mendedahkan "kesan abskopal". Radioterapi zarah (PRT), yang telah berada dalam pelbagai peringkat penyelidikan dan pembangunan selama 70 tahun, kini tersedia untuk rawatan pesakit dalam bentuk zarah alfa, proton, atau radioterapi ion karbon. Radioterapi zarah bercas adalah berdasarkan pecutan spesies bercas, seperti proton atau karbon-12, yang mendepositkan tenaganya dalam tumor yang dirawat dan mempunyai keberkesanan biologi relatif yang lebih tinggi berbanding dengan sinaran foton.

Dalam ulasan ini, kami akan membawa bukti bahawa zarah alfa, proton atau sinaran ion karbon boleh memusnahkan tumor dan mengaktifkan tindak balas imun anti-tumor tertentu. Sinaran juga boleh menjejaskan secara langsung pengedaran dan fungsi sel imun seperti sel T, sel T pengawalseliaan, dan fagosit mononuklear. Penghapusan tumor melalui radiasi boleh mencetuskan tindak balas imun terhadap tumor. Walau bagaimanapun, pemansuhan sahaja jarang mendorong imuniti anti-tumor yang berkesan yang mengakibatkan penolakan tumor sistemik. Imunoterapi boleh melengkapkan pemansuhan untuk mengukuhkan imuniti anti-tumor untuk membasmi lebih baik sisa sel tumor tempatan dan metastatik. Pelbagai kaedah dan agen seperti immunoadjuvants, perencat sel penindas, atau perencat pusat pemeriksaan digunakan untuk memanipulasi tindak balas imun dalam kombinasi dengan radiasi. Kajian ini berkaitan dengan manifestasi radioterapi pengantara zarah dan kaitannya dengan imunoterapi kanser.

Kata kunci:

sinaran alfa; sinaran proton; ion karbon; imunoterapi; immunoadjuvants; perencat pusat pemeriksaan; sel penekan imun; reseptor seperti tol; pemansuhan tumor; imuniti anti-tumor.

1. Pengenalan

Kanser adalah penyebab utama kematian kedua di seluruh dunia, yang menjejaskan 19 juta pesakit baharu setiap tahun. Kira-kira satu daripada enam kematian disebabkan oleh kanser, dan ia bertanggungjawab untuk anggaran 9.6 juta kematian pada 2018 [1].

Pesakit dirawat terutamanya melalui pembedahan, kemoterapi, biologi (imunoterapi, perencat angiogenesis, perencat pertumbuhan kanser), dan terapi sinaran. Pembedahan dan radioterapi digunakan terutamanya untuk menyahbulatkan tumor primer, manakala kemoterapi dan imunoterapi digunakan untuk kedua-dua kawalan tumor tempatan dan rawatan antimetastatik.

Rawatan anti-tumor sistemik bertujuan terutamanya untuk menghapuskan metastasis jauh, yang bertanggungjawab untuk kematian sekurang-kurangnya 67 peratus dan sehingga 90 peratus pesakit kanser, bergantung kepada jenis tumor [2].

Rawatan antimetastatik sistemik utama, kemoterapi, tidak khusus dan menjejaskan kebanyakan sel yang mereplikasi, manakala sel-sel kanser yang berehat mungkin tidak dimusnahkan. Untuk mengawal kanser metastatik dengan lebih baik, sistem imun perumah harus dirangsang. Namun, rangsangan spesifik sistem imun yang berjaya terhadap tumor dengan imunisasi aktif jarang dicapai, walaupun dalam tumor antigen. Sebagai alternatif, percubaan telah dibuat untuk melibatkan sistem imun hos in situ untuk bertindak balas terhadap antigen berkaitan tumor dengan menjadikan tumor sebagai vaksinnya, tanpa perlu mengasingkan-0antigen berkaitan tumor [3].

Pendekatan ini berakar umbi dalam fenomena yang pertama kali digambarkan sebagai "kesan abskopal" [4,5]. Telah ditunjukkan bahawa pemusnahan tumor in situ yang agresif (pemansuhan) boleh menyebabkan pembebasan antigen tumor, yang boleh merangsang tindak balas imun anti-tumor, dan akan memusnahkan sel-sel malignan sisa dalam tumor primer dan metastasis jauh [6].

2. Imunologi Tumor dan Imunoterapi Kanser

Imunoterapi kanser telah menjadi matlamat utama sejak 1891 apabila William Coley memulakan rawatan eksperimen pesakit kanser dengan produk yang berasal dari bakteria, sebenarnya memperkenalkan rawatan isyarat bahaya pertama, dengan mendakwa bahawa kesan yang bermanfaat adalah hasil daripada pengaktifan imuniti anti-tumor [ 7]. Usaha ini sentiasa berkembang dalam tempoh 130 tahun yang lalu, dan bilangan ubat imuno-onkologi yang disiasat pada tahun 2020 telah meningkat sebanyak 233 peratus berbanding dengan ubat-ubatan pada tahun 2017 [8].

Peranan tindak balas imun dalam pembangunan dan rawatan tumor adalah isu yang sangat rumit. Terdapat banyak elemen yang terlibat, seperti kepelbagaian jenis tumor, genetik organisma, kerumitan tindak balas imun, metabolisme, umur, dan mikrobiom, untuk menamakan beberapa. Magnitud medan ini boleh difahami dengan bilangan penerbitan yang disenaraikan setakat ini (Carian "Imunologi tumor" yang diterbitkan akan menghasilkan lebih daripada 300,000 kertas dengan lebih 45,000 ulasan; "Imunoterapi" 95 , 000 artikel dan 29,000 ulasan). Kajian komprehensif baru-baru ini telah memberikan ringkasan yang baik tentang bidang tersebut [9].

3. Radioterapi Rasuk Zarah Bercas

Bersama dengan pembedahan dan kemoterapi, terapi sinaran ialah salah satu kaedah rawatan kanser yang paling penting, dan kira-kira 50–70 peratus pesakit kanser akan menerima terapi sinaran untuk tujuan kuratif atau paliatif. Penyampaian terapi sinaran (RT) untuk kanser, sejak penemuan sinar-X pada tahun 1895, dengan tujuan untuk menyembuhkan telah dioptimumkan dan diseragamkan sejak 80 tahun yang lalu.

Terapi sinaran melibatkan foton (cth, sinar gamma dan X-ray) atau zarah (cth, proton, neutron, zarah alfa, ion berat dan elektron). Rawatan sinaran yang paling lazim ialah terapi sinaran pancaran luaran (EBRT) menggunakan sinaran gamma atau sinar-x. Sinaran berguna untuk rawatan tapak penyakit tempatan dan serantau, atau di mana pengasingan pembedahan tumor tidak dapat dilaksanakan kerana saiz dan tapak tumor, atau keadaan perubatan pesakit. Keberkesanan sinaran foton adalah terhad terutamanya disebabkan oleh hipoksia dalam tumor.

Sinaran mendorong beberapa tindak balas kerosakan sel, termasuk kematian sel apoptosis, malapetaka mitosis, nekroptosis, ferroptosis, dan penuaan [10], sebahagian daripadanya dimulakan oleh pemecahan dua helai DNA (DSB), yang diketahui paling toksik dan mengancam pelbagai jenis pecahan yang mungkin berlaku kepada DNA [11].

3.1. Radioterapi Proton dan Ion Karbon

Radioterapi zarah (PRT) merupakan pendekatan alternatif yang telah diamalkan dalam pelbagai peringkat penyelidikan dan pembangunan selama 70 tahun. Hari ini, rawatan klinikal boleh didapati dalam bentuk radioterapi ion proton atau karbon. Radioterapi zarah bercas adalah berdasarkan pecutan spesies bercas, seperti proton atau karbon-12, yang mendepositkan tenaganya dalam tumor yang dirawat.

Ciri khusus yang menjadikan modaliti ini praktikal ialah pergantungan kadar kehilangan tenaga pada tenaga zarah. Apabila zarah bercas menjadi perlahan dalam jirim, kehilangan tenaga per unit panjang meningkat dengan mendadak dan puncak ketumpatan tenaga yang besar (puncak Bragg) terbentuk pada penghujung trajektori [12]. Ketumpatan tenaga yang dimendapkan di puncak Bragg biasanya lebih tinggi dengan faktor 3–5 daripada di sepanjang laluan zarah bercas yang lain. Di samping itu, keberkesanan biologi relatif tinggi (RBE) zarah bercas berbanding foton atau elektron menjadikan modaliti ini sememangnya berguna.

Liputan volum jisim tumor yang jelas dicapai dengan manipulasi mudah rasuk zarah bercas. Kelantangan pada dasarnya dibahagikan kepada voxel, iaitu kiub tiga dimensi dengan koordinat yang ditentukan. Kawalan kedudukan sisi di kawasan sasaran dilakukan oleh stereng elektromagnet rasuk. Kedalaman penembusan dicapai dengan mengubah tenaga pancaran supaya puncak Bragg berlaku pada voxel yang dikehendaki. Penggunaan perisai pasif sebagai cara untuk lebih sesuai dengan jumlah yang dirawat masih digunakan sedikit sebanyak.

Untuk meminimumkan kesan yang tidak diingini pada tisu yang sihat, penyinaran dilakukan dari arah yang berbeza, sama seperti penggunaan biasa terapi foton luaran; kesan toksik diedarkan ke atas sejumlah besar tisu sihat, manakala dos terapeutik tertumpu pada jumlah sasaran. Seperti terapi foton luaran, adalah kebiasaan untuk membahagikan terapi kepada beberapa pecahan, untuk membolehkan tisu sihat yang disinari pulih daripada kesan sinaran yang tidak dapat dielakkan. Tisu yang sihat lebih baik dipelihara dengan radioterapi zarah bercas daripada terapi foton.

Calon yang ideal untuk PRT ialah tumor padat yang jelas dan terletak sedemikian rupa sehingga ia boleh disimpan tidak bergerak semasa penyinaran dan persekitarannya tidak berubah antara sesi rawatan. Tumor otak adalah antara yang pertama dirawat atas sebab-sebab ini, dan mempunyai hasil terapeutik yang sangat baik [13]. Akibatnya, bilangan kemudahan telah berkembang dengan ketara sejak beberapa tahun, dengan kira-kira 100 kemudahan proton dan kira-kira 10 kemudahan karbon di seluruh dunia.

PRT mempunyai beberapa cabaran yang perlu dihadapi. Rawatan tumor tidak pegun, seperti tumor paru-paru, memerlukan keupayaan untuk mengubah suai kawalan rasuk untuk mengikuti pergerakan organ yang sepadan. Variasi dalam persekitaran badan antara pecahan memerlukan penentukuran semula tenaga rasuk yang rumit untuk mengelakkan anjakan puncak Bragg yang tidak diingini. Tindak balas di sepanjang laluan rasuk boleh mengakibatkan sinaran sekunder yang berbahaya, yang kesannya mesti dipertimbangkan. Akhir sekali, perlu diperhatikan bahawa bilangan pesakit yang boleh dirawat oleh kemudahan yang agak mahal ini agak terhad.

Rasuk ion berat mempunyai pemindahan tenaga linear tinggi (LET), iaitu, jumlah tenaga yang lebih tinggi bagi setiap zarah yang dipindahkan setiap unit jarak. Peningkatan bilangan peristiwa pengionan yang dihantar dalam selang jarak yang lebih pendek ini menghasilkan kebarangkalian yang dipertingkatkan untuk pecahan DNA rantai dua antara kesan lain dalam sel tumor; ini berkaitan dengan kerosakan biologi yang dihantar setiap unit dos dengan perbandingan yang dikira dengan dos foton yang setara dan diistilahkan sebagai keberkesanan biologi relatif (RBE) [14].

Selain itu, sinaran mengion padat mungkin mempunyai kelebihan biologi, disebabkan oleh laluan kematian sel yang berbeza dan pembebasan mediator keradangan sitokin. Malapetaka mitosis (laluan sebelum kematian sel yang berlaku dalam mitosis atau akibat daripada perkembangan mitosis yang menyimpang) ialah mod utama kematian sel akibat sinaran dalam kanser pepejal. Sinaran pemindahan tenaga-linear tinggi (LET) seperti zarah alfa telah ditunjukkan menghasilkan penyusunan semula kromosom yang dipertingkatkan dan kematian pembiakan [15], disebabkan oleh kedua-dua kerumitan dan bilangan mutlak gugusan kerosakan DNA [16,17].

3.2. Radioterapi Berasaskan Zarah Alpha

Zarah alfa LET tinggi adalah calon yang baik untuk membunuh sel tumor. Atom pemancar zarah alfa digunakan dalam terapi zarah alfa ( ) disasarkan (TAT), mengambil kesempatan daripada laluan pelepasan zarah yang pendek dan sangat mengion. Pemancar biasa, termasuk 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At, dan 149Tb, sedang digunakan [18]. TAT adalah sebahagian daripada bidang terapi radiofarmaseutikal (RPT) yang lebih luas, yang telah berkembang dalam beberapa tahun kebelakangan ini [19].

Walau bagaimanapun, penembusan pendek zarah alfa dalam tisu (50-90 mikron) mengehadkan penggunaannya untuk rawatan tumor pepejal.

Kami membangunkan rawatan penghapusan tumor intratumoral yang cekap dan selamat untuk tumor pepejal, menggunakan atom pemancar alfa yang dibuang daripada sumber Ra-224 di dalam tumor. Rawatan itu dipanggil "terapi sinaran pemancar alfa meresap (DaRT)". Teknologi ini berpunca daripada sisipan intratumoral benih bersalut Radium-224-(224Ra, separuh hayat 3.66 hari), membebaskan atom pemancar alfa yang tersebar dalam tumor dan memendapkan zarah alfa yang sangat merosakkan [20].

Kecekapan jarak dekat zarah alfa di dalam tisu menjadi kelebihan kerana pembebasan tenaga tempatan yang tertumpu pada sel kanser, menjimatkan tisu sihat di sekelilingnya. Penyelidikan asas dan translasi mendedahkan bahawa modaliti DaRT melambatkan perkembangan tumor, melanjutkan kelangsungan hidup, dan mengurangkan beban metastatik pada tikus yang membawa pelbagai tumor tikus dan manusia [21,22]. Lebih penting lagi, sebagai monoterapi, DaRT telah ditunjukkan untuk mendorong tindak balas imun anti-tumor sistemik selepas pemansuhan tumor. Baru-baru ini, ujian klinikal pesakit dengan karsinoma sel skuamosa (SCC) kepala, leher, dan kulit menghasilkan tindak balas lengkap lebih daripada 70 peratus daripada tumor [23,24].

Terapi sinaran pemancar alfa meresap (DaRT) adalah satu-satunya kaedah yang diketahui untuk merawat tumor pepejal dengan sinaran alfa yang sangat merosakkan.

For more information:1950477648nn@gmail.com