Sistem Saraf: Konduktor Orkestra dalam Kanser, Penjanaan Semula, Keradangan dan Kekebalan

Abstrak

Walaupun peranan saraf dalam merangsang pertumbuhan dan penyebaran selular telah lama diterangkan dalam kajian penjanaan semula tisu sehingga baru-baru ini fungsi trofik saraf yang serupa dalam penyakit tidak diiktiraf dengan baik. Walau bagaimanapun, kajian terbaru dalam onkologi telah menunjukkan bahawa pertumbuhan dan penyebaran kanser juga memerlukan penyusupan saraf dalam persekitaran mikro tumor. Saraf menjana pelbagai laluan isyarat neuro, yang mengatur permulaan, perkembangan dan metastasis kanser.

Begitu juga, saraf semakin terlibat dalam fungsi pengawalseliaan mereka dalam imuniti dan keradangan. Peranan orkestra saraf dalam interaksi selular dan molekul semasa penjanaan semula, kanser, imuniti dan keradangan menawarkan kemungkinan baharu untuk menyasarkan atau meningkatkan isyarat neuro dalam kesihatan dan penyakit manusia.

Hubungan antara pertumbuhan sel dan imuniti sangat rapat. Tindak balas imun memerlukan percambahan dan pembezaan sel yang meluas untuk menjana sel imun yang menyerang patogen penceroboh asing. Apabila badan menerima tindak balas imun daripada rangsangan luar, sel imun seperti sel T, sel B, dan makrofaj perlu membiak dan berkembang dengan cepat untuk melawan patogen dalam masa. Pertumbuhan sel dikawal oleh pelbagai faktor, termasuk pemakanan, faktor pertumbuhan, laluan isyarat, dsb. Faktor ini juga mempunyai kesan langsung atau tidak langsung pada pertumbuhan dan percambahan sel imun. Sebagai contoh, faktor pertumbuhan tertentu seperti faktor pertumbuhan epidermis (EGF), faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), dan lain-lain, boleh menggalakkan pertumbuhan dan percambahan sel. Di samping itu, beberapa sitokin (seperti interleukin, interferon, dll.) juga boleh mengaktifkan pertumbuhan dan pembezaan sel imun.

Oleh itu, pertumbuhan sel dan imuniti mempengaruhi satu sama lain, dan peraturan pertumbuhan sel memainkan peranan penting dalam kejayaan atau kegagalan tindak balas imun, kelajuan dan kecekapan pembersihan patogen, dan sebagainya. Dari sudut ini, imuniti manusia adalah sangat penting, jadi kita mesti meningkatkan imuniti kita. Cistanche mempunyai kesan yang ketara dalam meningkatkan imuniti. Cistanche mengandungi pelbagai komponen aktif secara biologi, seperti polisakarida, dua cendawan, Huangli, dan lain-lain, bahan-bahan ini boleh merangsang pelbagai sel sistem imun dan meningkatkan aktiviti imun mereka.

Klik manfaat kesihatan cistanche

KATA KUNCI

kanser, imuniti, keradangan, saraf, sistem saraf, dan penjanaan semula.

1|PENGENALAN

Sistem saraf periferi (PNS) terdiri daripada saraf di luar sistem saraf pusat (CNS), termasuk saraf kranial terpilih, akar tulang belakang, ganglia deria dan autonomi, saraf somatik, dan persimpangan neuromuskular. Peranan PNS telah dianggap terhad kepada beberapa fungsi penting, termasuk kawalan otot striated sukarela, penyampaian maklumat deria bukan visual ke CNS, dan peraturan fungsi autonomi. Saraf periferi juga telah dicirikan dengan baik dalam kecederaan dan penyakit. Secara tradisinya, disfungsi saraf periferi termasuk neuropati periferal, kecederaan saraf periferi, dan gangguan neuromuskular, seperti sklerosis sisi amyotrophic, distrofi otot, myasthenia gravis, dan atrofi otot tulang belakang.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, bidang neurosains kanser telah muncul dan telah menonjolkan peranan saraf melangkaui penyakit saraf periferi tradisional dan kepada pelbagai sistem organ lain.1,2Saraf muncul sebagai penggalak pertumbuhan dan penyebaran kanser dan walaupun mekanisme tindakannya memerlukan untuk dijelaskan sepenuhnya, saraf kelihatan merangsang pelbagai laluan isyarat dalam sel kanser dan komponen selular lain persekitaran mikro tumor (TME).1,3 Selain daripada sel tumor dan sel stroma, sel imun adalah komponen utama dalam TME dan juga berinteraksi. dengan saraf dan pemuliharaan tumor, yang kini sepatutnya dianggap sebagai ciri kanser.3 Secara lebih luas, saraf semakin diterangkan untuk fungsi pengawalseliaannya dalam imuniti dan keradangan. Penyakit daripada penyakit radang usus4 hingga endometriosis5 mempunyai etiologi saraf, sekurang-kurangnya sebahagiannya. Menariknya, peranan saraf dalam merangsang pertumbuhan dan penyebaran sel telah lama dikaitkan dengan penjanaan semula haiwan, di mana saraf diperlukan untuk penyusunan semula bahagian badan yang hilang,6 dan lanjutan baru-baru ini konsep pergantungan saraf daripada penjanaan semula kepada kanser dan imuniti adalah. satu peristiwa penting.7

Dalam ulasan ini, kami berhasrat untuk menawarkan perspektif tentang biologi membebaskan dan peranan saraf di luar sistem saraf dalam kesihatan dan penyakit. Kami mula-mula akan menyerlahkan pengetahuan semasa tentang pergantungan saraf dalam penjanaan semula dan peranan saraf yang muncul dalam kedua-dua kanser dan imuniti. Persamaan yang ketara dalam aktiviti saraf antara kanser, penjanaan semula, dan imuniti menekankan kesan trofik saraf dan mencadangkan bahawa penyasaran saraf dan isyarat neuro adalah pendekatan terapeutik yang menjanjikan untuk rawatan pelbagai penyakit manusia.

2|PERGANTUNGAN PENJANAAN SEMULA PADA SARAF

2.1|Peranan saraf dalam penjanaan semula

Penglibatan saraf dalam penjanaan semula anggota badan pada mulanya ditemui dalam salamander, yang mempunyai sifat yang luar biasa untuk menjana semula pelengkap (anggota badan dan ekor) selepas amputasi. Bermula dengan pembentukan tunas selular, dipanggil blastema, penjanaan semula anggota dan ekor berlaku hanya dalam beberapa minggu dan memerlukan penyusupan saraf ke dalam blastema. Denervation tunggul menghalang pembentukan dan pertumbuhan blastema, dan jika tiada saraf, bukannya regenerasi, penyembuhan luka mudah berlaku. Kebergantungan saraf dalam penjanaan semula mula-mula dilaporkan pada pertengahan abad ke-196 dalam konteks penjanaan semula anggota salamander dan kemudiannya ditunjukkan juga digunakan pada tisu selain daripada pelengkap dan spesies lain. Dalam penjanaan semula kanta amfibia, retina saraf, dan otak depan, penjanaan semula hanya boleh berlaku dengan kehadiran unjuran saraf olfaktori.8

Dalam penjanaan semula ikan, sirip dan barbel juga memerlukan innervation untuk penciptaan blastema regeneratif dan penyusunan semula progresif struktur berfungsi sepenuhnya.8-10 Dalam mamalia, saraf diperlukan untuk penjanaan semula jantung melalui rangsangan pertumbuhan sel stem ,11 dan dalam penjanaan semula hujung digit (sisa penjanaan semula anggota dalam amfibia), denervasi juga menghalang penjanaan semula.12,13

2.2|Pangkalan molekul untuk pergantungan saraf dalam penjanaan semula

Pemahaman tentang penglibatan saraf dalam penjanaan semula di peringkat molekul sebahagian besarnya masih perlu dijelaskan.

Di satu pihak, sel blastema menghasilkan faktor neurotropik yang menarik saraf dalam struktur regeneratif, dan sebaliknya, saraf membebaskan pelbagai faktor mitogenik dan neurotransmitter yang merangsang isyarat neuro dalam sel blastema. Neuregulin dan faktor pertumbuhan saraf (NGF) telah ditunjukkan untuk memudahkan pemuliharaan semasa penjanaan semula jantung11 dan dalam penjanaan semula hujung digit, mekanisme Wntmediated, adalah perlu untuk menarik saraf yang menggalakkan pertumbuhan sel blastema.13 Sel imun, dan khususnya makrofaj, juga boleh menyumbang kepada tarikan saraf ke blastema. Makrofaj merembeskan faktor neurotropik yang boleh merangsang pertumbuhan saraf,14 dan mekanisme ini nampaknya berperanan dalam penjanaan semula.15

Yang penting, saraf yang semakin meningkat telah ditunjukkan untuk merembeskan satu siri faktor pertumbuhan dan neurotransmitter melalui hujung saraf. Transferrin, 16 bahan P, 17 faktor pertumbuhan fibroblast (FGFs) dan protein morfogenetik tulang2 (BMP2), 18 faktor pertumbuhan terhasil platelet (PDGF) dan oncostatin,19 serta faktor morfogenetik nAG (penentu kedudukan proksimodistal)20, 21 semuanya telah terbukti dilepaskan oleh ujung saraf semasa penjanaan semula dan secara aktif merangsang pertumbuhan penjanaan semula. Saraf juga mendorong ekspresi berlebihan histon deacetylase 1 (HDAC1) yang menyumbang kepada percambahan sel regeneratif.22 Denervation menyebabkan kekurangan molekul yang dilepaskan saraf yang disenaraikan di atas dan yang mengakibatkan kemerosotan atau pengurangan kuat dalam kapasiti regeneratif. Daripada perhatian, berkemungkinan, senarai faktor trofik yang dikeluarkan oleh saraf ini tidak lengkap, dengan pemain molekul lain mungkin belum ditemui.

Yang penting, kerumitan selular saraf harus diambil kira dalam mekanisme molekul pergantungan saraf. Sesungguhnya, saraf periferi bukan sahaja diperbuat daripada neuron tetapi juga termasuk sel Schwann yang menyokong, yang turut terlibat dalam kesan rangsangan saraf dalam penjanaan semula dengan secara langsung menghasilkan dan membebaskan faktor trofik seperti PDGF.19-21

2.3|Saraf sebagai sumber sel stem/ progenitor

Selain daripada pembebasan molekul oleh ujung saraf dalam sel blastema, mekanisme penting pergantungan saraf dalam penjanaan semula baru-baru ini telah ditemui. Dalam penjanaan semula hujung digit dan pembaikan kulit, saraf periferi menyediakan takungan sel prekursor mesenchymal yang secara langsung menyumbang kepada penjanaan semula.23 Sel prekursor mesenchymal yang berasal dari puncak neural dalam endoneurium boleh berhijrah ke blastema dan kemudian berkembang menjadi progenitor sel bukan saraf, menyumbang kepada pertumbuhan dan pembezaan blastema, dan khususnya pembentukan tulang.23

Begitu juga, sel mesenchymal saraf yang berasal dari puncak saraf menyumbang kepada dermis semasa penyembuhan luka kulit.23 Penemuan ini menyokong model di mana saraf periferi secara langsung menyumbang sel prekursor untuk menggalakkan pembaikan dan penjanaan semula tisu yang cedera.

Bersama-sama, bukan sahaja saraf merangsang penjanaan semula melalui interaksi molekul berasaskan paracrine tetapi ia juga boleh menyediakan sumber sel prekursor yang secara langsung menyumbang kepada penjanaan semula. Dwi fungsi saraf ini meletakkannya dalam peranan utama sebagai orkestra untuk interaksi selular dan molekul yang dimainkan semasa penjanaan semula dan, seperti yang akan kita terangkan dalam bahagian seterusnya, terdapat persamaan yang kuat antara peranan dan mekanisme tindakan saraf dalam penjanaan semula dan kanser. (Rajah 1).

3|PERANAN SARAF DALAM KANSER

3.1|Kepentingan saraf dalam kanser

Kajian terdahulu telah menunjukkan ekspresi dan penglibatan faktor pertumbuhan neurotropik, seperti NGF24 dan neurotropin lain, 25 serta isyarat neurotransmitter26 dalam pertumbuhan tumor. Pencerobohan perineural (pencerobohan saraf oleh sel-sel kanser) telah diketahui selama beberapa tahun,27 tetapi peranan saraf dalam tumorigenesis tidak diakui sehingga baru-baru ini. Kebergantungan saraf dalam penjanaan semula diabaikan oleh komuniti kanser walaupun demonstrasi, dibuat seawal tahun 1950-an, bahawa denervasi boleh membawa kepada kelembapan atau bahkan penangkapan pertumbuhan tumor dalam kanser serviks, 28 pheochromocytoma29, dan tumor yang dipindahkan dalam tetikus.30 Walau bagaimanapun, penyelidikan kanser mengenai peranan saraf dipercepatkan pada tahun 2013 apabila kesan denervasi terhadap perkembangan kanser prostat dilaporkan.31 Penulis mendapati bahawa denervasi saraf simpatetik (adrenergik) dan parasimpatetik (kolinergik) mengurangkan kedua-dua perkembangan tumor dan pembentukan. metastasis dalam tetikus. Isyarat beta-adrenergik dan kolinergik dalam sel tumor, mungkin diaktifkan oleh pembebasan noradrenalin dan asetilkolin masing-masing daripada saraf simpatik dan parasimpatetik, mengakibatkan rangsangan reseptor beta-adrenergik dan kolinergik dan akhirnya membawa kepada pertumbuhan dan penyebaran tumor prostat.31 Dalam kajian berasingan, saraf simpatetik juga ditunjukkan sebagai penggerak suis angio-metabolik, melalui pembebasan noradrenalin, mengakibatkan vaskularisasi tumor prostat, sekali gus menggalakkan pertumbuhan dan penyebaran tumor secara keseluruhan.32

Menariknya, pergantungan saraf dalam kanser prostat ini menjelaskan fakta yang telah lama diperhatikan bahawa lelaki yang mengalami kecederaan saraf tunjang mempunyai insiden kanser prostat yang lebih rendah,33 kerana kecederaan saraf tunjang mendorong denervasi fungsi, dan kepentingan penting isyarat saraf dalam kanser prostat kini diakui. .34 Mencegah penyusupan saraf simpatik dan parasimpatetik dalam prostat, atau menyasarkan laluan isyarat masing-masing, kini sedang dinilai dalam ujian klinikal dengan penyekat beta (antagonis reseptor beta-adrenergik).34 Kajian epidemiologi sedia ada telah mencadangkan penggunaannya. penyekat beta boleh mengurangkan kematian dalam kanser prostat.35 Menariknya, kesan klinikal peranan saraf dalam kanser melangkaui rawatan, kerana saraf juga boleh digunakan untuk mengenal pasti kanser prostat yang mengancam nyawa (yang memerlukan campur tangan terapeutik yang agresif) daripada lembam. kanser prostat (yang hanya memerlukan pengawasan aktif). Penyusupan saraf sememangnya lebih tinggi dalam kanser prostat berisiko tinggi berbanding kanser prostat berisiko rendah31 dan pencerobohan perineural, yang dikaitkan dengan penyusupan saraf, baru-baru ini telah ditunjukkan sebagai peramal bebas perkembangan metastatik dalam kanser prostat.36

Di samping itu, kerana batang saraf dalam prostat boleh diperhatikan dengan menggunakan pengimejan resonans magnetik (MRI), ketumpatan saraf yang ditentukan oleh MRI boleh menjadi cara bukan invasif untuk mengenal pasti kanser prostat yang agresif pada masa diagnosis.37 Oleh itu, dari segi klinikal, saraf penglibatan boleh digunakan untuk pembentukan prognosis kanser, untuk meramalkan hasil pesakit, dan dalam rawatan untuk mencegah atau mengganggu isyarat neuron. Seperti yang akan diterangkan di bawah, kemungkinan besar penemuan dan kesan klinikal ini dalam kanser prostat boleh diperluaskan kepada tumor manusia yang lain, jika tidak semua.

Selepas kanser prostat, kesan rangsangan saraf dalam tumorigenesis dilaporkan dalam kanser gastrik. Dalam kanser gastrik, berdasarkan denervasi pembedahan dan kimia, saraf vagal ditunjukkan sebagai perlu untuk permulaan dan perkembangan tumor.38 Eksperimen denervasi, serta penggunaan perencat atau penyasaran molekul terhadap isyarat kolinergik, menunjukkan peranan saraf parasimpatetik dalam promosi kanser gastrik.38,39 Menariknya, gelung suapan hadapan telah ditunjukkan di mana sel-sel tumor gastrik menghasilkan dan membebaskan NGF untuk menggalakkan pemuliharaan tumor dan sebagai balasannya, isyarat kolinergik mengaktifkan percambahan dan penyebaran sel stem kanser gastrik melalui Yap- dan Laluan pengantara Wnt.39

Dalam karsinoma sel basal kulit, ablasi pembedahan saraf deria dalam folikel rambut menyekat pembentukan tumor, dan saraf deria merangsang percambahan sel stem melalui mekanisme yang melibatkan pengaktifan isyarat landak yang berasal dari saraf.40 Yang penting, ini menunjukkan bahawa peranan stimulasi saraf dalam kanser tidak terhad kepada saraf autonomik (simpatetik dan parasimpatetik) tetapi saraf deria juga terlibat.

Perkembangan kanser pankreas nampaknya berada di bawah pengaruh saraf yang seimbang di mana deria41,42 dan saraf simpatik43 merangsang pertumbuhan sel-sel kanser pankreas, masing-masing melalui reseptor neurokinin dan isyarat beta-adrenergik, manakala saraf parasimpatetik menekan pertumbuhan kanser melalui isyarat kolinergik.44 Dalam pengawalan aktiviti jantung, jenis pengawalan positif berbanding negatif oleh saraf simpatik lawan parasimpatetik sudah mantap,45 dan prinsip yang sama bagi kesan neural menentang juga boleh digunakan dalam perkembangan kanser. Nota, kedua-dua ketumpatan saraf dan saiz saraf meningkat dalam kanser pankreas, dan perubahan ini mungkin menarik sebagai biomarker prognostik.46

Dalam kanser payudara, kesan pembezaan pemuliharaan simpatik berbanding parasimpatetik juga memainkan peranan. Menggunakan manipulasi genetik dalam tetikus, pertumbuhan dan perkembangan kanser payudara dipercepatkan berikutan rangsangan saraf simpatik dalam tumor payudara tetapi dikurangkan berikutan rangsangan saraf parasimpatetik.47 Terdapat juga peningkatan ketumpatan saraf parasimpatetik dan penurunan parasimpatetik dalam tumor yang dikaitkan dengan hasil klinikal yang lemah. dan dikaitkan dengan ekspresi molekul pusat pemeriksaan imun yang lebih tinggi.47 Data ini menunjukkan bahawa sama seperti kanser pankreas, jenis saraf yang berbeza mungkin mempunyai kesan pembezaan, dan mungkin bertentangan, terhadap perkembangan tumor payudara; sama ada ini terpakai kepada jenis kanser lain perlu dijelaskan

Walaupun kanser otak berlaku dalam CNS, kesan neuron terhadap perkembangan kanser otak telah ditunjukkan. Sel neuron telah ditunjukkan menggalakkan pertumbuhan glioma melalui pembebasan neuroligin protein sinaptik-3 (NLGN3) yang merangsang percambahan sel glioma melalui laluan isyarat PI3K-mTOR.48

Pembebasan NLGN3 dirangsang oleh aktiviti saraf48 dan boleh disasarkan dalam model haiwan untuk mengurangkan perkembangan sel glioma.49 Pembebasan protein lain, seperti pleiotrophin daripada sel saraf, boleh menggalakkan pencerobohan sel glioma50 dan sebagai balasan, sel glioma juga boleh memberi kesan. aktiviti neuron.51 Satu mekanisme yang mengikat kanser otak dan isyarat sinaptik adalah bergantung kepada kehadiran mutasi pemacu dalam gen PI3K, yang menarik hubungan penting antara ketidakstabilan genomik kanser dan pengaktifan isyarat saraf.52 Kajian dalam kanser otak ini meluas. demonstrasi bahawa sel neuron dan makromolekul adalah penting dalam kanser dan boleh disasarkan dalam rawatan masa depan.

3.2|Otak sebagai sumber kemungkinan sel progenitor tumor

Satu kajian baru-baru ini telah mengenal pasti bahawa beberapa sel progenitor neural yang dihasilkan di zon subventrikular—kawasan neurogenik otak—boleh melintasi penghalang darah-otak dan keluar ke dalam peredaran.53 Sel-sel ini kemudiannya boleh menyusup dan tinggal di dalam tumor prostat di mana mereka menjana neuron adrenergik baru yang menyumbang kepada rangsangan pertumbuhan dan penyebaran kanser prostat.53 Paradigma baru ini, di mana otak adalah sumber sel progenitor yang mengambil bahagian dalam perkembangan tumor, adalah serupa dengan penemuan baru-baru ini dalam bidang penjanaan semula yang menunjuk kepada periferi. saraf sebagai sumber stem mesenchymal dan sel progenitor yang mengambil bahagian dalam pertumbuhan regenerasi.23

3.3|Peranan Saraf dalam imuniti kanser dan Keradangan

Perbincangan silang antara saraf dan sel imun dianggap terlibat dalam imuniti dan keradangan kanser. Interaksi neuroimun, daripada saraf kepada sistem imun dan sebaliknya sudah mantap,54 dan kesannya terhadap perkembangan kanser telah dikaji semula.55 Bukan sahaja pelbagai isyarat neuro, dan khususnya isyarat adrenergik, diperlukan untuk penjanaan sel imun daripada sumsum tulang,56 tetapi juga penyusupan dan pengaktifan sel imun dalam TME boleh didorong oleh isyarat adrenergik dan menyumbang kepada metastasis.26 Interaksi antara pemuliharaan dan keradangan juga digambarkan oleh fakta bahawa saraf vagus memodulasi sel T memori, mengakibatkan perencatan pertumbuhan sel penindas yang berasal dari myeloid dalam limpa, dan promosi perkembangan kanser melalui penindasan sel T sitotoksik.57 Bersama-sama, dari segi interaksi neuroimun dalam kanser, nampaknya hanya hujung gunung ais yang telah diterokai setakat ini, dan tahun-tahun akan datang akan menyaksikan perkembangan yang besar dalam bidang penyelidikan ini.

Secara keseluruhannya, peranan saraf dalam kanser dan kesan terapeutik yang terhasil sedang muncul, dengan persamaan yang ketara antara kesan pengawalseliaan saraf dalam penjanaan semula dan kanser (Rajah 1). Perlu diingatkan bahawa terdapat juga perbezaan dalam peranan saraf dalam penjanaan semula berbanding kanser, kerana keseimbangan antara kesan saraf rangsangan dan perencatan tidak pernah diterangkan dalam penjanaan semula. Sama ada dua peranan saraf dalam penjanaan semula belum dijelaskan kerana ia tidak wujud atau kerana ia telah terlepas sehingga kini masih belum dijelaskan. Walau apa pun, konsep pergantungan saraf dalam penjanaan semula kini telah diperluaskan kepada kanser, dan di luar kanser yang diterangkan di atas, pemuliharaan TME dilaporkan dalam peningkatan bilangan keganasan, seperti dalam tiroid (58) dan esofagus (59). barah.

4|PERANAN SARAF DALAM KERADANGAN DAN IMUNITI

4.1|Neuroimunologi

Neuroimunologi memberi tumpuan terutamanya kepada CNS dan gangguan neuroinflamasi yang berkaitan, seperti sklerosis berganda, serta peranan interaksi neuroimun dalam penyakit neurodegeneratif dan neuropsikiatri.58 Interaksi neuroimun dalam CNS boleh mempunyai kesan buruk dan peranan dalam perkembangan otak yang normal dan pemulihan daripada trauma. Sklerosis berbilang adalah contoh klasik kesan buruk pengaktifan imun yang menyimpang, di mana limfosit T dan mediator keradangan lain menyerang sarung mielin dalam CNS.59 Interaksi neuroimun dalam CNS meluas ke mikroglia dan sistem pelengkap, dengan peranan dalam gangguan neurodegeneratif. , termasuk penyakit Alzheimer.60 Baru-baru ini, kajian interaksi neuroimun yang berkaitan dengan PNS telah diketengahkan.61

4.2|Perbincangan silang antara neuron periferi dan sel imun

Bertentangan dengan onkologi, penyelidikan mengenai saluran gastrousus (GI) telah lama mengakui peranan neuron, termasuk sistem saraf enterik (ENS), dalam penyakit gastroenterologi terpilih, seperti penyakit radang usus (IBD), dan berfungsi untuk menggambarkan. prinsip umum yang berkaitan dengan neuroimunologi periferal.4 Saluran GI dicirikan oleh rangkaian saraf dan neuron yang padat dan kompleks yang menyelaraskan fungsi fisiologi usus.62 Selain itu, saluran GI penuh dengan pelbagai sel imun yang berinteraksi dengan saraf dan neuron. . Perbincangan silang neuroimun dalam usus adalah penting untuk mengekalkan fisiologi normal dan homeostasis serta terlibat dalam pelbagai gangguan usus termasuk jangkitan, alahan makanan dan IBD.63

Di dalam usus, neuron ENS dan neurit terjerat dan berkomunikasi dengan sel imun termasuk makrofaj. Satu premis untuk fisiologi usus ialah kedua-dua sel imun dan neuron merasakan bahaya dan berkomunikasi antara satu sama lain. PNS dan sistem imun berfungsi sebagai pengawal untuk patogen berbahaya, agen berbahaya, dan rangsangan lain. Rajah 2 menggambarkan pandangan yang mudah dan pragmatik tentang homeostasis dan biologi yang terganggu. Rajah 2A menunjukkan usus homeostatik dengan komunikasi tolerogenik antara neuron dan sel imun. Kami menetapkan keadaan tolerogenik dengan tatatanda, I0 atau N0. Apabila neuron dan/atau sel imun menerima rangsangan radang, ia bertukar kepada keadaan keradangan yang kita gambarkan sebagai I1 atau N1. Jika rangsangan keradangan adalah ringkas atau tidak penting, neuron dan sel imun boleh kembali ke garis dasar dan homeostasis. Tetapi sebaliknya, pembentukan semula awal dan permulaan penyakit bermula.

Apabila penyakit itu berkembang, sel imun mempunyai peranan yang besar dalam memacu keradangan dan perkembangan penyakit dan boleh merekrut neuron tambahan ke dalam keadaan penyakit seperti dalam Rajah 2B. Apabila penyakit itu semakin berkembang dan mungkin dirawat dengan, sebagai contoh, agen anti-TNF, sel imun dibawa kembali ke keadaan I0, tetapi jika penyimpangan neuron enterik tidak diselesaikan, neuron boleh membawa sel imun. kembali ke keadaan diaktifkan I1 seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2C. Pengaktifan laluan anti-radang saraf mungkin mempunyai potensi untuk merawat IBD yang refraktori kepada rawatan lain, terutamanya kebal.

Neuron ENS yang mempengaruhi sel imun usus termasuk neuron aferen primer intrinsik, neuron peptida usus vasoaktif yang menonjol ke mukosa, dan neuron kolinergik yang mempengaruhi makrofaj dalam lapisan otot luaran.62 Neuropeptida enterik kanonik, seperti peptida berkaitan gen kalsitonin, dan neurotransmitter laluan, termasuk kolinergik, mempengaruhi sel imun dengan potensi anti-radang.61 Acetylcholine ialah neurotransmitter penting untuk komunikasi antara neuron ekstrinsik/intrinsik dan ENS kepada sel imun. GPCR muskarinik dan saluran ion berpagar ligan nikotinik dinyatakan dalam corak yang berbeza-beza merentasi subset neuron dan sel imun yang membolehkan isyarat tertentu. Ia dinyatakan pada pelbagai jenis neuron dan terutamanya pada saraf periferi termasuk ENS. Beberapa kajian praklinikal telah mengesahkan potensi terapeutik untuk menyasarkan kesan anti-radang yang dimediasi reseptor asetilkolin alpha 7 nikotinik melalui modulasi sitokin proinflamasi.64 Secara bersendirian atau dalam kombinasi, modulasi neuropeptida dan/atau neurotransmitter boleh memulihkan homeostasis neuroimun dengan potensi manfaat antiradang untuk IBD. .

Di luar sistem GI, ceramah silang neuroimun mempunyai peranan yang luas dalam mengekalkan keadaan tolerogenik, serta faktor dalam pelbagai penyakit. Peranan PNS dan sistem imun sebagai pengawal untuk isyarat berbahaya adalah biasa dengan tisu penghalang, termasuk kulit, penuh dengan sel imun, nosiseptor dan neuron deria yang berfungsi untuk mengesan pelbagai amaran bahaya. Sel limfoid semula jadi dan PNS berkomunikasi dan menentukan keadaan sel imun pemastautin, termasuk makrofaj, dan fibroblas.65 Malah, interaksi neuroimun kelihatan memainkan peranan asas dalam psoriasis, penyakit kulit radang kronik, termasuk disfungsi neuron nosiseptif.66 Interaksi neuroimun dalam penyakit tidak terhad kepada kulit dan sistem GI. Sebagai contoh, PNS memainkan peranan penting dalam patofisiologi endometriosis, keadaan melemahkan kronik.67 Saraf deria yang mengelilingi dan mempersarafi lesi endometriotik bukan sahaja memacu kesakitan kronik dan melemahkan yang berkaitan dengan endometriosis tetapi juga menyumbang kepada fenotip pro-pertumbuhan oleh merembeskan faktor neurotropik dan berinteraksi dengan sel imun di sekelilingnya.

5|KESIMPULAN: TERJEMAHAN KLINIKAL YANG MUNCUL

Peranan sistem saraf dalam kesihatan dan penyakit semakin berkembang, dan penerokaan neurosains penyakit manusia yang baru muncul membuka sempadan baru dalam bioperubatan. Daripada penjanaan semula kepada kanser, imuniti dan seterusnya, pemahaman yang lebih baik tentang peranan yang dimainkan oleh sistem saraf sebagai konduktor orkestra pertumbuhan dan pembezaan selular dan tisu harus menggariskan jalan baharu untuk pengurusan kesihatan dan penyakit manusia.

Terjemahan terapeutik neurosains kanser telah pun muncul dengan mensasarkan isyarat neuron adrenergik dan kolinergik dalam TME, terbukti berkesan dalam mengurangkan perkembangan tumor dalam vivo, 31,38,43,44 tetapi bukti eksperimen dan klinikal yang sedia ada kini perlu diuji dalam ujian klinikal. Beberapa ujian klinikal telah pun selesai, dan lebih banyak lagi sedang dalam perjalanan tentang penggunaan penyekat beta untuk menyasarkan isyarat adrenergik dalam kanser.

Dalam kanser payudara, penyekat mengurangkan biomarker metastasis dalam percubaan rawak fasa II68 dan menghalang perkembangan kanser dengan mengurangkan kematian pesakit.69 Perlu juga diperhatikan bahawa, pada peringkat ini, aktiviti isyarat neuro yang dilaporkan dalam kanser kebanyakannya adrenergik dan kolinergik, tetapi peranan potensi laluan isyarat neuro yang lain tidak boleh dipandang remeh. Sebagai contoh, reseptor dopamin D2 dikaitkan dengan prognosis kanser gastrik70, dan meletakkan semula agonis reseptor dopamin D2 boleh meningkatkan kemoterapi dan merawat tumor metastatik tulang71; oleh itu, dopamin dan isyaratnya juga kelihatan sebagai sasaran yang sah dalam kanser. Selain daripada menjejaskan isyarat neuron, pendekatan lain yang menjanjikan adalah untuk menyasarkan faktor pertumbuhan neurotropik untuk mencegah pemuliharaan tumor.72 Menyekat antibodi terhadap NGF24 dan faktor pertumbuhan neurotropik lain,25 atau perencat farmakologi reseptor tyrosine kinase mereka Trk39,43,44 telah ditunjukkan untuk menghalang perkembangan tumor, dan kesan strategi faktor pertumbuhan anti-neurotropik juga meluas kepada perencatan kesakitan yang disebabkan oleh kanser.73 Kesakitan adalah isu yang serius dalam onkologi, dan perspektif menyasarkan secara serentak perkembangan kanser dan kesakitan kanser dengan menyasarkan faktor pertumbuhan neurotropik dan laluan isyarat mereka amat menarik.

Selain daripada terapi, bidang lain yang menjanjikan untuk neurosains kanser adalah prognosis tumor. Menentukan hasil tumor pada masa diagnosis adalah semakin penting untuk pilihan rawatan dan segmentasi pesakit, dan kerana penyusupan saraf dalam TME dikaitkan dengan keagresifan tumor,31,46,74,75 penilaian ketumpatan saraf boleh menjadi sebahagian daripada analisis klinikopatologi rutin dalam onkologi, serta peningkatan utiliti melalui pengimejan, terutamanya dalam kanser prostat.37 Begitu juga, faktor pertumbuhan neurotropik dan reseptornya terlalu tertekan dalam tumor manusia,76-79 dan ia juga boleh menjadi nilai dalam klinikopatologi kanser . Daripada perhatian, ungkapan faktor pertumbuhan neurotropik dikaitkan dengan prognosis kanser pada anjing dan oleh itu nilai pengiraan faktor pertumbuhan neurotropik dalam klinikopatologi juga boleh digunakan untuk onkologi veterinar.80

Kesimpulannya, terjemahan klinikal yang kini muncul dalam bidang neurosains kanser dan biologi exonerate berkemungkinan membuka jalan kepada perkembangan klinikal selanjutnya dalam imuniti, keradangan, kanser, dan perubatan regeneratif. Selain itu, sistem saraf, terutamanya otak, adalah pusat integrasi kognisi, emosi, dan interaksi sosial. Pentafsiran mekanisme psikologi yang terlibat dalam kesihatan fizikal telah pun dipelopori,81 dan boleh dijangkakan bahawa perkembangan neurosains terkini yang telah kami huraikan di sini juga boleh membawa kepada pemahaman yang lebih baik tentang sumbangan input neurofisiologi, kognitif, dan sosial. dalam kesihatan dan penyakit manusia.

PENGHARGAAN

Kami amat menghargai perbincangan yang mantap dengan Grazia Piizzi yang membawa kepada konsep yang ditunjukkan dalam Rajah 2.

KONFLIK KEPENTINGAN

Pearl S. Huang dan John A. Wagner ialah pekerja Cygnal Therapeutics dan mungkin memiliki saham dan/atau opsyen saham. Hubert Hondermarck ialah ahli Lembaga Penasihat Saintifik Cygnal Therapeutics.

SUMBANGAN PENULIS

Semua pengarang bekerjasama dalam kertas dan menawarkan semakan substantif dan kelulusan versi akhir.

RUJUKAN

1. Faulkner S, Jobling P, Mac B, Jiang CC, Hondermarck H. Tumor neurobiologi dan perang saraf dalam kanser. Discov Kanser. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. Pelan hala tuju untuk bidang baru neurosains kanser. sel. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Peraturan saraf kanser. Ann Rev Kanser Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Menyasarkan neuron enterik dan plexitis untuk pengurusan penyakit radang usus. Sasaran Dadah Curr. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Kesakitan endometriosis. Sains. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. Mengenai proses pembiakan ahli salamander akuatik. Seni Sastera Sains QJ. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Pergantungan saraf: daripada penjanaan semula kepada kanser. Sel Kanser. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Prinsip Penjanaan Semula. Akhbar Akademik; 1969.

9. Geraudie J, Penyanyi M. Keperluan bekalan saraf yang mencukupi untuk penjanaan semula sirip dada yang dipotong dalam teleost Fundulus. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Denervation menjejaskan pertumbuhan semula sirip ikan zebra yang dipotong. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Saraf mengawal percambahan kardiomiosit dan penjanaan semula jantung. Sel Dev. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Analisis klonal mendedahkan peranan yang bergantung kepada saraf dan bebas dalam penyelenggaraan dan penjanaan semula tisu anggota belakang mamalia. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Pengaktifan Wnt dalam epitelium kuku menggabungkan pertumbuhan kuku dengan penjanaan semula digit. alam semula jadi. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Faktor yang berasal dari makrofaj merangsang pertumbuhan semula saraf optik. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Makrofaj diperlukan untuk penjanaan semula anggota salamander dewasa. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferrin adalah perlu dan mencukupi untuk kesan saraf pada pertumbuhan dalam blastema pertumbuhan semula anggota amfibia. Pertumbuhan Dev Berbeza. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Ekstrak saraf dan bahan P mengaktifkan laluan isyarat phosphatidylinositol dan mitogenesis dalam newt forelimb menjana semula. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF dan BMP yang diperoleh daripada ganglia akar dorsal mengawal induksi blastema dalam penjanaan semula anggota dalam Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Prekursor sel Schwann terbeza yang merembeskan faktor paracrine diperlukan untuk penjanaan semula hujung digit mamalia. Sel Stem Sel. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Asas molekul untuk pergantungan saraf penjanaan semula anggota dalam vertebrata dewasa. Sains. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Mekanisme tindakan protein kecerunan anterior newt yang dirembes. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. Ekspresi pengantaraan saraf deacetylases histon mengawal pertumbuhan semula anggota dalam axolotls. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Sel prekursor mesenchymal dalam saraf dewasa menyumbang kepada pembaikan dan penjanaan semula tisu mamalia. Sel Stem Sel. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Faktor pertumbuhan saraf adalah sasaran terapeutik yang berpotensi dalam kanser payudara. Kanser Re. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Faktor neurotropik dan neurotropin yang berasal dari otak-4/5 dinyatakan dalam kanser payudara dan boleh disasarkan untuk menghalang kemandirian sel tumor. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Sistem saraf simpatetik mendorong suis metastatik dalam kanser payudara primer. Bolehkah Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Pencerobohan perineural dalam kanser: tinjauan literatur. Kanser. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com