Usus Bocor Dan Mikrobiom Usus dalam Sepsis Sasaran dalam Penyelidikan Dan Rawatan

Kedua-dua usus bocor (kecacatan penghalang pada permukaan usus) dan dysbiosis usus (perubahan dalam populasi mikrob usus) adalah intrinsik kepada sepsis. Walaupun sepsis itu sendiri boleh menyebabkan dysbiosis, dysbiosis boleh memburukkan lagi sepsis. Sindrom usus bocor merujuk kepada status yang terdapat peningkatan kebolehtelapan usus yang membolehkan pemindahan molekul mikrob dari usus ke dalam peredaran darah. Ia bukan sekadar gejala penglibatan gastrousus, tetapi juga punca asas yang berkembang secara bebas, dan kehadirannya boleh dikenal pasti melalui pengesanan, dalam darah, lipopolisakarida dan (1→3)- -D-glucan (utama). komponen mikrobiota usus). Gut-dysbiosis adalah akibat daripada pengurangan beberapa spesies bakteria dalam mikrobiom usus, sebagai akibat daripada kecacatan imuniti mukosa usus, yang disebabkan oleh hipoperfusi usus, apoptosis sel imun, dan pelbagai tindak balas imuniti neuro-humoral enterik. Pengurangan bakteria yang menghasilkan asid lemak rantai pendek boleh mengubah halangan usus, yang membawa kepada pemindahan molekul patogen, ke dalam peredaran di mana ia menyebabkan keradangan sistemik. Malah kulat usus mungkin meningkat pada pesakit manusia dengan sepsis, walaupun ini tidak diperhatikan secara konsisten dalam model sepsis murine, mungkin kerana tempoh sepsis yang lebih lama dan juga penggunaan antibiotik pada pesakit. Mikrobiom usus yang sebahagiannya terdiri daripada bacteriophages juga boleh dikesan dalam kandungan usus yang mungkin berbeza antara sepsis dan perumah biasa. Perubahan disbiosis usus ini sama sekali boleh menjadi sasaran yang menarik untuk terapi adjuvant sepsis, contohnya, dengan pemindahan najis atau terapi probiotik. Di sini, maklumat semasa tentang usus bocor dan dysbiosis usus bersama-sama dengan potensi biomarker, strategi rawatan baharu dan topik penyelidikan masa depan disebut.

khasiat suplemen cistanche-merawat sembelit

pengenalan

Sepsis adalah sindrom biasa dengan kematian dan morbiditi yang tinggi [1]. Walaupun pengurangan kadar kematian sepsis baru-baru ini, sepsis terus menyumbang kira-kira 20% daripada kematian global, dengan kadar kematian 60% yang mengejutkan pada pesakit dengan kejutan septik [2,3]. Jangkitan bakteria adalah penyebab paling biasa sepsis, tetapi kebanyakan manifestasi klinikal jangkitan teruk yang disebabkan oleh bakteria, kulat, virus, dan jangkitan parasit, seperti leptospirosis, aspergillosis, sindrom kejutan denggi, dan malaria yang teruk, adalah serupa, dan termasuk disfungsi kardiovaskular, mengakibatkan tekanan darah rendah dan perfusi tisu yang lemah, kecederaan buah pinggang, mengakibatkan anuria, dan disfungsi pulmonari, mengakibatkan hipoksemia [4-7]. Persamaan ini membayangkan kemungkinan operasi tindak balas imun semula jadi yang dominan, iaitu, tindak balas imun yang cepat, dan bukannya imuniti adaptif, iaitu, tindak balas spesifik lewat [8]. Peranan molekul mikrob yang tidak dihasilkan oleh perumah (corak molekul berkaitan patogen [PAMP]) dan molekul daripada sel perumah (corak molekul berkaitan kerosakan [DAMPs]) dibezakan daripada homeostasis imun biasa oleh imuniti semula jadi semasa sepsis [9] . Imuniti adaptif, yang diatur oleh limfosit T dan B, bersama-sama dengan antibodi, adalah sama penting [10]. Beberapa PAMP dan DAMP dengan sumber dan reseptor pengecaman corak utama disenaraikan dalam Jadual 1 [11–13]. Kepentingan PAMP dalam sepsis membabitkan saluran gastrousus sebagai takungan endogen beberapa kumpulan organisma, termasuk prokariot, iaitu bakteria dan archaea, eukariota, iaitu kulat, dan virus, kebanyakannya bakteriofaj, yang bersama-sama dirujuk sebagai 'mikrobiota usus. '. Organisma ini dipisahkan daripada perumah oleh hanya satu lapisan enterosit yang mengandungi molekul simpang ketat [14,15]. Semasa sepsis, enterosit mengalami hiperpermeabilitas yang disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk hipoperfusi usus, apoptosis enterosit, ribut sitokin sistemik, dan dysbiosis usus, yang boleh menggalakkan pemindahan molekul mikrob dari usus ke dalam peredaran sistemik. Ini sering dirujuk sebagai 'usus bocor' [16,17], yang merupakan faktor yang mungkin dikaitkan dengan keradangan sistemik yang dipertingkatkan dalam beberapa keadaan, sama ada dengan aktiviti yang kerap (senaman yang kuat, jumlah cili yang tinggi, beberapa ubat dan tekanan. ) [18–20] atau keadaan patogenik (penyakit autoimun, jangkitan, obesiti, dan uremia) [21–24]. Terdapat perbezaan dalam patofisiologi usus bocor dalam penyakit ini. Sebagai contoh, kerosakan kebolehtelapan usus dalam sistemik lupus erythematosus (penyakit autoimun biasa) mungkin disebabkan oleh pemendapan kompleks imun dalam usus dan kesan buruk sesetengah ubat, termasuk ubat anti-radang nonsteroid (NSAID), kortikosteroid, dan penyakit- mengubah suai ubat antirheumatik (DMARDs) [14]. Sementara itu, usus bocor yang disebabkan oleh tekanan adalah hasil daripada perubahan imun yang disebabkan oleh hormon tekanan dengan sistem saraf autonomi (paksi usus-otak) [25] dan kedua-dua kesan lupus dan tekanan akhirnya menyebabkan dysbiosis usus dan usus bocor. Kebolehtelapan usus yang dipertingkatkan yang cukup teruk untuk membolehkan pemindahan bakteria yang berdaya maju, dan terutamanya beberapa bakteria invasif, dari usus ke peredaran sistemik, boleh menjadi punca sepsis, yang sering dirujuk sebagai 'sepsis yang berasal dari usus' [26, 27]. Mikrobiota, imuniti tempatan, dan integriti dalam usus adalah faktor penting untuk mengekalkan persekitaran mikro usus; oleh itu, manipulasi faktor-faktor ini mungkin bermanfaat dalam rawatan sepsis. Walaupun meningkatkan pengetahuan tentang usus bocor dan dysbiosis usus dalam sepsis, terjemahan klinikal maklumat ini kepada pesakit masih sangat terhad. Walaupun perubahan bakteria usus semasa sepsis terkenal, penerokaan perubahan yang disebabkan oleh sepsis dalam kulat dan virus dalam usus semakin meningkat baru-baru ini yang mungkin mendedahkan aspek menarik baru. Kemudian, pengumpulan data semasa mengenai topik ini mungkin memudahkan minat dalam penggunaan beberapa parameter dan rawatan dalam amalan klinikal sebenar. Oleh itu, ulasan ini meringkaskan potensi kesan mikrobiom usus, dari segi bakteria, kulat, dan virus, dalam perjalanan sepsis, dan meneroka terapi adjuvant yang dicadangkan pada masa ini, termasuk pemindahan najis atau terapi probiotik.

Jadual 1 PAMP dan DAMP biasa dalam sepsis

Usus yang bocor membawa kepada kehadiran molekul mikrob dalam peredaran sistemik

Satu lapisan sel epitelium dengan luas permukaan kira-kira 32 m2 melapisi permukaan gastrousus (GI) dan disatukan oleh persimpangan ketat epitelium (TJs). Lapisan ini berfungsi sebagai peringkat pertama sistem pertahanan mukosa intrinsik dan berfungsi sebagai penghalang fizikal terpilih antara perumah dan molekul mikrob [28,29]. Kompleks TJ tidak membenarkan laluan molekul yang lebih besar daripada 3.6 ˚ A atau 0.6 kDa melalui laluan paraselular biasa (ruang antara kedekatan enterosit). Molekul yang lebih besar diangkut melalui sel-sel epitelium usus oleh beberapa mekanisme transcytosis, termasuk endositosis-mediated clathrin, micropinocytosis, dan endositosis-mediated caveolin [30,31]. Beberapa molekul yang berasal dari mikrob, seperti p-cresol (toksin uremik yang berasal dari usus yang diperoleh daripada penapaian protein oleh bakteria usus), cukup kecil untuk melalui penghalang usus biasa [32], manakala molekul lain, seperti lipopolysaccharide (LPS). ) daripada bakteria Gram-negatif dan (1→3)- -D-glucan (BG) daripada kulat (organisma yang paling banyak dan kedua paling banyak dalam usus) atau DNA mikrob, terlalu besar untuk melepasi halangan [ 33]. Walau bagaimanapun, walaupun DNA bakteria utuh yang besar (iaitu, genom) dengan saiz molekul 100 hingga 15,000 pasangan kilobase (kbp) (6.5 × 104–9.8 × 106 kDa) adalah terlalu besar untuk melepasi halangan usus , molekul DNA dengan cepat dipecahkan kepada DNA bebas bakteria melalui beberapa proses (depurination dan deamination) menjadi kepingan kira-kira 100 bp (65 kDa) dalam saiz (iaitu saiz yang serupa dengan LPS dan BG) [34]. Oleh itu, pengesanan PAMP ini (LPS, BG, dan DNA bebas bakteria) boleh menjadi penanda tidak langsung yang berguna untuk usus bocor. Sebagai alternatif, pemberian oral karbohidrat yang tidak boleh diserap dan pengesanan seterusnya dalam darah atau air kencing adalah ujian langsung yang terkenal untuk usus bocor [35,36]. Walau bagaimanapun, keperluan pentadbiran oral dan peristalsis usus yang utuh mengehadkan penggunaan prosedur ini hanya kepada pesakit dalam keadaan tidak mati.

Kecederaan usus tempatan dengan luas permukaan yang besar tidak menghairankan menyebabkan usus bocor, seperti yang ditunjukkan pada tikus yang dirawat dengan larutan dextran sulfate (DSS) kepekatan rendah, bahan yang secara langsung menyebabkan kecederaan TJ. Gejala usus usus bocor berkembang daripada asimtomatik kepada cirit-birit yang terang-terangan [37] atau pankreatitis akut dengan endotoxemia [38]. Secara selari, PAMP berkelimpahan tinggi yang dikesan dalam serum, termasuk dalam tikus yang ditadbir DSS, adalah penunjuk usus bocor [39]. Menariknya, usus bocor dalam tikus yang ditadbir DSS boleh ditunjukkan dengan ujian fluorescein isothiocyanate (FITC) -dextran. Pada manusia, pengesanan beberapa karbohidrat tidak boleh diserap dalam air kencing selepas pentadbiran oral ditunjukkan, walaupun tanpa gejala perut (cirit-birit atau konsistensi najis yang tidak normal) [40], membayangkan kemungkinan usus bocor tanpa gejala. Oleh itu, hipotesis semasa adalah bahawa usus bocor fisiologi (usus bocor tanpa kesan buruk yang ketara) mungkin wujud, seperti yang diperhatikan dalam analisis mikrobiom darah dengan kehadiran DNA daripada bakteria usus anaerobik yang biasanya tidak terdapat dalam peredaran darah. [34]. Walaupun banyaknya DNA dalam darah tikus kawalan yang sihat adalah sangat rendah atau tidak dapat dikesan, proses penguatan DNA yang digunakan dalam analisis bakteria dapat mengesan jumlah DNA yang rendah. Terutama, proses pembaikan biasa 'usus bocor fisiologi' tidak seharusnya menghasilkan fibrosis usus disebabkan oleh sifat pembaharuan diri yang menonjol dari enterosit [41]. Walau bagaimanapun, fibrosis usus boleh berkembang dalam kes keradangan kronik yang teruk seperti yang dilaporkan dalam penyakit radang usus (kolitis ulseratif) [42]. Bukti lanjut yang mungkin untuk usus bocor fisiologi ialah pengesanan serum BG pada sesetengah orang yang sihat, terutamanya dengan ujian Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), kerana BG adalah komponen utama kulat yang merupakan molekul asing kepada perumah, dengan julat normal (kurang daripada 60 pg/ml) yang mungkin mencerminkan usus bocor pada individu yang sihat (serum BG yang boleh dikesan tanpa keadaan yang memudaratkan) [17,35,36]. Oleh itu, BG ialah polisakarida semula jadi yang terdiri daripada gugusan D-glukosa berurutan yang dihubungkan oleh -(1 pada sumber, seperti BG daripada kulat terdiri daripada →3)-ikatan glikosidik dengan jenis struktur lain bergantung kepada -(1→6)- cawangan yang dipautkan dari -(1→3) tulang belakang [43]. Kesan proinflamasi BG, terutamanya dalam sinergi dengan LPS, sering disebut [44-48].

Sebaliknya, endotoksemia tidak boleh dikesan dalam perumah yang sihat, walaupun terdapat kemungkinan tahap usus bocor yang rendah, mungkin disebabkan oleh beberapa tindakan peneutralan LPS, seperti deasilasi dan penyahfosforilasi oleh asil-oksi-asil hidrolase dan alkali fosfatase, masing-masing [49- 51]. Terutama, tiada tindak balas enzimatik wujud untuk peneutralan BG [52]. Oleh itu, LPS dan BG dalam serum, jika tiada sumber jelas lain, adalah biomarker usus bocor yang menarik yang lebih praktikal untuk kegunaan klinikal berbanding dengan pentadbiran karbohidrat oral standard. Walau bagaimanapun, tahap LPS dan BG dalam serum bukan sahaja bergantung pada keterukan usus bocor tetapi juga berkorelasi dengan peningkatan bilangan bakteria dan kulat Gram-negatif dalam usus. Dalam model haiwan, beberapa keadaan membawa kepada peningkatan bakteria Gram-negatif (Bacteroides dan Proteobacteria) dan mungkin LPS dalam kandungan usus, termasuk sepsis, mucositis yang disebabkan oleh DSS, uremia, obesiti, dan pentadbiran kulat [39,48,53-55]. ], manakala kandungan kulat tahi (dan BG) yang dipertingkatkan dalam usus adalah mungkin selepas penggunaan antibiotik, keradangan usus (penyakit radang usus; IBD), dan penggunaan alkohol [44,45,56-58]. Oleh itu, menggunakan tahap kuantiti sebenar LPS dan BG untuk menentukan keterukan usus bocor adalah sukar; walau bagaimanapun, ia mungkin berguna untuk menunjukkan kerosakan halangan usus secara kualitatif.

Memerhatikan usus bocor tidaklah menghairankan selepas cirit-birit akut atau kronik daripada sebarang punca (jangkitan, penyakit pengantara imun, dan DSS) [53,59-61] akibat kerosakan langsung pada TJ. Walau bagaimanapun, patofisiologi usus bocor yang disebabkan oleh keradangan sistemik mungkin melibatkan kebolehtelapan enterosit paraselular yang disebabkan oleh keradangan (seperti yang ditunjukkan oleh model suntikan LPS) [62] dan/atau disbiosis usus yang disebabkan oleh tekanan [63,64]. Sesungguhnya, suntikan LPS mencetuskan pengeluaran sitokin serum, yang boleh menjejaskan setiap sel dalam badan, termasuk enterosit, dan pengaktifan sitokin memburukkan integriti enterosit, seperti yang ditunjukkan oleh pengurangan rintangan elektrik transepithelial dalam enterosit selepas inkubasi dengan sitokin pro-radang [65] . Di samping itu, gangguan neuro-hormon sebagai tindak balas kepada tekanan (dan kemurungan), terutamanya peningkatan katekolamin, boleh mengubah komposisi bakteria dalam usus, sebahagiannya, disebabkan oleh chelation besi katekolamin yang memudahkan pertumbuhan bakteria metabolisme besi [66]. ]. Pengaktifan neuron enterik oleh faktor pelepas kortikotropin dalam sel imun (makrofaj dan sel mast) juga boleh mengubah mekanisme kawalan mikrob dalam usus [67]. Ia juga menarik untuk diperhatikan bahawa terdapat keseimbangan tindak balas imun, yang disebut sebagai 'tindak balas anti-radang kaunter', semasa aktiviti hiper-radang dalam keradangan sistemik yang teruk, terutamanya dalam sepsis, homeostasis ketidakseimbangan peraturan imun kelihatan. untuk mendorong sama ada kejutan septik hiper-radang atau keletihan imun (kecenderungan meningkat kepada jangkitan sekunder) [68-70] yang mungkin boleh menyebabkan kecederaan enterosit dan usus bocor, mungkin, dengan proses yang berbeza. Lebih banyak kajian mengenai topik ini akan menjadi menarik.

Kesan keadaanTubulosa-Merawat sembelit

Usus bocor dan dysbiosis usus

Keseimbangan antara aktiviti imun hos dan mikroorganisma dalam usus membawa kepada ciri khusus mikrobiota usus dalam tuan rumah yang berbeza kerana tindak balas imun berasaskan genetik dan aspek mikro persekitaran usus (diet dan aktiviti biasa) mungkin berbeza di kalangan individu. Oleh itu, perubahan aktiviti imun dalam perumah, disebabkan oleh penuaan, antibiotik, makanan, atau permulaan baru beberapa penyakit sistemik mungkin mengakibatkan perubahan dalam mikrobiota usus [71-73]. Sebagai contoh, kekurangan makrofaj atau splenektomi dalam perumah mengurangkan aktiviti mikrobisida terhadap beberapa organisma usus yang membawa kepada dysbiosis usus [64,74] dan aktiviti mikrobisida terpilih bagi antibiotik yang berbeza mendorong beberapa dysbiosis yang berbeza dalam perumah [75,76]. Sebaliknya, dysbiosis usus mungkin mendorong beberapa perubahan dalam tindak balas imun yang mungkin menjejaskan integriti usus. Oleh itu, disbiosis usus yang disebabkan oleh pentadbiran lisan bakteria patogen atau kulat memudahkan pencerobohan langsung enterosit dan mengaktifkan tindak balas imun yang lebih menonjol yang membawa kepada usus bocor yang lebih teruk daripada kehadiran dalam perumah dengan mikrob yang kurang berbahaya [37,45,77]. ]. Terutama, kehadiran kulat usus mengubah komposisi bakteria usus melalui beberapa mekanisme, seperti pemilihan bakteria yang boleh mencerna beberapa molekul pada dinding sel kulat atau bakteria dengan rintangan toksin kulat [39,74]. Oleh itu, aktiviti imun, kedua-dua imuniti usus tempatan dan tindak balas imun sistemik, menjejaskan dysbiosis usus dan sebaliknya dan boleh menyebabkan kecacatan pada penghalang usus (usus bocor) melalui kerosakan oleh tindak balas imun (enterosit adalah pemerhati dari imuniti mikrobisida) dan/atau daripada invasif mikrob patogen.

Semasa sepsis, terdapat perubahan dalam tindak balas imun dan dysbiosis usus dengan beberapa faktor sepsis yang meningkatkan kecacatan penghalang usus. Untuk tindak balas imun yang disebabkan oleh sepsis, sitokin hiper-radang, kematian sel imun daripada aktiviti imun yang menggalakkan, dan imuniti usus yang diaktifkan oleh hormon tekanan [8,78,79] mungkin menjejaskan keseimbangan normal antara imuniti perumah dan mikrob. Dalam dysbiosis usus yang disebabkan oleh sepsis, banyak organisma virulensi tinggi dalam usus semasa sepsis mungkin meningkat kerana bakteria ini biasanya mempunyai beberapa faktor terhadap persekitaran mikro yang keras, manakala mikrobiota biasa kebanyakannya menunjukkan kekurangan faktor ini [80]. Selain itu, beberapa kecacatan semasa sepsis, contohnya, hipoperfusi usus daripada vasodilatasi sistemik dan/atau kardiomiopati yang disebabkan oleh sepsis, hipomotiliti usus, dan gangguan mukosa usus [81] juga secara langsung mendorong kecacatan penghalang usus dan usus bocor. Oleh itu, hiperpermeabilitas enterosit dalam sepsis disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk hipoperfusi usus, apoptosis enterosit, ribut sitokin sistemik, dan disbiosis usus yang boleh menggalakkan pemindahan molekul mikrob dari usus ke dalam peredaran darah (usus bocor atau kebocoran usus) [16]. ,17]. Walaupun endotoksemia dan DNA bebas sel yang beredar (cf-DNA) yang diperhatikan dalam sepsis bakteria mungkin berasal daripada bakteria mati dalam darah, beberapa molekul LPS mungkin dikaitkan dengan translokasi dari usus ke dalam peredaran darah (translokasi usus). Bukti yang lebih baik tentang usus bocor semasa sepsis datang daripada kehadiran endotoksemia dan glycemia (serum BG) tanpa bakteremia semasa sepsis virus, seperti diperhatikan dengan denggi dan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) dengan keterukan penyakit yang tinggi [35, 82–84]. Walaupun jangkitan bakteria-virus bercampur mungkin, antibiotik (dan anti-kulat) tidak diperlukan untuk kebanyakan pesakit dengan sepsis virus yang teruk ini. Selain itu, pemberian lisat bakteria juga mengandungi DNA bakteria semasa induksi usus bocor oleh DSS pada tikus meningkatkan tahap cf-DNA dalam darah [34], membayangkan kemungkinan pemindahan usus semasa sepsis. Satu penemuan yang menarik ialah usus bocor boleh menjadi punca dan/atau akibat sepsis bakteria kerana (i) kecacatan penghalang usus yang teruk mendorong pemindahan bakteria dan bakteremia yang berdaya maju, seperti yang ditunjukkan oleh sepsis yang disebabkan oleh DSS [64,77], dan ( ii) kerosakan pada TJ enterosit semasa sepsis memudahkan usus bocor [45]. Dalam kedua-dua situasi, usus bocor meningkatkan keradangan sistemik melalui tindak balas imuniti semula jadi, terutamanya melalui makrofaj dan neutrofil [40,46,85]. Begitu juga, disbiosis usus (ketidakseimbangan mikrobiota usus yang dikaitkan dengan hasil yang tidak sihat) boleh menjadi punca dan/atau akibat sepsis bakteria disebabkan kepentingan mikrobiota usus dalam mengekalkan integriti usus [86].

Pada masa ini, beberapa kaedah (siasat berbilang gula, LPS, BG, dan molekul lain) [87] tersedia untuk pengukuran usus bocor, tetapi melakukan pengukuran ini semasa sepsis adalah mencabar kerana batasan dalam pemberian karbohidrat oral kepada pesakit yang sakit kritikal, kemungkinan perbezaan dalam banyaknya LPS dan BG dalam kandungan usus, bakteremia Gram-negatif (yang mengehadkan penggunaan LPS sebagai penanda usus bocor) dan kegunaan klinikal yang tidak jelas bagi beberapa molekul (zonulin, protein pengikat asid lemak, dan lain-lain) . Disebabkan kerentanan tinggi kepada usus bocor semasa sepsis, ujian kuantitatif usus bocor mungkin tidak diperlukan, dan ujian kualitatif untuk usus bocor (seperti BG) dengan penunjuk dysbiosis (seperti banyaknya Firmicutes, Bacteroides dan Proteobacteria oleh mikrobiom analisis atau tindak balas rantai polimerase [PCR]) mungkin mencukupi untuk kegunaan klinikal. Walaupun perbezaan spesies yang dikesan oleh analisis mikrobiom adalah lebih bermaklumat, perbezaan dalam tahap filum menggunakan PCR dengan primer terpilih mungkin lebih murah dan lebih sesuai untuk kegunaan klinikal sebenar. Lebih banyak kajian mengenai topik ini adalah wajar.

Mikrobiom bakteria usus

Oleh kerana bakteria adalah organisma yang paling dominan dalam usus, kebanyakan 'disbiosis usus' yang disebut dalam kajian kebanyakannya merujuk kepada dysbiosis bakteria. Mikrobiota usus biasa termasuk dominasi Firmicutes (Bacillota) (kebanyakannya bakteria Gram-positif dengan aerob obligat atau anaerobes fakultatif) dan Bacteroides (kebanyakannya anaerob Gram-negatif yang merupakan patogen dalam beberapa situasi) [88]. Firmicutes ialah bakteria yang paling menonjol dalam usus yang sihat, sebahagiannya disebabkan oleh penukaran karbohidrat kompleks kepada asid lemak rantai pendek (SCFA, terutamanya butirat), yang merupakan faktor pertumbuhan penting untuk epitelium usus. Bacteroides adalah bakteria Gram-negatif yang paling dominan dalam usus dan mungkin mewakili sumber utama LPS dalam usus [89]. Nisbah Firmicutes / Bacteroides boleh berfungsi sebagai biomarker untuk kesihatan halangan usus, kerana ini lebih rendah dalam beberapa keadaan, termasuk jangkitan, kolitis DSS, post-splenektomi, kekurangan makrofaj, obesiti, uremia, kelebihan zat besi dan sepsis [24]. ,48,55,77,90,91], dan nisbah Firmicutes/Bacteroides yang meningkat dilaporkan dalam IBD [92,93]. Walaupun manfaat pengeluaran SCFA oleh kebanyakan bakteria Firmicutes (seperti strain probiotik lactobacilli dan enterococci), beberapa kumpulan (seperti subset spesies clostridial) adalah patogen yang mungkin menyebabkan kerosakan penghalang usus [94,95]. Begitu juga, beberapa spesies bakteria Bacteroides membekalkan nutrien kepada penghuni mikrob lain dan mengurangkan patogen dalam usus, walaupun kemungkinan patogenik Bacteroides lain [88]. Proteobacteria (Pseudomonadota), filum utama bakteria Gram-negatif (termasuk pelbagai jenis patogen), adalah satu lagi filum bakteria yang kerap menunjukkan peningkatan semasa dysbiosis usus [96-98]. Oleh itu, kedua-dua peningkatan dan penurunan dalam nisbah Firmicutes/Bacteroides dengan peningkatan Proteobacteria menunjukkan dysbiosis usus; walau bagaimanapun, lebih banyak kajian diperlukan sebelum menggunakan nisbah ini untuk kegunaan klinikal.

Mikrobiota usus normal terdedah kepada persekitaran mikro, kerana pentadbiran lisan bakteria atau kulat menyebabkan usus bocor daripada peningkatan patogen [37,45], manakala usus bocor akibat DSS mendorong disbiosis melalui keradangan mukosa usus [53]. Oleh itu, keradangan usus mungkin menjadi satu lagi faktor yang mendorong disbiosis usus, kerana pentadbiran lisan Candida albicans dalam tikus kawalan tidak mengubah corak mikrobiota najis, manakala C. Albi boleh mengosongkan tikus septik selepas pembedahan cecal ligation dan puncture (CLP) atau DSS- kolitis meningkatkan bahagian Gammaproteobacteria (sekumpulan bakteria patogen, termasuk Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Sesungguhnya, keradangan usus daripada beberapa sebab, termasuk beberapa diet (diet tinggi lemak), ubat-ubatan (ubat anti-radang bukan steroid; NSAID), dan tekanan (senaman berat), boleh mengurangkan pengeluaran mucin (mucin barrier) dan meningkatkan bilangan sel pro-radang (dan mediator), menghasilkan pemilihan beberapa kumpulan bakteria yang lebih tahan terhadap imuniti perumah (kebanyakannya bakteria patogen yang sangat ganas) [18,19,99-101]. Sebaliknya, pengurangan tindak balas imun, seperti kekurangan makrofaj, juga mungkin meningkatkan beberapa bakteria yang secara semula jadi dikawal oleh makrofaj usus dan menyebabkan dysbiosis usus [74].

Kebaikan cistanche tubulosa

Disebabkan oleh kerentanan mikrobiota usus, beberapa ciri perumah mungkin secara teorinya diklasifikasikan sebagai ciri mudah terdedah kepada sepsis. Ini boleh berlaku pada individu yang mempunyai lebihan bakteria penghasil SCFA yang lebih rendah, kekurangan genetik dalam halangan usus normal (pengeluaran mucin dan peptida anti-mikrob; AMP), atau pada mereka yang mengalami kekurangan zat makanan atau kekurangan imun, kerana mikrobiom najis adalah biomarker sensitif untuk keadaan ini [102,103]. Contohnya, tikus kekurangan Mucin 2 (Muc2-/-) mengalami kolitis pada usia 6 bulan, dengan peningkatan dalam Firmicutes/Bacteroidetes dan beberapa Proteobacteria (Desulfovibrio dan Escherichia) [104]. Kecacatan dalam AMP disebut dalam dysbiosis yang disebabkan oleh IBD [105], dan kanak-kanak yang mengalami kekurangan zat makanan akut yang teruk menunjukkan peningkatan Proteobacteria dan penurunan Bacteroides dalam najis [106,107]. Oleh itu, pengurangan dalam Firmicutes atau nisbah Firmicutes/Bacteroides yang rendah mungkin merupakan penunjuk bilangan bakteria penghasil SCFA yang rendah dan mungkin mewakili ciri kerentanan kepada sepsis yang berasal dari usus kerana pencerobohan usus bakteria patogen yang lebih mudah [93,108]. Walau bagaimanapun, pengesanan kemungkinan kumpulan bakteria buruk dalam individu yang sihat mungkin tidak signifikan secara klinikal kerana faktor perlindungan utuh yang lain (seperti musin dan imuniti usus). Selain itu, molekul organisma daripada usus bocor sementara, walaupun yang teruk, mungkin dinetralkan dengan cepat oleh beberapa proses yang serupa dengan yang berlaku dalam usus bocor fisiologi. Oleh itu, pengukuran usus bocor pada beberapa titik masa mungkin diperlukan untuk mengenal pasti usus bocor yang mewakili dan signifikan secara klinikal dalam pesakit sebenar, kerana ini mungkin berbeza daripada model haiwan yang mempunyai kurang turun naik dalam keadaan. Eksperimen kami telah menunjukkan bahawa bakteremia spontan dalam beberapa tikus uremik akut selepas 48 jam nefrektomi dua hala mungkin disebabkan oleh apoptosis usus, yang membawa kepada usus bocor yang teruk [90], sekali lagi membayangkan kepentingan halangan usus. Walaupun ramalan kerentanan sepsis oleh dysbiosis usus sahaja, atau mungkin dengan pengurangan Firmicutes (atau peningkatan dalam Bacteroides dan Proteobacteria) tanpa ukuran usus bocor, mungkin memberikan maklumat yang terhad, beberapa laporan menyokong beberapa sifat ramalan dysbiosis. Sebagai contoh, kekurangan Rosburia (filum Firmicutes) dan peningkatan Prevotella (Phylum Bacteroides) dalam usus dikenal pasti faktor risiko untuk radang paru-paru yang berkaitan dengan strok dan penyakit paru-paru obstruktif kronik (COPD), masing-masing [109,110], manakala peningkatan Klebsiella variicola. dan Enterobacteriaceae (filum Proteobacteria) dikaitkan dengan kardiomiopati sepsis [111]. Terutamanya, sesetengah metabolit bakteria, kebanyakannya berasal daripada pencernaan nutrien (seperti poliamina), cukup kecil untuk melepasi halangan usus biasa; walau bagaimanapun, kesan molekul ini dalam sepsis tidak sejelas molekul mikrob yang lebih besar (LPS, BG, dan cf-DNA) [112,113].

Berbeza dengan penghalang usus utuh dalam dysbiosis sebelum sepsis, sepsis membawa terus kepada dysbiosis usus bersama-sama usus bocor dan membolehkan pemindahan molekul mikrob atau mikroorganisma yang berdaya maju. Translokasi mikrob yang berdaya maju dari usus kebanyakannya bakteria dan bukannya kulat (Candida spp.), disebabkan saiz kulat yang lebih besar daripada bakteria. Pengurangan perfusi usus boleh dikenali pada fasa awal sepsis dengan tekanan darah normal (peringkat pra-kejutan), walaupun vasodilatasi sistemik (kejutan pengedaran) dan kemurungan miokardium (sebahagiannya daripada hiper-sitokinesis) [114,115], dengan penurunan peredaran mikro usus seperti yang dibentangkan oleh ileus yang disebabkan oleh sepsis [116]. Oleh kerana ileus boleh menjadi tanda awal keradangan sistemik, sama ada daripada jangkitan (sepsis) atau bukan jangkitan (kecederaan berbilang atau kegagalan berbilang organ; MOF), tetapi menunjukkan tekanan darah yang normal, perfusi usus yang berkurangan dalam sepsis dan MOF mungkin berlaku. sangat awal dalam perjalanan semula jadi penyakit [117]. Antara beberapa faktor yang dikaitkan dengan gangguan usus yang disebabkan oleh sepsis [81], hipoperfusi usus adalah faktor penting yang mungkin mengakibatkan (i) kerosakan enterosit (nekrosis dan apoptosis) dengan usus bocor dan (ii) kecacatan imuniti usus (kematian sel imun. ) dengan penurunan fungsi kawalan mikrob dan peningkatan dysbiosis usus (pemilihan hanya bakteria yang sangat ganas). Sepsis disertai oleh apoptosis semua sel imun (neutrofil, makrofaj, sel dendritik, dan limfosit), sebahagiannya, disebabkan oleh pengaktifan imun yang luar biasa oleh kedua-dua PAMP daripada organisma dan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP) yang timbul daripada kematian sel tuan rumah [118]. Apoptosis sel imun ini adalah salah satu mekanisme yang mendorong keletihan imun (keupayaan yang berkurangan untuk mencegah jangkitan lain, yang membawa kepada jangkitan sekunder) [119]. Sepsis juga menyebabkan disfungsi dalam pelbagai organ (buah pinggang, hati, paru-paru, limpa, dan sistem saraf) dan kerosakan pada setiap organ boleh menjejaskan dysbiosis usus. Sebagai contoh, kerosakan buah pinggang dan hati semasa sepsis mungkin membawa kepada perkumuhan metabolit terkumpul (toksin) ke dalam usus, dan ini boleh menjejaskan enterosit secara langsung dan merangsang pertumbuhan beberapa bakteria (seperti bakteria yang boleh memetabolismekan toksin ini), mengakibatkan dysbiosis dengan usus bocor [90,120]. Begitu juga, sepsis mungkin boleh mengubah tindak balas imun, seperti elisitasi interferon jenis I yang dihasilkan paru-paru, yang secara langsung boleh mengubah mikrobiom usus [121], dengan itu mungkin mengurangkan bilangan bakteria anaerobik obligat dan meningkatkan bahagian Proteobacteria [122]. Begitu juga, perubahan paksi neuro-imuno-endokrin semasa sepsis mungkin juga menjejaskan dysbiosis usus [113]. Oleh itu, sepsis mendorong disbiosis usus melalui kesan pada hipoperfusi usus, disregulasi imun, dan kegagalan organ. Menariknya, beberapa persamaan jelas antara sepsis yang timbul daripada beberapa sumber jangkitan yang berbeza. Ini sebahagiannya disebabkan oleh faktor biasa di kalangan pesakit kritikal dan dalam keadaan tindak balas keradangan sistemik, termasuk kehilangan kemungkinan bakteria bermanfaat dan kepelbagaian mikrob dan peningkatan dalam patogen [123,124]. Sebagai contoh, mikrobiota tahi pada kanak-kanak dengan sepsis mengandungi bahagian patogen yang lebih tinggi (Acinetobacter dan Enterococcus) dengan bakteria berfaedah yang lebih sedikit (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium, dan Blautia), dan perubahan ini berkait rapat dengan ciri klinikal tetapi menunjukkan perkaitan negatif dengan tempoh antibiotik [125]. Begitu juga, pengurangan Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, dan Ruminococcus dan peningkatan Enterococcus ditunjukkan dalam kajian sistemik sepsis [126]. Jangkitan virus yang teruk (COVID-19, influenza dan denggi) juga boleh meningkatkan bilangan patogen, terutamanya bakteria Gram-negatif, semasa sepsis dan memudahkan pemindahan usus LPS (endotoxemia) atau bakteria berdaya maju (bakteremia), bergantung pada kebocoran keterukan usus, yang memburukkan lagi keterukan jangkitan [127-129] (Rajah 1).

Rajah 1. Perubahan semua organisma (bakteria, kulat, dan faj) yang terlibat dalam sepsis dan imuniti usus Sepsis mendorong kecacatan imuniti usus, melalui hipoperfusi usus (vasodilatasi dan kardiomiopati), apoptosis sel imun, hormon tekanan (kortikotropin)/neuron enterik -tindak balas imun yang disebabkan, dan keradangan sistemik, mendorong dysbiosis usus (sebelah kiri). Secara selari, dysbiosis usus yang disebabkan oleh sepsis, yang disebabkan oleh kecacatan imuniti usus, antibiotik, dan perubahan dalam kulat dan fag, memudahkan pemindahan usus molekul mikrob atau organisma berdaya maju (usus bocor) menyebabkan keradangan sistemik (sebelah kanan) yang memburukkan integriti usus dan mendorong dysbiosis usus sebagai kitaran ganas. Gambar itu dicipta oleh BioRender.com.

Mycobiome usus

Walaupun saiz kulat yang lebih besar (10-12 μm; yis Candida) daripada bakteria (0.5-2 μm), kulat ialah organisma kedua paling banyak dalam usus. Oleh itu, kelimpahan (mengikut salinan gen) adalah 1000-kali ganda lebih besar untuk bakteria (16S rRNA) daripada kulat (18S rRNA), dengan lebih daripada 3,500 spesies bakteria berbanding dengan 267 spesies kulat dalam usus [29]. Komuniti bakteria berbeza dalam kuantiti dan komposisi dari perut ke kolon (masing-masing 102 vs 1011 sel/gram kandungan dalam perut dan kolon), manakala kulat nampaknya disetempatkan kebanyakannya dalam kolon, dengan purata 106 sel kulat setiap gram kandungan kolon [130]. Mycobiota kulat usus yang utama dalam individu yang sihat adalah daripada filum Ascomycota (63%) (terutamanya Candida albicans) dan Basidiomycota (32%) [131], dan pertumbuhan berlebihan C. albicans yang biasa ditemui pada pesakit dengan sepsis bakteria timbul sebahagiannya disebabkan kepada tekanan terpilih antibiotik [132]. Penjajahan Candida dalam usus juga merupakan faktor risiko penting untuk kandidiasis sistemik selepas sepsis bakteria [133]. Sesungguhnya, penjajahan Candida dalam usus adalah sangat biasa pada pesakit di unit rawatan rapi (ICU+) [134,135], dan translokasi Candida dari usus ke dalam peredaran darah adalah mungkin semasa sepsis bakteria [136,137]. Oleh kerana jumlah kulat yang lebih rendah dalam najis tikus berbanding dalam najis manusia (budaya positif lebih mudah ditemui pada manusia), pemberian C. albicans kepada tikus digunakan untuk meneroka kepentingan Candida dalam sepsis. Walaupun kelimpahannya lebih rendah, kehadiran Candida dalam usus meningkatkan beberapa spesies bakteria (seperti Pseudomonas spp.) [44,53], sebahagiannya disebabkan oleh pencernaan glucan, kerana mencampurkan glucan ke dalam medium kultur meningkatkan pertumbuhan bakteria terpencil [39]. ]. Menariknya, interaksi kulat-bakteria adalah kompleks dan mungkin bergantung pada jangka masa pendedahan, kerana pengeraman strain klinikal Pseudomonas aeruginosa dengan C. albicans tidak mempunyai sinergi pada pengeluaran biofilem, manakala penambahan kulat pada biofilm Pseudomonas atau talian sel memudahkan lebih banyak pengeluaran biofilm [138,139]. Walau bagaimanapun, peningkatan Candida dalam usus semasa sepsis mungkin memburukkan lagi keterukan sepsis bakteria melalui beberapa laluan, termasuk translokasi BG yang lebih tinggi (Candida meningkatkan kandungan usus BG), peningkatan bakteria invasif dalam usus, dan kecederaan langsung kepada enterosit ( mungkin dari tiub kuman Candida atau tindak balas imun mukosa terhadap kulat) [44,77]. Terutamanya, persembahan bersama LPS dan BG secara sinergi mengaktifkan tindak balas imun makrofaj, sebahagiannya melalui pengaktifan serentak TLR-4 dan dectin-1 oleh LPS dan BG, masing-masing [45,46,85].

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Walaupun kekurangan maklumat mengenai mycobiota usus pada pesakit dengan sepsis, tikus septik menunjukkan perubahan halus dalam kulat usus (kelimpahan 18sRNA kulat oleh PCR dalam sepsis adalah berbeza daripada kumpulan kawalan), termasuk pengurangan hanya Myrothecium spp. kulat yang boleh menghasilkan beberapa molekul terhadap beberapa faktor berbahaya (sesetengah organisma dan bahan toksik) [15]. Perbezaan dalam keadaan sepsis antara manusia dan tikus [140,141] meningkatkan kemungkinan kulat usus pada pesakit dengan sepsis mungkin dipertingkatkan oleh beberapa faktor yang berbeza daripada pada tikus, seperti tempoh sepsis (pesakit manusia bertahan lebih lama daripada tikus), penggunaan antibiotik (lebih kuat dalam keadaan manusia), persekitaran unit rawatan rapi (ICU) (jangkitan nosokomial lebih cenderung pada pesakit di ICU berbanding tikus di kemudahan haiwan terkawal) dan paras Candida secara semula jadi lebih tinggi dalam najis manusia dan penyakit asas (seperti usus yang diubah kulat dalam diabetes Jenis 2) [142–144]. Berdasarkan peningkatan yang mantap dalam kulat usus pada pesakit dengan IBD dan pengambilan alkohol [56-58], keradangan usus dan pengurangan imuniti mukosa mungkin menjadi faktor yang memburukkan lagi penting untuk peningkatan kulat usus yang dikaitkan dengan sepsis (penghalang usus yang disebabkan oleh sitokin sistemik. kecacatan dan apoptosis sel imun) [65,118]. Lebih banyak penerokaan kulat usus pada pesakit dengan sepsis bakteria akan menjadi menarik. Nota, pengenalpastian mycobiota pada peringkat filum mungkin hanya memberikan maklumat terhad kerana Ascomycota mendominasi; oleh itu, analisis mikrobiom tahi mungkin diperlukan untuk meneroka populasi kulat dalam najis.

Mikrobiom usus

Pada masa ini, virus dalam usus tidak termasuk sebagai 'mikrobiota usus', kerana virus adalah organisma intrasel dan kehadiran virus dalam enterosit akan dikategorikan sebagai jangkitan virus. Walau bagaimanapun, bacteriophages, yang merupakan virus (atau genom) bakteria usus, mungkin dianggap sebagai kumpulan virus yang boleh ditemui dalam kandungan usus dan dikategorikan sebagai 'mikrobiota usus' kerana perubahan dalam bakteria usus secara automatik akan mengubah banyak bakteria. (atau faj). Fag adalah khusus untuk tahap spesies bakteria, sebahagiannya kerana laluan kemasukan yang berbeza, dan fag bakteria yang sama mungkin mempunyai tindak balas yang berbeza terhadap pengasingan bakteria yang berbeza [145]. Sebagai contoh, faj berkesan terhadap P. aeruginosa daripada Orang A mungkin tidak mempunyai kesan terhadap P. aeruginosa daripada Orang B. Ini akan memerlukan pengumpulan maklumat phage yang luar biasa (perpustakaan faj) untuk sebarang kegunaan klinikal sebenar [146]. Kitaran bakteriofaj dikategorikan kepada corak lisogenik dan litik. Kitaran lisogenik melibatkan pemasukan bahan genetik virus ke dalam genom bakteria untuk replikasi bersama dengan bakteria. Fag ini dirujuk sebagai 'fag sederhana atau profaj' dan boleh dipindahkan kepada beberapa generasi bakteria tanpa sebarang ekspresi gen virus. Sebaliknya, kitaran litik adalah pertukaran daripada fasa lisogenik kepada pembebasan zarah virus baru [147,148]. Oleh kerana fag adalah salah satu kawalan semula jadi terhadap bakteria [149] dan kerana profaj boleh melalui beberapa generasi bakteria sebelum diinduksi (contohnya oleh tekanan) ke dalam fag litik dan membunuh bakteria [150], sebarang perubahan dalam mikrobiom bakteria semasa sepsis mungkin secara automatik mendorong perubahan dalam Sirota (virome). Sememangnya, Sirota najis dari tikus septik menunjukkan perubahan dalam banyaknya beberapa kumpulan bakteriofaj, termasuk Myoviridae (dalam tikus palsu) dan Podoviridae (dalam tikus septik), yang merupakan komponen beberapa koktel fag yang digunakan dalam kajian lain [15]. Pemerhatian bahawa zarah virus yang diasingkan daripada najis tikus septik boleh melemahkan sepsis dalam tetikus lain [15] menimbulkan kemungkinan bahawa tekanan bakteria semasa sepsis mengaktifkan fag litik yang mungkin dapat mengawal beberapa bakteria patogen yang disebabkan oleh sepsis. Faj yang terkumpul dalam lapisan mukosa boleh menjadi penghalang kepada pencerobohan bakteria; bagaimanapun, bakteria yang mengekspresikan protein berkod fag boleh menunjukkan peningkatan virulensi (pencerobohan epitelium, lekatan, rintangan antibiotik, penyumbatan fagositosis dan pembentukan biofilm) dan pengangkutan fag melalui transsitosis zarah fag dan/atau pengangkutan apikal-basal boleh menghantar fag ke dalam peredaran dan meningkatkan tindak balas keradangan [151,152]. Malangnya, kajian tentang virota usus (atau phageom), terutamanya dalam sepsis, adalah terhad.

Rajah 2. Terapi tambahan prebiotik, probiotik dan FMT dari segi kesan kebolehtelapan usus Kesemua strategi ini meningkatkan keseimbangan mikrobiota usus dengan peningkatan kepelbagaian organisma yang bermanfaat kepada perumah melalui pengurangan mikrob patogenik, menguatkan halangan usus dan mendorong pembinaan semula epitelium usus. Gambar dicipta oleh BioRender.com

Terapi tambahan

Disebabkan kemungkinan korelasi antara dysbiosis usus dan keterukan sepsis, manipulasi mikrobiom usus (dan halangan usus) mungkin menghalang sepsis asal usus atau melemahkan keterukan sepsis dengan menguatkan halangan usus, mengurangkan patogen usus, mengurangkan kandungan PAMP (LPS dan BG) dalam usus dan menimbulkan tindak balas anti-radang langsung. Normalisasi mikrobiota usus melalui beberapa kaedah, termasuk pemindahan najis (pentadbiran mikrobiota sihat), probiotik (bakteria bermanfaat) (Rajah 2), prebiotik (bahan penambah probiotik), dan sinbiotik (probiotik dengan prebiotik), telah diuji dalam sepsis .

Pemindahan mikrobiota tahi

Beberapa kajian haiwan dan siri kes telah melaporkan keupayaan pemindahan mikrobiota najis (FMT) untuk mengurangkan keterukan sepsis, sebahagiannya melalui pemulihan bakteria penghasil butirat, pengukuhan halangan usus, peningkatan imuniti semula jadi, pengubahan repertoir imun, dan pembersihan patogen; bagaimanapun, beberapa kajian telah melaporkan bakteremia maut [153]. Terutamanya, repertoir imun ialah pelbagai reseptor pada sel T dan sel B yang mempunyai kepelbagaian jujukan yang besar untuk mengenali molekul organisma yang berbeza sebagai sebahagian daripada sistem imun adaptif [154], dan imuniti semula jadi, contohnya, makrofaj, adalah tindak balas perumah yang penting terhadap organisma usus patogen [74].

Sementara itu, butirat adalah asid lemak rantai pendek penting yang dikategorikan sebagai sumber tenaga enterosit dan faktor anti-radang dan anti-keganasan [155]. Kemudian, pentadbiran FMT nampaknya meningkatkan keberkesanan kawalan organisma dalam perumah melalui peningkatan imuniti semula jadi dan adaptif bersama-sama dengan pengukuhan integriti enterosit yang akan bermanfaat dalam sepsis [156]. Clostridium difficile nampaknya menjadi patogen pertama dengan implikasi klinikal FMT. C. difficile diklasifikasikan sebagai penyebab patogen bakteria Gram-positif kolitis berjangkit yang kerap timbul berikutan penggunaan antibiotik yang berlebihan [157]. C. difficile menyumbang kepada komplikasi terapi antibiotik disebabkan jangkitan berulangnya. Menariknya, penggunaan FMT oleh sama ada pil oral atau kolonoskopi FMT pada pesakit dengan C. difficile berulang menunjukkan hasil yang menjanjikan (masing-masing 96.2% dan 96.1% pesakit telah sembuh selepas 12-rawatan minggu oleh FMT oral dan kolonoskopi FMT) [158]. Implikasi FMT yang lebih terkini kini melibatkan aplikasinya sebagai terapeutik kanser. Potensi ini sebagai terapi pertama kali diperhatikan pada tikus yang menghidap kanser tetapi tiada mikrobiom, kerana haiwan ini menunjukkan tindak balas yang berbeza apabila dirawat dengan ubat antikanser, termasuk cisplatin, cyclophosphamide dan protein kematian sel 1 anti-program (PD-1) imunoterapi [159,160]. Penemuan ini juga disokong oleh bukti bahawa Enterococcus faecalis boleh secara langsung memetabolismekan levodopa [161]. Oleh itu, menggunakan mikrobiota usus bersama-sama dengan ubat-ubatan boleh memberi manfaat kepada keseimbangan mikrob usus, dengan itu secara serentak menekan patogen usus semasa rawatan penyakit tertentu. Namun begitu, pada pertengahan-2019, Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) AS mengumumkan bahawa terapi FMT harus digunakan dengan berhati-hati, berdasarkan laporan kes kematian jangkitan Escherichia coli yang menghasilkan spektrum lanjutan -laktamase (ESBL) [162]. Akibatnya, FDA telah menyiarkan kenyataan amaran bahawa pemeriksaan mendalam untuk semua patogen tahan mesti dilakukan sebelum FMT.

Probiotik

Berbeza dengan kesan sampingan FMT yang mungkin teruk dalam rawatan sepsis, kesan buruk probiotik biasanya minimum, kerana kebanyakan probiotik adalah anaerobes dan bakteremia anaerobik biasanya tidak teruk dan lebih mudah dirawat berbanding dengan bakteria aerobik [163]. Probiotik terdiri daripada PAMP; Oleh itu, translokasi usus probiotik atau komponennya boleh mengaktifkan tindak balas imun semula jadi. Oleh itu, pemberian probiotik kepada individu yang lemah imun atau mereka yang berumur melampau, sakit kritikal, atau dengan usus bocor yang teruk boleh menyebabkan bakteremia [164,165]. Dalam sesetengah keadaan, dengan probiotik yang sesuai, usus bocor mungkin berfaedah kerana beberapa molekul bermanfaat yang agak besar daripada probiotik mungkin diangkut melalui penghalang usus yang rosak [54,55]. Probiotik mempotensikan rintangan kolonisasi melalui fungsinya mengurangkan pH luminal, sifat antimikrob, dan bersaing untuk nutrien dan permukaan lekatan [36,37]. Malah, beberapa strain Lactobacillus dan Bifidobacterium menghasilkan beberapa eksopolisakarida dengan kesan imunomodulator [166,167], sementara juga mengurangkan patogen melalui persaingan nutrien, antagonis penderiaan kuorum, dan pengeluaran bahan yang menghalang bakteria secara langsung [168]. Beberapa strain bakteria adalah pilihan untuk probiotik, tetapi sesetengah bakteria mungkin lebih berbahaya daripada yang lain. Sebagai contoh, enterococci boleh menyebabkan endokarditis dalam beberapa keadaan, manakala lactobacilli dan Bifidobacterium mudah dirawat [169]. Probiotik juga meningkatkan fungsi penghalang usus melalui pengeluaran musin dan protein simpang ketat. Kini, probiotik diperluaskan kepada kegunaan lain, termasuk perlindungan kulit daripada pelbagai patogen perumah, seperti Staphylococcus, Corynebacterium, dan Propionibacterium, tetapi penggunaan ini boleh membawa kepada perkembangan keadaan disorientasi imun kulit, seperti rosacea [170]. Menariknya, aplikasi tempatan probiotik meningkatkan penjajahan kulit oleh Cutibacterium acnes [171]. Di samping itu, bentuk probiotik oral, seperti Lactobacillus reuteri, menunjukkan keupayaan untuk melemahkan keradangan perifolikular dengan menggalakkan paksi usus-otak-kulit (GBS) [172].

Prebiotik

Rasional penggunaan prebiotik dalam sindrom usus bocor adalah komponen pemakanan tertentu mungkin menggalakkan pertumbuhan strain bakteria usus tertentu yang berkait rapat dengan manfaat kesihatan untuk hos [173]. Prebiotik bukan sahaja komponen makanan yang tidak boleh dihadam oleh perumah yang menggalakkan bakteria penapaian dalam kolon [174] tetapi juga merupakan nutrien yang terdegradasi oleh mikrobiota gastrousus yang mengubah aktiviti dan komposisi mikrobiom [175]. Banyak jenis nutrien pemakanan diistilahkan sebagai prebiotik di bawah pengkategorian ini, terutamanya gentian pemakanan berasaskan karbohidrat yang tersedia secara komersial (polimer monosakarida), yang ditapai oleh mikroorganisma usus. Nutrien ini dicerna untuk menghasilkan beberapa molekul, seperti SCFA dan peptidoglycan, yang menjejaskan sistem imun semula jadi [176]. Prebiotik boleh meningkatkan rintangan insulin dan toleransi glukosa [177] dan mengurangkan keradangan usus, endotoksemia, dan sitokin yang mungkin bermanfaat dalam sepsis. Oleh itu, desaminotyrosine (DAT) mengekalkan homeostasis imunologi mukosa dan integriti penghalang dan mengurangkan keradangan mukosa dalam endotoxemia yang disebabkan oleh DSS dan kejutan septik dalam tikus [178]. Beberapa prebiotik daripada herba Cina, Xuanbai Chengqi decoction (XBCQ), juga melemahkan jangkitan paru-paru pada tikus melalui fungsi penghalang usus yang lebih baik dan menggalakkan kelangsungan hidup [179,180]. Di samping itu, Finger Millet arabinoxylan (FM-AX), polisakarida bukan kanji yang dihasilkan daripada bijirin, melemahkan endotoxemia pada tikus melalui pengurangan usus bocor yang disebabkan oleh diet tinggi lemak [181]. Dalam kajian manusia, prebiotik mengurangkan kejadian sepsis, kematian, dan tempoh tinggal di hospital pada bayi pramatang [182]. Walaupun kos penyediaan untuk FMT dan probiotik biasanya tinggi dengan teknologi yang canggih disebabkan oleh pengurusan organisma yang berdaya maju, penyediaan prebiotik nampaknya lebih murah dengan, mungkin jangka hayat yang lebih lama. Walau bagaimanapun, prebiotik tidak boleh menggalakkan pertumbuhan bakteria yang tidak terdapat dalam usus, dan kebanyakan produk yang tersedia secara komersial adalah gabungan prebiotik dengan probiotik. Disebabkan oleh proses penyediaan yang lebih murah, prebiotik, tunggal atau gabungan, secara selektif menggalakkan pertumbuhan bakteria berfaedah yang biasa ditemui dalam perumah dalam sepsis adalah menarik. Lebih banyak kajian adalah wajar.

sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche

Kesimpulan

Kebocoran usus dan perubahan dalam mikrobiom usus dalam sepsis adalah akibat daripada kecacatan imuniti usus yang disebabkan oleh hipoperfusi usus, apoptosis sel imun, dan tindak balas imuniti neuro-humoral enterik. Peningkatan jumlah patogen dalam mikrobiom bakteria yang dikaitkan dengan usus bocor boleh mengakibatkan pemindahan molekul mikrob dan juga mikroorganisma yang berdaya maju, akhirnya memburukkan perjalanan sepsis. Walaupun beberapa ulasan terdahulu mengenai mikrobiota usus dalam sepsis [183-186], pengumpulan data mengenai mycobiome usus (kulat) dan mikrobiom biasanya terhad kepada keadaan bukan sepsis [187-190] dan kajian semula mikrobiom usus bersama-sama dengan kebocoran. usus dalam sepsis masih kurang. Di sini, korelasi rapat antara mikrobiota usus (bakteria, kulat, dan virus) dan keterukan sepsis juga menunjukkan bahawa pengecilan usus bocor dan dysbiosis usus mungkin menjadi sasaran terapi tambahan masa depan. Selain itu, peranan virome, mycobiome, serta metagenomik novel pengenalpastian mikrob mesti berada dalam perancangan kawasan penyelidikan masa depan dan merupakan bidang yang diperlukan segera.

Rujukan

1 Penyanyi, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Takrif konsensus antarabangsa ketiga untuk sepsis dan kejutan septik (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Insiden dan kematian sepsis global, serantau dan kebangsaan, 1990-2017: analisis untuk Kajian Beban Penyakit Global. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. and Cadwell, KK (2019) Kekerapan dan kematian kejutan septik di Eropah dan Amerika Utara: kajian sistematik dan meta-analisis. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. and Karnad, DR (2003) Malaria falciparum yang teruk: punca penting kegagalan organ berbilang dalam pesakit unit rawatan rapi India. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE and Limmathurotsakul, D. (2017) Pengurusan dan hasil pesakit denggi teruk yang mengalami sepsis di negara tropika. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. and Andes, D. (2011) Sepsis kulat: mengoptimumkan terapi antikulat dalam persekitaran penjagaan kritikal. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Pendekatan klinikal untuk sepsis bakteria nosokomial. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. and Leelahavanichkul, A. (2021) Perbandingan antara 1 hari berbanding 7 hari sepsis pada tikus dengan eksperimen pada Makrofaj yang diaktifkan LPS menyokong penggunaan imunoglobulin intravena untuk pengecilan sepsis. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF dan Moldawer, LL (2013) DAMP, PAMP dan asal-usul SIRS dalam sepsis bakteria. Kejutan 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Sel stromal sumsum tulang melemahkan sepsis melalui pengaturcaraan semula makrofaj perumah yang bergantung kepada prostaglandin E(2) untuk meningkatkan pengeluaran interleukin-10 mereka. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. and Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria dalam usus manusia. Usus 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. and Ren, Y. (2021) Untuk lebih baik atau lebih teruk: lihat neutrofil dalam kecederaan saraf tunjang traumatik. Neurosci Sel Hadapan. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. and Lee, BL (2012) Lipoprotein dalam bakteria: struktur dan laluan biosintetik. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. and Leelahavanichkul, A. (2022) Kerosakan halangan usus dan translokasi usus molekul patogen dalam lupus, kesan imuniti semula jadi (makrofaj dan neutrofil) dalam penyakit autoimun. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Peranan kritikal Sirota najis berbentuk semula sepsis dalam mengurangkan keterukan sepsis. Imunol hadapan. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML and Coopersmith, CM (2017) Persekitaran mikro usus dalam sepsis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Asas Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Kebocoran gastrousus dikesan oleh serum (1→3)- -D-Glucan dalam model tetikus dan kajian rintis pada pesakit dengan sepsis. Kejutan 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus melemahkan ekstrak cili Thai yang disebabkan oleh keradangan usus dan disbiosis walaupun capsaicin kesan bakteria terhadap probiotik, kemungkinan ketoksikan capsaicin dos tinggi. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Enteropati Terkena Indomethacin-Induced dalam Tikus lupus kekurangan Fcgriib: kesan tindak balas makrofaj dan pemendapan imun dalam usus. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Periz, B., Marques, G., Kamilla, LH and Franco, OL (2021) Adakah terdapat ambang intensiti senaman yang mampu mengelakkan usus bocor? Depan. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. and Leelahavanichkul, A. (2020) Syk inhibitor melemahkan keradangan pada tikus lupus daripada kekurangan FcgRIIb tetapi tidak dalam induksi pristan: pengaruh lupus patogenesis terhadap kesan terapeutik. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Candida Administration in 5/6 Nephrectomized Mice Enhanced Fibrosis in Internal Organs: An Impact of Lipopolysaccharide and (1→3)- -D-Glucan from Leaky Gut. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Obesiti Memburukkan Aktiviti Lupus dalam Fc Gamma Reseptor IIb Kekurangan Lupus Tikus Sebahagiannya melalui Kecacatan Penghalang Usus Asid Lemak Tepu dan Keradangan Sistemik. J. Immun bawaan. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Pentadbiran Candida oral dalam model tetikus Clostridium difficile memburukkan keterukan penyakit tetapi dilemahkan oleh Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. and Kiecolt-Glaser, JK (2019) Tekanan, kemurungan, diet, dan mikrobiota usus: interaksi manusia-bakteria pada teras psikoneuroimunologi dan pemakanan. Curr. Pendapat. perangai. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Sepsis asal usus: evolusi konsep. Pakar Bedah 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Sepsis yang berasal dari usus berlaku apabila patogen yang betul dengan gen virulensi yang betul bertemu dengan perumah yang betul: bukti untuk ekspresi virulensi in vivo dalam Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF and F ¨andriks, L. (2014) Kawasan permukaan saluran pencernaan - ditinjau semula. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA and Leelahanichkul, A. (2019) Kebocoran usus pengantara keradangan yang berasal dari kulat: sebahagian daripada paksi usus-hati-ginjal dalam sepsis bakteria. Gali. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Untuk penilaian kebolehtelapan usus, saiz penting. Altern. Di sana. Kesihatan. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Tiada perbezaan dalam mikrobiota usus kecil antara pesakit dengan sindrom usus rengsa dan kawalan sihat. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. and Lesaffer, G. (1999) p-cresol: toksin mendedahkan banyak aspek ketoksikan uraemik yang diabaikan tetapi relevan. Nephrol. Dail. Pemindahan. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. and Ochman, H. (2013) Kuantifikasi pantas ulangan urutan untuk menyelesaikan saiz, struktur dan kandungan genom bakteria. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNA bebas bakteria darah dalam tikus septik meningkatkan keradangan yang disebabkan oleh LPS pada tikus melalui tindak balas makrofaj. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Bakteria darah yang tidak normal, disbiosis usus, dan perkembangan kepada penyakit denggi yang teruk. Jangkitan Sel Hadapan. mikrobiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Sindrom usus bocor dikaitkan dengan endotoksemia dan serum (1→3)- -D-glucan dalam jangkitan denggi yang teruk. Mikroorganisma 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 Melemahkan Sepsis Bakteria Berpunca Translokasi Usus dalam Model Murine Usus Bocor. Jangkitan. imun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Kesan kebolehtelapan usus dan endotoxemia pada prognosis pankreatitis akut. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Pentadbiran Candida Albicans kepada Tikus yang Dirawat Penyelesaian Dextran Sulfat Menyebabkan Disbiosis Usus, Kemunculan dan Penyebaran Pseudomonas Aeruginosa Usus dan Sepsis maut. Kejutan 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Perkembangan lupus yang dipertingkatkan usus bocor dalam model tetikus lupus yang kurang gamma reseptor-IIb Fc dan yang disebabkan oleh pristan. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. and Chen, YG (2020) Keplastikan epitelium usus dan penjanaan semula melalui penyahbezaan sel. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. and Mao, F. (2022) Fibrosis usus dalam penyakit radang usus dan prospek terapi sel stem mesenchymal. Depan. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. and Leelahavanichkul, A. (2022) Tindak balas keradangan yang lebih menonjol kepada Bachman berbanding zarah glukan keseluruhan dan oat- -glukan dalam dextran sulfat -Mucositis yang disebabkan suntikan tikus dan tikus melalui makrofaj proinflamasi. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Kolonisasi Gastrointestinal Candida Albicans Meningkatkan Serum (1→3)- -D-Glucan, tanpa Candidemia dan Memburukkan Ligasi Cecal dan Sepsis Tusukan dalam Model Murine. Kejutan 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Pentadbiran oral Candida albicans yang dibunuh hidup atau haba memburukkan ligasi cecal dan sepsis tusukan dalam model murine mungkin disebabkan peningkatan serum (1→3)- -D-glucan. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Sinergi Endotoksin dan (1→3)- -D-Glucan, daripada Gut Translocation, Memburukkan Keparahan Sepsis dalam Model Lupus Tikus Kurang Reseptor Gamma Fc IIb. J. Immun bawaan. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Molekul berkaitan patogen daripada translokasi usus meningkatkan keterukan ligation cecal dan sepsis tusukan dalam tikus talasemia-beban besi. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Pentadbiran Candida memburukkan ligation cecal dan sepsis yang disebabkan oleh tusukan pada tikus obes melalui dysbiosis usus meningkatkan keradangan sistemik, kesan molekul berkaitan patogen daripada translokasi usus dan asid lemak tepu. Depan. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., and Guillemin, K. (2007) Fosfatase alkali usus menyahtoksik lipopolysaccharide dan menghalang keradangan dalam ikan zebra sebagai tindak balas kepada mikrobiota usus. Mikrob Hos Sel 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Acyloxyacyl hydrolase menggalakkan penyelesaian kecederaan paru-paru akut yang disebabkan oleh lipopolysaccharide. Pathog PLoS. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA and Munford, RS (2004) Pengenalpastian acyloxyacyl hydrolase, enzim penyahtoksin lipopolysaccharide, dalam saluran kencing murine. Jangkitan. imun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) LPS Beredar dan (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux yang Menyumbang kepada Pengaktifan Imun Berkaitan HIV. Depan. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Pentadbiran Candida albicans tambahan meningkatkan keterukan model tetikus kolitis akibat larutan dextran sulfat melalui keradangan sistemik yang dipertingkatkan usus bocor dan disbiosis usus tetapi dilemahkan oleh Lactobacillus rhamnosus L34. Mikrob Usus 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 melemahkan perkembangan penyakit buah pinggang kronik dalam model tetikus nefrektomi 5/6 melalui perkumuhan molekul anti-radang. Nephrol. Dail. Pemindahan. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 meningkatkan model tikus obesiti yang disebabkan oleh lemak tepu melalui usus Akkermansia muciniphila yang dipertingkatkan. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM dan Braun, J. (2022) Mikrobiom kulat dalam penyakit radang usus: penilaian kritikal. J. Clin. melabur. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Dysbiosis mikrobiota kulat dalam IBD. Usus 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Kulat usus menyumbang kepada perkembangan penyakit hati alkohol. J. Clin. melabur. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Penilaian kebocoran gastrousus menggunakan serum (1→3)- -D-glucan dalam model murine Clostridium difficile. Mikrobiol FEMS. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. and Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei Strain T21 Melemahkan Jangkitan Clostridioides difficile dalam Model Murine Melalui Pengurangan dan Inflamm. Disbiosis Usus Dengan Kematian Toksin Berkurangan dan Pengeluaran Musin Yang Dipertingkatkan. Mikrobiol hadapan. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. and D'Inc `a, R. (2015) Kebolehtelapan usus dalam penyakit radang usus: patogenesis, penilaian klinikal, dan terapi usus bocor. Perantara Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Keradangan sistemik meningkatkan kebolehtelapan usus semasa endotoksemia manusia percubaan. Kejutan 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. and Nu ˜nez, G. (2017) Mekanisme dysbiosis bakteria yang didorong oleh keradangan dalam usus. Immunol mukosa. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Bakteremia yang Dipertingkatkan dalam Kolitis Akibat Dextran Sulfate dalam Tikus Splenectomy Berkorelasi dengan Disbiosis Usus dan Toleransi LPS. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH and Coran, AG (2003) Interleukin-6 mengubah kebolehtelapan simpang ketat dan kandungan fosfolipid intrasel dalam model kultur sel enterosit manusia. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP dan Lyte, M. (2002) Rangsangan pertumbuhan Escherichia coli komensal usus oleh katekolamin: faktor penyumbang yang mungkin dalam sepsis yang disebabkan oleh trauma. Kejutan 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. and Laroche, M. (2016) Tekanan, jantina, dan sistem saraf enterik. Neurogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Sekatan PD-1 Postsepsis Aspergillosis Dilemahkan Melalui Pengaktifan IFN- dan Pelembapan IL-10. Kejutan 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. and Ritprajak, P. (2022) Perubahan fenotip imun makrofaj dalam model sepsis murine dikaitkan dengan kerentanan kepada jangkitan kulat sekunder. Pac Asia. J. Alahan Imunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. and Leelahavanichkul, A. (2022) Askorbat Intravena Dos Tinggi dalam Sepsis, Aktiviti Mikrobisida Dipertingkatkan Pro-Oksidan dan Kesan ke atas Fungsi Neutrofil. Bioperubatan 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Imigresen AS membaratkan mikrobiom usus manusia. Sel 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. and O'Toole, PW (2022) Mikrobiom usus sebagai modulator penuaan yang sihat. Nat. Pdt. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E., and Biragyn, A. (2021) Mikrobiota usus sebagai pengawal utama penuaan "sihat" orang tua. imun. Penuaan 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., and Leelahavanichkul, A. (2022) Penipisan makrofaj mengubah mikrobiota usus bakteria sebahagiannya melalui pertumbuhan berlebihan kulat dalam najis yang memburukkan ligation cecal dan menusuk tikus sepsis. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM dan Wiersinga, WJ (2019) Kesan jangka panjang vankomisin oral, ciprofloxacin dan metronidazole pada mikrobiota usus pada manusia yang sihat. J. Antimikrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., and Belenky, P. (2021) Penggunaan kopi memodulasi dysbiosis yang disebabkan oleh amoksisilin dalam mikrobiom usus murine. Depan. mikrobiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida Memburukkan Klebsiella pneumoniae Induced-Sepsis dalam Model Tikus dengan Penyelesaian Dextran Sulfate Dos Rendah melalui Disbiosis Usus dan Keradangan Yang Dipertingkatkan. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. and Schulze-Osthoff, K. (2009) Kematian sel dalam sepsis: soal bagaimana, bila, dan di mana. Crit. Penjagaan 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Tekanan memodulasi imunoglobulin rembesan usus A. Depan. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. and Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Jangkitan. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. and Huber-Lang, M. (2019) Cabaran kepada Mukosa Usus Semasa Sepsis. Depan. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891