Laluan Kynurenine—Hubungan Baharu Antara Imuniti Semula Jadi dan Suaian dalam Endokrinopati Autoimun Bahagian 2

3.4. Kynurenines dan Komponen Sistem Imun Semula Jadi

IFN- dan sitokin Th1 lain, seperti IL-1, TNF-, dan IL-2, boleh merangsang aktiviti IDO1 [138]. Ekspresi enzim lain KP—KMO, KYNU dan 3-HAAO—juga berada di bawah kawalan IFN- [139]. APC profesional, seperti DC, monosit, dan makrofaj, boleh menyatakan IDO1 berikutan pendedahan IFN [61,75], dan mereka mungkin juga mengekspresikan enzim KP lain dalam keadaan ini. Sesungguhnya, telah ditunjukkan bahawa semua enzim KP dinyatakan dalam makrofaj [140] dan sel-sel ini boleh menghasilkan beberapa kynurenines, termasuk AA, 3-HK, 3-HAA, PA, dan QUIN, selepas pengaktifan [141].

Ekspresi QUIN diperhatikan dalam sel monocytic periferal pesakit dengan penyakit Alzheimer [142]. Selain itu, kultur monosit yang dirawat dengan IFN- dan ditambah dengan TRP menghasilkan KYN dan 3-HKYN, dan neutrofil menghasilkan KYN juga [63]. Begitu juga, ekspresi enzim KP ditunjukkan dalam DC yang berasal dari monosit manusia, yang dapat memediasi apoptosis sel Th berikutan rangsangan dengan IFN- [143]. McIlroy et al. [144] menunjukkan bahawa kematangan DC membawa kepada pembentukan KYN, 3-HKYN dan 3-HAA. Secara keseluruhannya, sel-sel yang tergolong dalam imuniti semula jadi, terutamanya APC, boleh menyumbang kepada kemerosotan TRP dan pengumpulan kynurenines—metabolit yang diperolehi TRP di sekitar sel-sel lain sistem imun.

Telah ditunjukkan bahawa metabolit KYN, khususnya, KYN sendiri, menyekat aktiviti sel NK dan APC. Loughman et al. [145] menunjukkan bahawa KYN, 3-HKYN dan 3-HAA merosakkan kemotaksis neutrofil dan secara langsung menyekat penghijrahan transepitelial mereka yang disebabkan oleh UPEC. Selain itu, katabolisme TRP melalui KP memberi kesan negatif terhadap daya maju sel. Pengumpulan metabolit terbitan TRP adalah toksik untuk sel NK dan sel TPH-1 monosit dan boleh menyebabkan kematian sel melalui apoptosis [110,146]. Kesan ini, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dimediasi oleh pengaktifan KYN AhR, yang dinyatakan dalam semua sel yang dimiliki oleh sistem imun semula jadi.

Penyakit Alzheimer adalah penyakit saraf yang sangat biasa di kalangan orang tua, yang boleh membawa kepada akibat buruk seperti kehilangan ingatan dan penurunan kognitif. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah menunjukkan bahawa imuniti memainkan peranan penting dalam kejadian dan perkembangan penyakit Alzheimer.

Pertama, imuniti terlibat secara langsung dalam pembersihan protein berkaitan penyakit Alzheimer dari otak. Dalam keadaan biasa, pembersihan sampah di dalam otak terutamanya bergantung pada sistem glymphatic. Dalam pesakit Alzheimer, bagaimanapun, fungsi sistem limfa sering terjejas, jadi sel-sel imun diharap untuk membersihkan amiloid berlebihan.

Kedua, imuniti boleh melambatkan perkembangan penyakit Alzheimer dengan mengurangkan tahap keradangan. Keradangan adalah salah satu sebab banyak penyakit neurologi berkembang, dan penyakit Alzheimer tidak terkecuali. Kajian mendapati bahawa komponen tertentu sistem imun boleh menghalang berlakunya tindak balas keradangan, dengan itu mengurangkan gejala penyakit.

Selain itu, imuniti juga membantu meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif. Molekul imun juga memainkan peranan penting dalam komunikasi neuron di otak. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa kehadiran beberapa sel imun boleh memudahkan interaksi antara neuron, seterusnya meningkatkan keupayaan otak untuk belajar dan mengingat.

Secara keseluruhan, imuniti memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit Alzheimer. Selain tindak balas fisiologi, emosi positif dari segi psikologi juga memainkan peranan positif dalam menguatkan imuniti. Untuk mencegah dan merawat penyakit Alzheimer, kita harus mengekalkan kesihatan imun yang baik, dan mengekalkan sikap positif dan keyakinan dalam hati kita, untuk memberikan sokongan yang lebih baik untuk badan dan otak kita. Dari sudut pandangan ini, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan oksidatif. Meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik manfaat cistanche tubulosa

KYN boleh mendorong pengeluaran IDO1 intraselular melalui gelung maklum balas positif, sebagai contoh, KYN boleh melibatkan AhR dalam sitosol DC, dan interaksi KYN-AhR menghasilkan penguatan ekspresi IDO1 [87], dengan penindasan serentak stimulasi dan bersama. -ekspresi molekul perangsang dalam DC, serta menggalakkan pengeluaran sitokin anti-radang oleh sel-sel ini [147]. Begitu juga, KYNA juga didapati mengaktifkan AhR, tetapi berbeza dengan KYN. Interaksi KYNA/AhR menghasilkan penghasilan IL proinflamasi-6 [148]. Walau bagaimanapun, KYNA juga merupakan ligan untuk reseptor G yang digabungkan dengan protein 35 (GPR35), yang dinyatakan dalam monosit manusia, neutrofil, DC, eosinofil, sel NK dan sel T. Interaksi KYNA-GPR35 mengurangkan tindak balas keradangan dalam monosit dan makrofaj yang disebabkan oleh rangsangan dengan LPS dan mengawal pembebasan sitokin dalam sel NK [149].

Ringkasnya, nampaknya IDO1-pengantaraan pengaktifan KP dalam sel imuniti semula jadi boleh menyumbang secara berfaedah untuk mengehadkan tindak balas keradangan yang berlebihan, melindungi tisu tempatan daripada kerosakan yang disebabkan oleh keradangan.

3.5. IDO1, Metabolit Laluan KYN dan Komponen Sistem Imun Adaptif 3.5.1. Subset Sel T

Sel T dibahagikan kepada dua jenis utama: sel T sitotoksik dan sel pembantu T. Sel T yang mengekspresikan molekul CD4 (sel T CD4 tambah) adalah sel T (Th) penolong, manakala sel T yang mengekspresikan molekul CD8 (sel T CD8 tambah) ialah sel T sitotoksik, yang boleh memusnahkan secara langsung sel-sel malignan, dijangkiti dan senescent [ 150]. Sel-sel adalah penting untuk tindak balas imun semasa pertahanan tuan rumah terhadap patogen yang memudaratkan, tetapi mereka juga boleh memainkan peranan penting sebagai pemacu penyakit radang dan autoimun [151]. Pada masa ini, sel Th boleh dibahagikan kepada beberapa subpopulasi: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, sel T pembantu folikel (Tfh), dan Tregs, bergantung kepada profil sitokin yang dihasilkannya [150,151]. Pembezaan setiap subset Th bergantung pada ungkapan faktor transkripsi tertentu: T-bet untuk sel Th1, protein pengikat GATA 3 (GATA3) untuk sel Th2, reseptor yatim berkaitan reseptor asid retinoik-t (ROR t) , AhR untuk sel Th17 dan Th22, limfoma sel B-6 (Bcl-6) untuk sel Tfh dan Foxp3 untuk Tregs [152]. Subset sel Th ditakrifkan oleh sitokin tandatangan yang mereka nyatakan dan fungsi effector khusus mereka.

Sel Th1 ditakrifkan melalui penghasilan IL-2 dan IFN- , tetapi juga menghasilkan beberapa sitokin, termasuk TNF- , limfotoksin dan GM-CSF. Sel Th1 amat berkesan untuk mengaktifkan mekanisme mikrobisida makrofaj terhadap patogen intraselular. Mereka terlibat dalam keradangan pengantaraan sel dan tindak balas hipersensitiviti jenis tertunda [150,152].

Sel Th2 adalah yang paling terkenal untuk penghasilan IL-4, IL-5 dan IL-13, serta IL-9 dan IL-10. Sel-sel ini memainkan peranan dalam penghapusan parasit ekstraselular dan terlibat dalam alahan dan penyakit atopik [150,153]. Mereka bertanggungjawab terutamanya untuk imuniti humoral melalui pengaktifan sel B, sel mast dan pengeluaran imunoglobulin E. Telah ditunjukkan bahawa ekspresi IL-4 dalam vivo boleh melindungi sel B autoreaktif daripada apoptosis, meningkatkan kemandirian mereka, dan mendorong pengaktifan sel B autoreaktif [154]. Sebaliknya, sitokin Th2 boleh mengantara perlindungan terhadap keradangan yang bergantung kepada Th1-atau mungkin secara langsung menyekat pembangunan Th1/Th17 melalui IL-4/IL-13, masing-masing [150].

Sel Th17 ialah sumber utama IL-17A (biasanya dirujuk sebagai IL-17) dan IL-17F, walaupun sel lain, termasuk sel NK dan makrofaj, juga ditunjukkan untuk mengekspresikan IL-17. Keluarga IL-17 sitokin termasuk beberapa sebatian yang terlibat dalam perlindungan permukaan mukosa daripada patogen ekstraselular. Terdapat enam ahli keluarga IL-17 yang diketahui pada masa ini, yang ditandakan dengan huruf dari A hingga F [155]. IL-17A dan IL-17F telah terlibat dalam spektrum luas penyakit radang dan autoimun—selepas dikaitkan dengan reseptornya—IL-17RA dan IL-17RC, kedua-dua sitokin boleh mendorong rembesan sitokin pro-radang, seperti IL-6, IL-1, IL-8, TNF- , dan chemokine CXCL1, menyokong keradangan tisu, pengambilan neutrofil, pengaktifan sel imun semula jadi dan meningkatkan fungsi sel B [156]. Selain itu, isyarat IL-17 mendorong pembebasan mediator keradangan lain, seperti molekul lekatan antara sel 1 (ICAM-1), prostaglandin E2 dan metalloproteinase matriks, yang mungkin memulakan beberapa gelung maklum balas positif yang meningkatkan lagi Rembesan IL-17, menyebabkan keradangan kronik dan kerosakan tisu [157]. Selain IL-17, sel Th17 juga boleh merembeskan IL-21, IL-22, IL-25 dan IL-26 (pada manusia); walau bagaimanapun, majoriti fungsi patogenik sel Th17 telah dikaitkan dengan rembesan IL-17 [158]. Oleh kerana peranan penting IL-17A dan IL-17F dalam mendorong keradangan tisu, sel Th17 telah ditunjukkan memainkan peranan penting dalam etiopatogenesis banyak penyakit autoimun, di mana Th1 pada asalnya dianggap faktor yang dominan. Fungsi Th17 bergantung pada gabungan sitokin yang dinyatakan dalam persekitaran tempatan, dan pengawalseliaan pembezaan sel ini dimediasi oleh faktor sitokin dan transkripsi kompleks, yang boleh mengakibatkan kedua-dua fungsi patologi dan perlindungan sel-sel ini dalam penyakit radang dan autoimun.

Telah ditunjukkan bahawa sel Th17 boleh menghasilkan sitokin anti-radang IL-10 apabila ia dirangsang dengan IFN- atau IFN- [159]. Sebaliknya, IL-23 ditunjukkan untuk mengurangkan ekspresi IL-10 dalam membangunkan sel Th17, mendorong subset Th17 proinflamasi yang mungkin menghasilkan IL-17 [160]. Selanjutnya, sel Th17 mempamerkan keplastikan yang tinggi—ia boleh membezakan kepada subset sel T lain dalam tetapan berbeza, contohnya, sel Th17 matang boleh diubah oleh IL-6 kepada sel Th1 yang menghasilkan IFN- [161].

Treg memainkan peranan penting dalam toleransi imuniti dan kawalan autoimun [162]. Treg menyatakan faktor transkripsi tandatangan—Foxp3—yang penting dalam pembangunan, pembezaan dan fungsi pengawalseliaannya [163]. Subset Treg yang mengekspresikan Foxp3 termasuk kedua-dua Treg (nTregs) yang wujud secara semula jadi yang dijana dalam timus dan diinduksi melalui Tregs pematangan pasca-thymic (iTregs), yang boleh terus membezakan sel Foxp3 plus (Th3) dan Foxp3−, yang dipanggil juga Tr1 [164] . Pembezaan Th3 berlaku terutamanya selepas pengambilan antigen eksogen secara lisan, dan sel-sel ini membantu rembesan IgA dengan melepaskan TGF- dan menunjukkan sifat menindas mengenai sel Th1 dan Th2 [165]. Sel Tr1, sebagai sumber dominan IL-10 dalam sistem imun, memainkan peranan penting dalam perencatan autoimun dan keradangan [166]. Kesan imunosupresif IL-10 dimediasi melalui impaknya terhadap penurunan regulasi ekspresi MHC-II dan molekul stimulasi bersama: CD80, CD86 dan CD28 pada APC serta pengurangan pengaktifan sel mast, makrofaj serta pengurangan pembebasan sitokin proinflamasi mereka [167].

TGF- dihasilkan oleh sel nTreg dan Th3; walau bagaimanapun, banyak sel imun dan bukan imun juga boleh mensintesis sitokin ini. TGF- diperlukan untuk penjanaan iTregs kerana induksi ekspresi Foxp3 yang didorong oleh TGF- menukarkan sel T naif kepada Tregs. Maklum balas positif antara TGF- dan Foxp3 ini memainkan peranan penting dalam mengekalkan toleransi periferi dan penyelenggaraan Tregs [168]. Dalam vivo, Treg yang menghasilkan TGF telah ditunjukkan untuk menyekat tindak balas sel T autoimun, menghalang pengeluaran IL-17 dan meningkatkan ekspresi Foxp3 dalam sel Th [169].

Pada masa kini, Tregs diiktiraf sebagai immunoregulator penting dalam banyak penyakit radang dan autoimun, dan terapi selular menggunakan sel-sel ini sedang menjalani ujian klinikal untuk merawat patologi ini [170,171]. Walau bagaimanapun, perlu diingat bahawa beberapa sitokin yang dihasilkan oleh Tregs, termasuk IL-10 dan TGF-, mungkin tidak selalu mempunyai potensi anti-radang, dan dalam keadaan tertentu, ia boleh meningkatkan fungsi dan aktiviti sel patogen. . Telah ditunjukkan bahawa IL-10 boleh mengaktifkan sel B, meningkatkan fungsinya sebagai APC dan memacu kematangan sel B ke dalam sel plasma [172]. TGF- juga dikaitkan dengan beberapa kesan pro-radang, seperti perkembangan IL-17-menghasilkan sel Th17, yang menggalakkan keradangan [158]. TGF- boleh menjana IL-9-sel Th, yang menggalakkan patologi tisu. Kedua-dua TGF- dan IL-10 meningkatkan kemandirian sel T CD8 plus dan meningkatkan pengeluaran IL-17 dan IFN- [173,174]. Fenomena ini nampaknya mungkin merupakan mekanisme di mana sistem imun mengekalkan keseimbangannya.

3.5.2. IDO1, Kynurenines dan Sel T

Seperti yang telah dibentangkan di atas, induksi IDO1 dalam sel yang dimiliki oleh imuniti semula jadi membawa kepada pengurangan TRP dan penjanaan KYN dan metabolitnya (Rajah 2), yang merupakan pengawal selia penting imuniti adaptif [25], menyumbang kepada jangka panjang. -imunotoleransi berkekalan oleh beberapa mekanisme yang berbeza (Rajah 3).

Salah satu teori terdahulu menyatakan bahawa kerosakan TRP menyekat percambahan sel T dengan pengurangan besar sumber asid amino ini dalam persekitaran mikro tisu tempatan. Telah dikemukakan bahawa sel T yang kekurangan TRP tidak dapat mensintesis protein yang mencukupi untuk percambahan selepas pembentangan antigen oleh APC [175]. Pengurangan TRP bergantung IDO1-mengaktifkan penderia asid amino—GCN2K dalam sel T CD4 tambah [176]—yang mengawal program transkrip dan translasi yang menggabungkan pertumbuhan sel kepada ketersediaan asid amino [177]. Melalui pengaktifan GCN2K, IDO1 boleh mengecilkan enzim yang mengambil bahagian dalam sintesis asid lemak dalam CD4 ditambah sel T [176]. Sintesis asid lemak dikawal selia semasa pengaktifan sel T dan diperlukan untuk mencegah kematian sel yang membiak [178].

Oleh itu, pengaktifan GCN2K yang bergantung kepada IDO dan pengurangan sintesis asid lemak menjejaskan pembiakan dan pembezaan sel T CD4 tambah kepada garis keturunan sel efektor. Fallarino et al. [81] membuktikan bahawa kedua-dua pengurangan TRP dan campuran metabolit TRP utama: KYN, 3-HKYN, dan 3-HAA boleh mendorong zeta kompleks reseptor sel T (TCR) yang bergantung kepada GCN2K. -rantai dalam sel T CD8 ditambah, yang mengakibatkan fungsi efektor sitotoksik terjejas sel-sel ini. Walaupun sel T CD4 tambah CD25- dalam keadaan ini telah ditukar kepada fenotip Treg melalui proses yang memerlukan GCN2K, penurunan dalam pengeluaran IL-2 dan peningkatan IL-10 dan TGF- . Kebuluran TRP melalui IDO1 bukan semata-mata bertindak melalui penyahaktifan TCR, tetapi, bersama-sama dengan induksi Fas, mengantara penangkapan kitaran sel dalam fasa pertengahan G1 yang membawa kepada apoptosis sel T, anergi klonal, dan perencatan tindak balas sel T spesifik antigen [ 56].

Kajian baru Eleftheriadis et al. [179] menunjukkan bahawa IDO1, melalui pengaktifan GCN2K, merendahkan tahap rantaian zeta kompleks TCR dan cMyc, mengakibatkan pengurangan enzim utama yang terlibat dalam glikolisis aerobik dan glutaminolisis, yang diperlukan untuk sel T diaktifkan yang cepat berkembang biak. Kajian yang ditunjukkan menggunakan sistem bebas APC bebas KKYN bagi sel T terpencil dan diaktifkan, dan penulis menunjukkan bahawa pengaktifan langsung GCN2K oleh TRP adalah mencukupi untuk menghalang percambahan sel T dan ini mungkin mekanisme sel intrinsik untuk mengawal percambahan. Selain itu, 3-HAA telah terbukti menyebabkan penindasan imun dengan mendorong apoptosis dalam sel T melalui pengurangan glutation [80]. Hayashi et al. [180] mengenal pasti satu lagi mekanisme potensi 3-tindakan HAA, yang melibatkan perencatan 3-isyarat protein kinase yang bergantung kepada fosfoinositide dalam sel T, yang mengakibatkan apoptosis sel T.

Dalam kebanyakan kajian yang dirujuk, sifat imunosupresif IDO1 telah dinilai dalam media kultur yang bebas daripada asid lemak. Walau bagaimanapun, apabila asid lemak bebas ditambah kepada kultur sel, IDO1 meningkatkan pengoksidaan asid lemak bebas dan walaupun ia menggalakkan pembezaan Tregs, ia tidak mendorong apoptosis atau menghalang percambahan sel T CD4 tambah [181]. Walaupun IDO1 mengurangkan glikolisis dan glutaminolisis dengan mengaktifkan GCN2K, ia boleh meningkatkan pengoksidaan asid lemak bebas dengan mengaktifkan AhR, memberikan tenaga yang diperlukan untuk kemandirian dan percambahan sel T CD4 ditambah [182]. Oleh itu, bertentangan dengan hipotesis sebelumnya bahawa laluan pengantara IDO1-menindas fungsi sel T CD4 ditambah dengan mendorong apoptosis, menghalang percambahan dan menggalakkan pembezaan ke arah fenotip sel T pengawalseliaan, data yang lebih terkini mendedahkan bahawa dalam persekitaran biasa yang mengandungi asid lemak, kesan imunosupresif IDO1 tidak boleh dikaitkan dengan penurunan dalam percambahan dan kemandirian sel CD4 ditambah T.

Baki IDO1, Kynurenines dan Sel Th1/Th2

Data eksperimen telah menunjukkan bahawa IDO1 mempunyai sifat imunosupresif penting yang terlibat dalam toleransi imun dan peraturan Th1/Th2. Ekspresi IDO1 dalam DC menyebabkan penindasan percambahan sel T manusia, mewujudkan keistimewaan imun tempatan [75]. Aktiviti IDO1 dalam pDC menyekat pengembangan sel T CD4 plus dan CD8 plus naif, dan penjanaan limfosit T sitotoksik (CTL) dan sel Th1, sementara mempunyai kesan yang kurang pada sel Th2 [80]. Mekanisme yang serupa diperhatikan mengenai IDO1-yang mengekspresikan eosinofil manusia, yang lebih suka menghalang sel Th1 tetapi menggalakkan sel Th2 [62]. Selain itu, penurunan dalam pengeluaran sitokin Th1 dan peningkatan tahap sitokin Th2 telah ditunjukkan dalam sel limpa murine selepas perencatan farmakologi IDO1 [183]. Keputusan ini mencadangkan bahawa induksi keutamaan apoptosis dalam sel Th1, tetapi tidak dalam sel Th2, adalah disebabkan peningkatan kerentanan sel Th1 kepada IDO1-yang mendorong pengeluaran KYN atau pembentukan metabolit hiliran KP [184].

Walau bagaimanapun, dalam vivo, kajian tentang asma yang disebabkan oleh ovalbumin pada tikus memberikan hasil yang bercanggah. Haiwan kekurangan IDO1-menunjukkan tindak balas Th2 yang lebih lemah berbanding dengan kawalan, apabila pencabar dengan antigen yang disedut dan paras serum IgE khusus antigen mereka lebih rendah, menunjukkan bahawa kekurangan IDO1-terlindung daripada asma yang disebabkan oleh ovalbumin [ 185]. Manakala, dalam model asma murine lain menggunakan pemekaan yang sama, induksi ekspresi IDO1 menghalang Th2-asthma yang disebabkan [186]. Penjelasan komprehensif untuk kesan bercanggah ini dilakukan oleh MacKenzie et al. [187], yang mendapati bahawa semasa pembentangan antigen dan patogen oleh DC untuk sel T, sel Th naif berubah kepada subset Th1, dan pengeluaran INF mencipta persekitaran mikro dominan Th1, menghalang pembezaan Th2. Memandangkan IFN- mendorong DC untuk menyatakan IDO1, pengurangan tahap TRP, yang dikaitkan dengan peningkatan kynurenines, menyebabkan apoptosis sel Th1 dan kemandirian sel Th2 terpilih, bertindak sebagai gelung pengawalseliaan untuk mengehadkan tindak balas sel Th1 yang terlalu aktif.

Bukti terkini menunjukkan bahawa sifat imunomodulator IDO1 sebahagian besarnya disebabkan oleh pengumpulan metabolit KYN bersamaan dengan pengurangan TRP [32]. Telah ditunjukkan bahawa katabolit KP adalah mediator biologi yang penting dalam mengawal fungsi sel Th1 dan Th2, walaupun sel Th2 kurang sensitif terhadap metabolit TRP [188]. Penambahan metabolit KYN eksogen KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN, dan PA kepada kultur sel T menunjukkan bahawa sebatian boleh menghalang pembiakan dan mendorong apoptosis sel T aktif pada tahap TRP yang lebih berkaitan secara fisiologi berbanding teori "kehabisan TRP" sebelumnya akan mencadangkan [59,110,183,189]. HAA dan QUIN menyebabkan apoptosis terpilih secara in vitro murine Th1 tetapi bukan sel Th2. Proses ini diperhatikan pada kepekatan kynurenines yang agak rendah ini, tidak memerlukan interaksi ligan Fas/Fas, dan dikaitkan dengan pengaktifan caspase-8 dan pembebasan cytochrome c daripada mitokondria [80]. Orihara et al. [190] menunjukkan bahawa QUIN mampu mengurangkan pengeluaran sitokin Th1, fluks Ca2 tambah, percambahan dan kemandirian sel seperti Th1-melalui peningkatan induksi kematian sel, manakala sel seperti Th2-terhindar, membawa kepada peningkatan penguasaan seperti2-T. Secara keseluruhannya, peralihan keseimbangan Th1/Th2 yang memihak kepada survival sel Th2 yang ditimbulkan oleh pengaktifan KP nampaknya mengehadkan pengaktifan imuniti adaptif yang tidak terkawal.

Perlu ditekankan bahawa kesan metabolit KP yang diterangkan pada pembersihan dan daya maju sel sistem imun penyesuaian boleh sebahagiannya dimediasi oleh AhR, yang disalahekspresikan dalam subtipe sel T tertentu, seperti sel Th, Th17, dan Treg naif, manakala sel Th1 yang dibezakan sepenuhnya gagal mengawal selia AhR selepas pengaktifan dan tidak boleh dimodulasi secara langsung oleh ligation AhR [191]. AhR yang diaktifkan menindas tindak balas imun dalam keadaan normal, manakala pendidikan aktiviti AhR meningkatkan tindak balas ini [192]. Walau bagaimanapun, hasil kajian yang menyiasat peranan AhR dalam memodulasi tindak balas imun kadangkala berbeza. Pengaktifan AhR oleh toksin persekitaran berbeza daripada yang dilihat berikutan rangsangan dengan ligan semulajadinya, contohnya, pengaktifan AhR sel T oleh dioksin telah ditunjukkan untuk menghalang imuniti oleh penjanaan Tregs, manakala ia memburukkan imuniti selepas pengaktifan oleh {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ), ligan endogen yang diperoleh daripada TRP [193].

Selaras dengan teori ini, Ambrosio et al. [194] mendapati bahawa rawatan dioksin bagi jangkitan Trypanosoma cruzi pada tikus mengakibatkan peningkatan kematian sel T yang diaktifkan dan peningkatan bilangan Treg yang menghasilkan TGF- . Ligan AhR yang lemah—3-HKYN—juga dapat mendorong Treg dan memperbaiki nisbah tidak seimbang antara sel T diaktifkan dan Treg semasa fasa kronik jangkitan, tetapi ia hanya cekap sebahagiannya dalam mengawal parasitemia dan tidak dapat untuk membasminya. Selain itu, kesan negatif daripada pengaktifan AhR yang kuat terhadap perkembangan memori CD8 ditambah sel T juga diperhatikan. Ligasi AhR mengehadkan pembezaan sel T memori CD8 ditambah, mungkin oleh peraturan DC yang bergantung kepada AhR secara tidak langsung, sama seperti yang diperhatikan dengan sel Th1 [193].

IDO1, Kynurenines dan Baki Sel Tregs/Th17

IDO1 menyumbang kepada peraturan imun dengan membantu fungsi effector Tregs. Dalam pDC murine yang dirawat dengan TGF- , IDO1 boleh mencipta isyarat untuk toleransi imun jangka panjang dengan mengubah CD4 ditambah sel T menjadi imunosupresif Foxp3 ditambah Tregs [81,195], yang seterusnya, boleh mendorong ekspresi IDO1 dalam pDC dan neutrofil [83]. Tregs yang tidak aktif secara fungsional memperoleh aktiviti penindas yang kuat apabila dikultur dengan{10}}IDO yang menyatakan pDC. Perlu diingat bahawa IDO{11}}pDC yang kompeten menghalang tindak balas sel T effector dan menggalakkan pembezaan Tregs hanya apabila keadaan atau rawatan setempat mendorong pDC untuk menyatakan IDO1 dan isyarat GCN2K juga penting untuk pengaktifan Tregs. Selain itu, proses pengaktifan Tregs yang bergantung kepada IDO1/GCN2K ini adalah terhad kepada MHC dan telah dihalang oleh sekatan CTLA4 [196]. Reseptor B7 pada IDO1-DC positif terikat kepada CTLA4 pada Tregs menyebabkan mereka membiak dan sekatan paksi CTLA4/B7 menjejaskan aktiviti enzim IDO1 dan pengaktifan Tregs, menunjukkan bahawa CTLA4 ditambah Tregs mengikat B7 pada pDC untuk mengekalkan Aktiviti IDO1 dalam pDC [84]. Treg yang diaktifkan oleh IDO1 sangat mengimbangi ekspresi PD-L1 dan PD-L2 pada DC sasaran, dan keupayaan Tregs untuk menyekat percambahan sel T telah dimansuhkan oleh antibodi terhadap laluan PD-1/PD-L tetapi tidak bergantung pada IL-2, IL-10 atau TGF- [196].

Oleh itu, aktiviti IDO1 dalam pDC menggalakkan pembezaan Treg de novo daripada prekursor CD4 plus naif, dan keputusan yang sama berlaku apabila prekursor CD4 plus naif telah dikultur dengan medium TRP / kynurenines tinggi yang rendah, secara langsung melibatkan katabolisme TRP dalam penjanaan Tregs [81]. Selain itu, ungkapan IDO1 ditunjukkan untuk menyekat penukaran Treg kepada sel Th17 dengan pengaktifan laluan GCN2K dan penindasan pengeluaran IL-6 dalam pDC [82]. Dengan cara ini, IDO1 bukan sahaja menyekat sel T effector secara langsung tetapi juga secara tidak langsung boleh mempengaruhi aktiviti penindas Tregs berkaitan sel Th1, Th2 atau Th17. Walau bagaimanapun, perencatan tindak balas/percambahan sel T nampaknya bergantung kepada persekitaran mikro, memandangkan pendedahan Tregs kepada IL proinflamasi-6 diiktiraf untuk menukar Treg matang kepada fenotip yang memanggil semula sel Th17 [197]. Sebaliknya, KYN terhasil daripada pengaktifan IDO1 yang dipromosikan per se ekspresi IDO1 melalui tindakan agonis pada AhR dalam DC [77,78,198], mewujudkan gelung positif yang diperkukuh kesan pengantara IDO dalam sel-sel ini. Pengaktifan ligan AhR kedua-duanya pada sel T dan pDC telah dilaporkan menyumbang kepada pembangunan Tregs dan penindasan Th17 [199,200]; walau bagaimanapun, ia juga telah ditunjukkan untuk mengaktifkan IDO1 dalam DC [198], mencadangkan gelung ke hadapan dalam pengaktifan AhR yang disebabkan oleh KYN. Selaras dengan ini, peranan perlindungan pengaktifan IDO1 dalam encephalomyelitis autoimun eksperimen (EAE) dalam tikus telah ditunjukkan [201], dan ekspresi IDO1 dalam DC yang disebabkan oleh pentadbiran estrogen membawa kepada apoptosis sel T serentak yang dikaitkan dengan penindasan EAE dan penurunan kadar berulang semasa kehamilan [202]. Sebaliknya, penyumbatan farmakologi IDO1 membawa kepada peningkatan tindak balas Th1 dan Th17, penurunan tindak balas Treg, dan pemburukan EAE secara keseluruhan [203].

KYNA juga telah dikenal pasti sebagai agonis kuat AhR [148], namun, kajian secara langsung menunjukkan kemungkinan kesan pengantaraan AhR KYNA pada modulasi paksi Treg/Th17 adalah kurang. Walaupun, KYNA telah dilaporkan mengurangkan ekspresi IL-17 dalam sel T yang diaktifkan dan menghabiskan sel Th17 dengan cara lain—dengan bertindak pada reseptor 25 (GPR35) yang digabungkan dengan protein G pada DC, menyebabkan penindasan IL mereka -23 pengeluaran [204]. Walau apa pun, kajian terbaru Engin et al. [205] menunjukkan bahawa pengumpulan KYNA, disebabkan ekspresi berlebihan IDO1 oleh pengaktifan AhR, mendorong laluan isyarat AhR/IL-6/STAT3 dan pembezaan sel T CD4 tambah naif ke arah sel Th17. Sedangkan ia menghalang Tregs, membawa kepada ketidakseimbangan Treg/Th17 dan ribut sitokin, yang menyebabkan akibat maut jangkitan SARS-CoV-2. Penemuan baru ini menunjukkan bahawa KYNA mungkin memainkan peranan yang bertentangan dengan KYN dalam memodulasi keseimbangan paksi Treg/Th17. Ini adalah sejajar dengan pemerhatian sebelum ini bahawa IDO1 memainkan peranan penting dalam penukaran Treg kepada sel Th17 dengan menyekat pengeluaran IL-6, yang diperlukan untuk penukaran ini. Fenotip Treg yang diprogramkan semula selepas penyekatan IDO1-telah digambarkan sebagai menyerupai "sel T-helper multifungsi", menyatakan bersama sitokin yang berbeza, seperti IL-2, IL-17, IL{{ 29}}, dan TNF- [206].

Satu lagi metabolit KYN hiliran—3-HAA—telah ditunjukkan mengurangkan tindak balas Th1 dan Th17 serta meningkatkan tindak balas Treg, sebahagiannya oleh tindakan tidak langsung DC. Pentadbiran sebatian ini menghasilkan peningkatan EAE pada tikus [203]. DC yang dirawat dengan 3-HAA in vitro mengurangkan pengeluaran IL-6 mereka dan meningkatkan ekspresi TGF- . Selain itu, apabila 3-DC yang dirawat HAA dikultur bersama dengan sel T CD4 tambah naif, penjanaan Treg telah dirangsang [203]. Keputusan ini menunjukkan bahawa IDO1, melalui penjanaan 3-HAA, boleh meningkatkan ekspresi TGF dalam DC dan menggalakkan pembezaan Tregs. Selain itu, terapi dengan asid antranilik N-(3,4,-dimethoxy cinnamoyl), terbitan aktif secara lisan bagi 3-analog HAA (tranilast), juga menunjukkan kesan menindas dalam EAE, dengan kambuhan yang lebih sedikit dan lebih ringan diperhatikan dalam haiwan yang dirawat [207].

Begitu juga, asid cinnabarinic, metabolit KYN endogen yang kurang dikenali, mampu melindungi daripada EAE dengan meningkatkan Tregs dengan mengorbankan Th17 [208].

Ringkasnya, kedua-dua KYN dan metabolit hilirannya menjejaskan keseimbangan sistem Th17/Tregs, mengalihkan keseimbangan ini memihak kepada Treg imunosupresif.

3.6. Kynurenines dan IL-2 Isyarat

Memori CD4 plus sel T adalah penting untuk memastikan perlindungan imun yang tahan lama, dan pengurangannya dikaitkan dengan keradangan yang berterusan. Kemandirian sel T CD4 tambah memori bergantung pada isyarat yang disediakan oleh sitokin reseptor-rantai, seperti IL-2 [209]. Dagenais-Lussier dan rakan sekerja [210] menunjukkan bahawa peningkatan pengeluaran KYN berkorelasi dengan isyarat IL-2 yang rosak dalam memori CD4 ditambah sel T daripada subjek yang dijangkiti HIV, yang membawa kepada apoptosis pengantara Fas mereka. Rawatan CD4 ditambah sel T memori dengan kepekatan fisiologi KYN (5 µM) in vitro menghalang isyarat IL-2 melalui mekanisme yang berkaitan dengan penghasilan ROS [210].

Secara keseluruhan, data yang dibentangkan di sini menunjukkan bahawa pengaktifan IDO1 boleh mengubah fungsi APC dan menukar fungsi sel T tempatan daripada imunogenik kepada tolerogenik. Walau bagaimanapun, enzim KP hiliran IDO1 juga boleh memulakan tolerogenesis oleh DC secara bebas daripada kekurangan TRP. Pengeluaran paracrine kynurenines mungkin merupakan satu mekanisme yang digunakan oleh IDO1-sel kompeten untuk menukar DC yang tidak mempunyai enzim berfungsi ini kepada fenotip tolerogenik dalam persekitaran yang kaya- -IFN [211]. Sebaliknya, beberapa kajian mengenal pasti IDO1-sel T CD4 plus dan CD8 plus spesifik dalam kedua-dua orang yang sihat dan pesakit kanser yang mampu mengalih keluar sel ekspresi IDO1-, termasuk IDO1- DC positif dan sel tumor. Tindak balas imun anti-IDO1 ini mungkin mewakili mekanisme pengawalseliaan balas, bertujuan untuk mengehadkan penindasan imun pengantara IDO{13}}untuk menguatkan tindak balas imun khusus antigen [212–214].

3.7. Sel IDO1 dan B

Walaupun majoriti literatur telah menumpukan pada menyiasat kesan penindasan IDO1 yang berkaitan dengan sel T, beberapa kajian sedang menilai peranan IDO1 dalam tindak balas sel B. Fungsi utama sel B ialah penghasilan antibodi. Walau bagaimanapun, subpopulasi sel B yang mengawal tindak balas imun secara bebas daripada pengeluaran antibodi telah dikenalpasti [215]. Sel-sel ini, yang dipanggil limfosit B pengawalseliaan (Bregs) ditemui berdasarkan keupayaannya untuk menghalang proses imun effector [216] melalui mekanisme berasaskan IL-10-, yang bertanggungjawab untuk menurunkan pengawalseliaan keradangan [217]. Di luar pengeluaran IL-10, terdapat beberapa cadangan bahawa sebahagian daripada kesan imunosupresif Bregs ini bergantung pada interaksi dengan keturunan sel pengawalseliaan yang lain; mereka mungkin menyekat pembezaan Th1 dan Th17 dan memberikan kesan perencatan langsung pada pembentangan antigen oleh DC, manakala ia mendorong pembezaan Tregs [218].

Pada tahun 2009, Scott et al. [219] memerhatikan bahawa perencatan farmakologi aktiviti IDO1 mempunyai akibat yang tidak dijangka untuk memulihkan gejala arthritis dalam model arthritis rheumatoid pada tikus. Pengurangan gejala arthritis ini disebabkan oleh tindak balas sel B autoreaktif yang berkurangan, mencerminkan penurunan titer autoantibodi, manakala tiada perbezaan dikesan dalam peratusan Treg, mahupun tahap sitokin Th1/Th2/Th17. Sebaliknya, sitokin yang dikaitkan dengan keradangan, seperti MCP-1, IL-6 dan IL-10, telah dikurangkan dalam tikus ini. Kajian ini menunjukkan bahawa IDO1 memainkan peranan pengaktifan dalam mewujudkan profil sel B autoreaktif pada permulaan tindak balas autoimun, menunjukkan peranannya yang tidak dihargai sebelum ini dalam rangsangan fungsi sel B. Penemuan ini mencadangkan bahawa IDO1 bukan sekadar imunosupresif tetapi memainkan peranan yang lebih kompleks dalam memodulasi tindak balas keradangan, terutamanya didorong oleh sel B autoreaktif.

Setahun kemudian, Vinay et al. [220] menunjukkan kewujudan subpopulasi limfosit B murine, di mana IDO1/IDO2 diinduksi pada tahap mRNA apabila rangsangan dengan imunoglobulin CTLA-4, tetapi ekspresi protein mahupun aktiviti enzim tidak dinilai dalam kajian ini. CTLA-4 ialah pengawal selia perencatan pusat percambahan dan pengembangan sel T, dan laluan CTLA-4 melalui pengikatan kepada CD80 dan CD86 pada APC boleh mengimbangi ekspresi Foxp3 yang disebabkan oleh TGF- , memimpin kepada induksi Tregs [221]. Selain itu, penglibatan CTLA-4 ligan B7 pada DC, melalui aruhan IDO1, mungkin melibatkan pengekalan toleransi persisian [83]. Godin-Ethier dan rakan sekerja [222] mengesahkan bahawa kedua-dua gen IDO1/IDO2 dan protein IDO boleh dikawal selia dalam limfosit B manusia sebagai tindak balas kepada isyarat sel T; walau bagaimanapun, mereka melaporkan hanya aktiviti enzim yang lemah/tiada daripada sel-sel yang mengekspresikan IDO ini, menyimpulkan bahawa IDO mungkin bukan mekanisme kawal selia yang digunakan oleh limfosit B untuk mengawal selia tindak balas imun.

Berbeza dengan Godin-Ethier et al. [222], Nouël dan rakan sekerja [65] mendedahkan laluan pengawalseliaan baru dalam sel B, dimediasi oleh paksi TGF- /IDO1 dalam cara bergantung-4-CTLA. Mereka menunjukkan buat kali pertama bahawa sel B teraruh CTLA-4 boleh menghasilkan IDO1 dan menjadi sel B pengawalseliaan teraruh berkesan (reg), yang mampu menghasilkan sel Treg, Tr1 dan Th3 apabila dikultur bersama dengan sel T, manakala mereka menyekat induksi sel Th1. Penulis ini juga menunjukkan bahawa paksi TGF / IDO1 memainkan peranan penting dalam mengantarkan fungsi pengawalseliaan yang tahan lama dalam sel B, menunjukkan perspektif baru untuk pengurusan masa depan penyakit autoimun [65]. Telah juga diperhatikan bahawa IL-21 mungkin mendorong fenotip Breg dalam sel B manusia, yang dikaitkan dengan ekspresi molekul imunoregulasi: granzyme B, IL-10 dan IDO1, dan bahawa granzyme B degradasi bergantung kepada rantai zeta kompleks TCR boleh menyekat percambahan sel T [223]. Begitu juga, sel stromal mesenchymal boleh menggalakkan kelangsungan hidup dan percambahan Bregs, dan IDO1 sebahagiannya mengambil bahagian dalam kesan ini [224]. Piper et al. [225] mengenal pasti AhR sebagai penyumbang yang relevan kepada peraturan transkrip pembezaan dan fungsi IL-10-menghasilkan Bregs. Mereka menunjukkan bahawa tikus dengan kekurangan AhR dalam Bregs mengalami artritis yang teruk, dikaitkan dengan pengurangan ketara dalam IL-10-menghasilkan Bregs serta Treg, dan menunjukkan peningkatan dalam subset sel Th1 dan Th17 berbanding dengan tikus, yang mempunyai Breg yang mencukupi AhR. .

Kajian in vivo baru-baru ini yang dilakukan pada model autoimun menunjukkan bahawa IDO2 mungkin memainkan peranan yang berbeza daripada IDO1 dalam autoimun pengantaraan sel B. Telah ditunjukkan bahawa IDO2 mungkin merupakan molekul proinflamasi yang menyumbang kepada tindak balas sel B autoreaktif. Fungsi patogenik IDO2 ini diterangkan oleh Merlo dan rakan sekerja dalam model KRN arthritis autoimun [226] dan arthritis yang disebabkan oleh kolagen [227]. Tikus kalah mati IDO2 memaparkan keradangan sendi menurun, pengurangan dalam sel B autoreaktif, dan paras autoantibodi patogen yang lebih rendah berbanding tikus jenis liar, menunjukkan fungsi IDO2 patogenik dalam autoimun pengantara autoantibodi [226]. Pentadbiran autoantibodi khusus IDO{13}}mengurangkan arthritis dalam dua model arthritis praklinikal bebas, mengurangkan pengaktifan sel T dan B autoreaktif [227]. Dengan cara yang sama, formulasi DNA2 3antiIDO memperbaiki arthritis dalam model praklinikal [228]. Kajian terbaru pasukan ini menggunakan tikus kalah mati IDO1/IDO2 berganda mendedahkan peranan IDO1 dan IDO2 yang berbeza dalam imuniti: IDO1 mengantara kesan penindasan sel T (mungkin oleh pengeluaran KYN), manakala IDO2, yang secara praktikal tidak menghasilkan KYN, berfungsi secara langsung dalam B sel sebagai mediator proinflamasi proses autoimun. Oleh itu, IDO2 nampaknya merupakan pemain dominan dalam autoimun pengantara autoantibodi patogen melalui mekanisme bebas1-IDO [229].

4. Peranan IDO1 dan Pengaktifan KP dalam Endokrinopati Autoimunologi

4.1. T1DM—Penyakit Autoimun dengan Patofisiologi Tidak Jelas

T1DM ialah gangguan autoimun, yang berpunca daripada pecahan toleransi imun yang membawa kepada pemusnahan terpilih sel -sel dalam pankreas dan gangguan dalam rembesan insulin yang mengakibatkan kemerosotan teruk kawalan glisemik. Dalam fasa praklinikal tanpa gejala, kemasukan sel imun ke pulau pankreas Langerhans berlaku, dan proses ini mendahului hiperglikemia dan permulaan penyakit. Walau bagaimanapun, keadaan yang mendorong perubahan imun ini masih kurang dijelaskan [3,9,230].

Hipotesis klasik untuk perkembangan T1DM adalah bahawa pada individu yang mempunyai kecenderungan genetik, pengaktifan sistem imun (penyakit autoimun yang dimediasi oleh sel-T) oleh satu atau berbilang pencetus persekitaran mengakibatkan pemusnahan sel-sel pankreas [231]. Penemuan autoantibodi sel pulau kecil pankreas yang diarahkan terhadap autoantigen yang berbeza [11] membentuk hujah yang kukuh bahawa -sel - protein dan peptida khusus disasarkan oleh sistem imun [232]. Selaras dengan hipotesis ini, peraturan imun periferi kelihatan rosak pada pesakit T1DM, dan crosstalk yang mengganggu antara sel imuniti adaptif dan semula jadi boleh mempercepatkan atau melambatkan perkembangan T1DM [24]. Walau bagaimanapun, terapi berasaskan imun dalam subjek yang berisiko tinggi untuk membangunkan T1DM melambatkan perkembangan kepada penyakit yang jelas tetapi tidak menghalang permulaan T1DM [233].

Data daripada kajian terkini menunjukkan peranan -sel sebagai penyumbang utama kepada T1DM. Sel-sel pankreas yang tidak normal boleh mempengaruhi fungsi normal sistem imun sedemikian rupa, sehingga ia perlu membersihkan sel-sel yang tidak berfungsi ini. Beberapa kajian yang dilakukan baru-baru ini nampaknya menyokong teori ini, contohnya, jumlah pankreas yang lebih kecil pada orang yang berisiko T1DM [234]. Induksi tegasan retikulum endoplasma telah diiktiraf sebagai faktor penyumbang utama kepada disfungsi sel-sel pada peringkat awal T1DM [235] dan menghasilkan perumusan alternatif "hipotesis sentrik sel-sel" [236]. Menurut teori ini, apabila sel -sel diserang, persekitaran keradangan terbentuk yang nampaknya menyokong pembebasan sitokin dan kemokin proinflamasi tambahan oleh sel -sel, menarik lebih banyak sel imun. Dalam keadaan keradangan, sel-sel memberikan pendedahan yang lebih tinggi kepada molekul kelas I antigen leukosit manusia (HLA), mewujudkan isyarat tambahan untuk sisa sel T CD8 plus sitotoksik, yang kekerapannya meningkat dalam pankreas pesakit dengan T1DM berbanding dengan kawalan sihat [ 237].

Treg, yang mempunyai peranan penting dalam menindas sel T autoreaktif ini dalam keadaan yang sihat, menunjukkan kapasiti penindasan yang berkurangan pada pesakit dengan T1DM [238], menunjukkan bahawa peraturan imun yang tidak mencukupi boleh menjadi sebab untuk tindak balas autoimun yang dipergiatkan oleh sel T autoreaktif. Teori ini disokong oleh fakta bahawa pesakit dengan kanser, dirawat dengan perencat pusat pemeriksaan imun untuk tindak balas imun yang dipertingkatkan dan pengurangan imunosupresi, berisiko mendapat T1DM kerana kehilangan peraturan imun digabungkan dengan pengaktifan tindak balas imun terhadap tisu tumor [239]. ]. Kajian yang lebih terkini oleh Li et al. [240] mendapati bahawa -sel boleh mengambil bahagian secara aktif dalam pembangunan T1DM. Di bawah keadaan tertekan, -sel menghasilkan neoantigen dan boleh mengawal selia ekspresi MHC I/II dan molekul stimulasi bersama yang biasanya dipamerkan oleh APC profesional. Subset sel-seperti APC ini berfungsi bersama-sama dengan pDC pada peringkat selular untuk mengaktifkan sel T CD4 plus dan CD8 plus, memulakan tindak balas autoimun awal yang membawa kepada perkembangan T1DM. Pandangan ini, dengan teori Roep et al. [236], menyemak semula hipotesis klasik perkembangan T1DM yang mengandaikan bahawa sel-sel hanya peserta pasif semasa permulaan T1DM.

Gabungan kedua-dua teori ini telah dikemukakan oleh Peters et al. [241], yang percaya bahawa T1DM mungkin disebabkan oleh rangkaian kompleks disfungsi kedua-dua dalam -sel dan sistem imun, dengan kecacatan dalam imuniti semula jadi dan adaptif.

4.2. IDO1 dan T1DM

Walaupun metabolisme TRP yang dimediasi IDO1-yang terjejas telah diperhatikan dalam penyakit autoimun yang berbeza [28], setakat ini tidak banyak data dalam literatur yang tersedia, mengenai peranan IDO1 dan pengaktifan KP dalam endokrinopati autoimunologi.

Antara endokrinopati yang diketahui, T1DM ialah gangguan autoimun, di mana kepentingan pengaktifan IDO1 diterangkan dengan baik. Secara umum, IDO1 diiktiraf sebagai pengawal selia imuniti-ia bukan sahaja menghasilkan kynurenines immunoregulatory, tetapi ia juga bertindak sebagai molekul transduksi isyarat, menggalakkan imunotoleransi dalam keadaan patofisiologi [242,243]. Walau bagaimanapun, keadaan keradangan yang mencirikan fasa praklinikal T1DM boleh menjejaskan ekspresi dan aktiviti protein IDO1, menjejaskan peranannya dalam toleransi imun dalam pankreas.\

Kajian praklinikal dalam bidang T1DM dijalankan dalam tetapan eksperimen yang berbeza menggunakan model tikus diabetes bukan obes (NOD). Model ini telah digambarkan sebagai model prototaip diabetes autoimun, yang menyerupai kursus T1DM pada manusia [244]. Sebilangan besar tikus betina secara amnya mati akibat diabetes jenis 1, mencerminkan permulaan insulitis yang teruk pada usia 4 minggu, yang dikaitkan dengan pemusnahan sel-sel pankreas yang dimediasi oleh sel T. Kecenderungan tikus NOD untuk membangunkan autoimun adalah hasil daripada kecacatan dalam kedua-dua mekanisme toleransi periferal dan pusat [245]. Beberapa keabnormalan telah diterangkan dalam haiwan tersebut, seperti fungsi APC yang tidak normal [246], pengumpulan limfosit di sekitar pulau Langerhans [247], atau penjanaan dan fungsi Tregs di pinggir [248]. Data yang diperoleh daripada model diabetes spontan ini menunjukkan bahawa monosit, makrofaj, dan pDC memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit ini [249].

Menggunakan tikus NOD semasa fasa prediabetes, Grohmann et al. [250,251] memerhatikan bahawa IFN- gagal mendorong sifat bertolak ansur dalam DC mereka. Kesan ini dikaitkan dengan aktiviti IDO1 yang rendah dan katabolisme TRP terjejas oleh sekatan sementara laluan STAT1 isyarat intraselular oleh IFN-, yang disebabkan oleh pengeluaran peroksinitrit. Penggunaan perencat peroxynitrite memulihkan katabolisme dan toleransi TRP yang sesuai pada tikus tersebut. Terdapat laporan pertama diabetes eksperimen, mengaitkan imunotoleransi yang rosak dengan katabolisme TRP yang terjejas.

Pemerhatian serupa dilakukan oleh Fallarino dan rakan sekerja [252], yang menggunakan CTLA-4, satu lagi induser IDO1. Selepas itu, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] menjelaskan fenomena ini, menunjukkan bahawa metabolisme TRP yang rosak boleh dikaitkan dengan keupayaan terjejas IFN- untuk mendorong ekspresi IDO1 dalam kedua-dua DC dan fibroblas haiwan ini melalui mekanisme yang berkaitan dengan fosforilasi STAT1 yang rosak dalam laluan isyarat IDO1. Peranan perlindungan IDO1 dalam perkembangan diabetes autoimun juga telah disahkan dalam model diabetes yang disebabkan oleh streptozocin. Fallarino et al. [254] mengenal pasti IDO1 sebagai pengesan hiliran reseptor seperti Toll 9 (TLR9) yang kritikal dalam mengawal autoimun. Dalam haiwan diabetik, perkembangan penyakit ini disertai oleh pengawalan IDO1 dalam nodus limfa pankreas, dan ia telah diburukkan lagi oleh pentadbiran in vivo perencat IDO1. Sebaliknya, isyarat melalui TLR9 mendorong ekspresi IDO1 dalam DC splenik dan melemahkan penyakit dalam1-bergantung kepada IDO. Walau bagaimanapun, tikus yang kekurangan TLR9-menghasilkan bentuk penyakit yang teruk, disertai dengan kekurangan induksi IDO1 dalam nodus limfa pankreas [254].

Manuver yang mampu mengekalkan tahap IDO1 yang mencukupi dalam tikus NOD telah ditunjukkan untuk memulihkan tolerogenesis khusus autoantigen oleh DC dalam vivo . Pallotta et al. [255] menunjukkan bahawa pengawalseliaan ekspresi IDO1 dan fungsi enzimatik dalam pDC NOD tikus boleh memulihkan fungsi mereka, mengakibatkan penurunan pengeluaran sitokin proinflamasi dan penindasan pembentangan autoantigen sel dalam vivo. Pentadbiran perencat proteasome-bortezomib-kepada tikus NOD prediabetik menyebabkan pencegahan permulaan diabetes melalui mekanisme yang berkaitan dengan pemulihan ekspresi IDO1 dalam pDC daripada haiwan ini dan pemasangan semula toleransi imun kepada autoantigen pankreas [256]. Dengan cara yang sama, penggunaan fibroblas dermal dengan ekspresi IDO1 yang stabil sebagai terapi sel dalam tikus NOD oleh Zhang et al. [257] mengakibatkan peningkatan paras KYN plasma dan mempunyai pengaruh perlindungan pada sel-sel pulau kecil, yang telah dilindungi daripada ketoksikan yang disebabkan oleh kedua-dua sel T autoreaktif dan sitokin proinflamasi. Selain itu, mereka berjaya menghalang sel T CD8 ditambah, dan sel Th17 serta meningkatkan Treg dalam organ tikus NOD yang berlainan. Suntikan dengan dos IDO yang lebih tinggi1-mengekspresikan fibroblas dapat memulihkan normoglikemia dalam peratusan tinggi tikus NOD. Selain itu, pemindahan IDO1-islet mengekspresikan boleh memanjangkan kemandirian cantuman islet, dan perlindungan ini dikaitkan dengan modulasi tempatan katabolisme TRP [258,259].

Fallarino et al. [260] menanam sel Sertoli secara peritoneal, yang memberikan perlindungan imunologi tempatan pada tikus NOD, dan memerhatikan pencegahan dan pemulihan diabetes dan normalisasi glikemia dalam haiwan ini. Kesan ini dikaitkan dengan pemulihan toleransi imun sistemik, dan ia bergantung kepada metabolisme TRP yang cekap dalam xenograf, peningkatan rembesan TGF- diikuti oleh pembezaan Tregs khusus autoantigen, dan pemulihan fungsi sel-sel dalam penerima diabetes. Pentadbiran gonadotropin korionik manusia, hormon kehamilan utama kepada tikus NOD menghalang pengaktifan CD4 plus dan CD8 plus T-sel diabetogenik secara in vitro, dan perkembangan T1DM dalam vivo dengan mengawal selia ekspresi IDO1 dalam DC [261]. Dalam kajian baru-baru ini, Lemos et al. [262] menggunakan nanopartikel DNA, yang mengaktifkan perangsang penyesuai isyarat gen interferon (STING) dan menunjukkan bahawa rawatan sedemikian meningkatkan aktiviti IDO1, yang mengawal imuniti sel T dalam limpa, pankreas, dan nodus limfa pankreas NOD tikus. Selain itu, rawatan ini menangguhkan permulaan T1DM dan mengurangkan kejadian T1D apabila diberikan sebelum permulaan penyakit. Kajian ini juga mendedahkan bahawa tikus NOD mempunyai polimorfisme STING yang mungkin sebahagiannya bertanggungjawab untuk ekspresi interferon yang tidak mencukupi dan induksi IDO1.

Sebaliknya, bukti yang muncul menyokong bahawa kemusnahan sel-sel yang disebabkan oleh tindak balas autoimun boleh diperbetulkan oleh isyarat AhR. Dalam tinjauan komprehensif baru-baru ini, Yue et al. [263] menerangkan implikasi potensi pengaktifan AhR dalam patogenesis T1DM, membentangkan mekanisme pengawalseliaannya dalam pelbagai jenis sel imun. Pengaktifan AhR oleh ligannya bukan sahaja memodulasi perkembangan dan kefungsian sel imunosupresif, tetapi juga mengurangkan ekspresi sitokin pro-radang, dan dengan cara ini melemahkan tindak balas autoimun semasa perkembangan T1DM. Walau bagaimanapun, tikus NOD yang terdedah kepada T1DM menunjukkan pengurangan aktiviti AhR [264], yang mewujudkan keperluan untuk mencari sebatian baharu yang selamat yang boleh mengaktifkan AhR dan melawan tindak balas autoimun.

Secara ringkasnya, semua keputusan ini menunjukkan bahawa dalam tikus NOD yang terdedah kepada T1DM, kekurangan dalam paksi IFN- /IDO1/AhR hadir, oleh itu sebarang percubaan untuk pengukuhan paksi ini dalam sel-sel sistem imun yang sesuai boleh menjadi salah satu cara untuk mencegah T1DM dalam model ini, melalui pemulihan imunotoleransi kepada autoantigen pankreas.

Strategi penindasan imunologi yang berkesan telah digunakan untuk melindungi daripada serangan T1DM. Untuk tujuan ini, vaksin chimeric yang menghubungkan molekul imunostimulasi dengan autoantigen untuk meningkatkan keberkesanan vaksin telah dibangunkan. Kaitan subunit B toksin kolera kepada proinsulin autoantigen diabetes menghasilkan protein gabungan, yang mampu melindungi daripada T1DM [265-267]. Imunisasi oral dengan vaksin ini berkesan menindas pemusnahan sel dan diabetes klinikal pada tikus NOD dewasa [265,267]. Selain itu, ekspresi IDO1 yang disebabkan oleh vaksin dalam DC dikaitkan dengan induksi toleransi imunologi [266,268]. Keputusan yang setanding diperolehi oleh pasukan Ghazarian et al. [269] yang menunjukkan bahawa pengaktifan sel T (iNKT) pembunuh semula jadi invarian pada masa jangkitan yang disebabkan oleh enterovirus pankreas— Coxsackievirus B4—dalam subset tikus NOD kekurangan proinsulin 2-boleh menghalang perkembangan diabetes. Mereka memerhatikan bahawa semasa permulaan diabetes pada tikus ini, penyusupan pulau kecil pankreas oleh makrofaj radang, menghasilkan tahap sitokin pro-radang yang tinggi (IL-6, IL-1 , TNF- ) telah berlaku, iaitu dikaitkan dengan pengaktifan sel T yang menghasilkan autoantibodi anti-islet.

Walaupun jangkitan virus itu sendiri mempercepatkan perkembangan diabetes, kehadiran sel iNKT yang dirangsang pada masa ini menyebabkan makrofaj yang menyusup untuk mengekspresikan beberapa enzim penindas, antaranya IDO1 mencukupi untuk menghalang tindak balas sel T anti-islet dan untuk mencegah T1DM. Kajian ini menunjukkan bahawa IFN-, pengaktif kuat ekspresi IDO1, boleh memainkan peranan pelindung atau merosakkan dalam perkembangan diabetes. Pembebasan IFN yang kuat lebih awal selepas jangkitan virus mengimbangi ekspresi IDO1 untuk mengecilkan keradangan yang disebabkan oleh virus. Walau bagaimanapun, jika pada masa ini sel iNKT tidak aktif, pengeluaran sitokin pro-radang boleh meningkatkan pengambilan dan pengaktifan sel T patogenik, menghasilkan IFN- . Dalam keadaan ini, IDO1 tidak lagi dinyatakan dalam pankreas, dan pengeluaran IFN- akan membawa kepada kemusnahan sel-sel [269].

Strategi lain yang digunakan untuk mengatasi perkembangan T1DM ialah memodulasi mikrobiota usus. Dolpady et al. [270] mentadbir probiotik diperkaya Lactobacillaceae secara lisan kepada tikus NOD dan menunjukkan bahawa pengubahsuaian mikrobiota usus menghalang ekspresi IL-1, sementara ia meningkatkan pembebasan IDO1 dan IL-33 daripada inflammasom. Pengubahsuaian persekitaran mikro usus tersebut menggalakkan pembezaan DC tolerogenik dengan pengurangan serentak pengembangan sel Th1 dan Th17 dalam mukosa usus dan dalam nodus limfa pankreas. Keputusan ini menunjukkan kemungkinan terapeutik baru penggunaan probiotik untuk mengawal selia autoimun dan mencegah T1DM.

Pemerhatian yang dibuat ke atas model haiwan telah disahkan semasa kajian klinikal pada pesakit dengan T1DM. Pada manusia, ekspresi dan aktiviti IDO1 diketahui menunjukkan kebolehubahan antara individu yang agak besar, selalunya akibat polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam gen enzim, terutamanya di bawah keadaan patologi [271,272]. Orabona et al. [273] mendapati bahawa, pada kanak-kanak dengan T1DM, ekspresi IDO1 dan tahap protein adalah sangat rendah atau tiada dalam sel mononuklear darah periferal (PBMC) sebagai tindak balas kepada IFN-. Kecacatan IDO1 berkorelasi dengan ekspresi reseptor IL-6 yang lebih tinggi dan kanak-kanak yang mempunyai SNP dalam IDO1 menghadapi risiko yang lebih tinggi untuk mendapat T1DM. Dalam pesakit T1DM yang berkongsi haplotaip IDO1 biasa, pengeraman PBMC secara in vitro dengan tocilizumab, antibodi yang dimanusiakan yang menyekat reseptor IL-6, menyelamatkan aktiviti IDO1. Dalam kajian yang sama, rawatan tikus NOD dengan tocilizumab menormalkan glikemia melalui mekanisme bergantung{16}}IDO. Oleh itu, SNP berfungsi IDO1 dikaitkan dengan katabolisme TRP yang rosak dalam T1DM manusia, dan kesan terapeutik tocilizumab memerlukan ekspresi IDO1 yang utuh. Anquetil et al. [274] juga melaporkan kekurangan ekspresi IDO1 dalam sel manusia pesakit T1DM berbanding dengan kawalan sihat. Ekspresi IDO1 kebanyakannya terdapat dalam sel penghasil insulin dan hampir tidak terdapat pada pulau kecil kekurangan insulin dalam tisu pankreas manusia, terutamanya pada pesakit yang mempunyai pelbagai autoantibodi terhadap - sel. Selain itu, kehilangan progresif ekspresi IDO1 diperhatikan semasa T1DM, dengan penurunan ketara IDO1 pada satu masa sebelum pemusnahan sel-sel [274]. Zoso et al. [275] menerangkan dan mencirikan populasi MDSC manusia, dinamakan MDSC fibrositik, yang secara transkripsi terletak di antara DC, makrofaj, dan fibrosit. Subset MDSC ini menggalakkan pembezaan Tregs daripada sel T CD4 tambah naif dan mendorong normoglikemia dalam model tetikus xenogeneik T1DM. Untuk melaksanakan fungsi protolerogenik yang kuat, MDSC fibrocystic memerlukan hubungan langsung dengan sel T yang diaktifkan, yang membawa kepada ekspresi dan rembesan IDO1.

Dalam monosit dan pDC yang diperoleh daripada darah periferal pesakit T1DM, Badal dan rakan sekerja [276] memerhatikan pengurangan ekspresi IDO1, yang memberi keterangan bahawa sel-sel ini telah mengurangkan kapasiti tolerogenik berbanding dengan rakan sejawat normal mereka yang sihat. Sebaliknya, pDC kumpulan T1DM yang sama ini menunjukkan kekerapan pDC yang lebih tinggi dengan ketara yang menyatakan IFN- daripada kawalan sihat, manakala monosit mempunyai kekerapan yang setanding dengan mengawal sel-sel ekspresi IFN- -. Menariknya, berikutan rangsangan in vitro dengan DNA diri daripada sel mati dan kompleks peptida antimikrob LL37 (DNA-LL37), kedua-dua monosit dan pDC daripada pesakit T1DM menunjukkan ekspresi IFN yang lebih tinggi. Tambahan pula, keupayaan poststimulatory untuk pembentangan antigen dan keupayaan co-stimulatory sel-sel ini adalah lebih tinggi dalam kumpulan T1DM daripada dalam kawalan, dan, selepas kultur, mereka dapat mengaktifkan sel T CD4 plus autologous dan mendorong apoptosis sel kultur. Keputusan ini menyokong peranan yang tidak dapat dinafikan dari keseimbangan yang terganggu antara sel-sel yang dimiliki oleh sistem imuniti semula jadi, yang mungkin melibatkan kedua-dua imunotoleransi oleh ekspresi IDO1 atau boleh condong ke arah fenotip pro-radang oleh ekspresi IFN- dalam keadaan tertentu.

Dengan mengambil kira semua data ini daripada model haiwan dan kajian manusia, nampaknya pemulihan mekanisme imunoregulasi IDO1 mungkin bermanfaat secara klinikal pada pesakit dengan T1DM.

4.3. IDO1 dan Tiroiditis Autoimun

Penyakit Hashimoto dan penyakit Graves adalah bentuk tiroiditis autoimun yang paling biasa dan sangat berbeza, yang masing-masing membawa kepada kematian atau hiperfungsi thyrocyte [4]. Setakat ini, hanya beberapa kajian yang wujud di mana peranan IDO1 dalam permulaan penyakit ini disiasat.

Pada pesakit dengan GD, nisbah KYN serum kepada TRP, serta ekspresi IDO1 dalam sel B dan DC, meningkat berbanding subjek yang sihat. Sel T CD4 tambah yang diperoleh daripada pesakit GD telah mempertingkatkan ekspresi tryptophanyl-tRNA synthetase (TTS) dan pembiakan mereka tidak dihalang dengan kehadiran IDO1-mengekspresikan DC. Sebaliknya, sel CD4 ditambah T yang diperolehi daripada kawalan sihat mempunyai ekspresi TTS yang rendah, dan percambahannya dihalang dalam keadaan yang sama [277]. Disebabkan TTS boleh secara fungsional menentang imunosupresi pengantara IDO1-oleh pembentukan takungan TRP, penulis menyimpulkan bahawa peningkatan ekspresi TTS dalam CD4 ditambah sel T boleh menghalang imunosupresi pengantara IDO1-, menghubungkan metabolisme TRP yang terganggu kepada mekanisme patogenik yang terlibat dalam pembangunan GD. Walau bagaimanapun, dalam kajian lain, nisbah KYN kepada TRP yang lebih rendah dan peningkatan ketara dalam tahap TRP dikesan dalam sera daripada pesakit HT dan GD berbanding dengan kawalan yang dipadankan [278]. Pesakit, terutamanya mereka yang mempunyai penyakit yang teruk, menunjukkan bilangan pDC periferal yang berkurangan dan ekspresi yang rosak beberapa molekul imunoregulasi, termasuk IDO1 oleh sel-sel ini. Walaupun lebih banyak pDC dan ekspresi molekul pengawalseliaan yang berkurangan dikesan dalam tisu tiroid daripada pesakit ini. Data ini menunjukkan bahawa perkadaran dan fenotip pDC yang tidak normal boleh menyumbang kepada patogenesis tiroiditis autoimun.

Menariknya, gejala GD, sama seperti penyakit autoimun yang lain, bertambah baik semasa kehamilan dan muncul semula pada selepas bersalin, kerana syncytiotrophoblast plasenta boleh mensintesis molekul aktif secara imunologi, termasuk IDO1, yang menyekat tindak balas imun. Sebaliknya, tiada perubahan klinikal dalam HT berlaku semasa kehamilan, walaupun dos levothyroxine perlu ditingkatkan semasa kehamilan, begitu juga dalam semua bentuk hipotiroidisme [279].

Coppola et al. [280] menilai secara in vitro keupayaan sel stem limbal seperti fibroblast manusia, fenotip keistimewaan imun, untuk menggunakan imunomodulasi pada PBMC daripada pesakit HT wanita dan kawalan sihat. Berikutan pendedahan kepada sitokin Th1, sel-sel ini menyatakan sitokin yang berbeza, termasuk IDO1, mengekalkan fenotip negatif mereka untuk MHC kelas II dan molekul kostimulasi. Semasa kultur, sel-sel ini menindas percambahan dalam PBMC diaktifkan yang sihat, manakala ketidakseimbangan Th sel T autoreaktif daripada pesakit HT telah dipulihkan sepenuhnya. Keputusan ini menunjukkan pengaktifan limfosit T autoreaktif yang tidak sesuai dalam lingkungan keradangan yang dihasilkan dalam HT, dan mencadangkan bahawa penciptaan persekitaran tolerogenik boleh membalikkan perkembangan penyakit.

Tiroiditis autoimun eksperimen (EAT) telah dikaji menggunakan tetikus yang dipanggil model NOD-H2h4 yang berkembang secara spontan. Haiwan ini kehilangan perkembangan spontan diabetes tetapi mendapat tiroiditis. Tiroiditis autoimun pada tikus ini adalah penyakit autoimun pengantaraan sel T yang memusnahkan folikel tiroid [281].

Telah ditunjukkan bahawa sekatan CTLA-4 memburukkan lagi tiroiditis autoimun dalam NOD-H2h4 tikus dan mendorong ekspresi kuat IDO1 dalam kelenjar tiroid tikus dan APC persisian. Selain itu, ekspresi IDO1 yang dipergiatkan juga diperhatikan dalam kelenjar tiroid pesakit dengan melanoma metastatik, yang telah menerima rawatan dengan antibodi penyekat CTLA-4. Penulis mentafsirkan peningkatan IDO1 ini sebagai mekanisme balas kawal selia, melindungi daripada keradangan berlebihan yang disebabkan oleh sekatan CTLA-4. Begitu juga, tikus NOD-H2h4 mengembangkan bentuk tiroiditis yang dilemahkan apabila disuntik dengan adenovirus yang mengekspresikan IDO1 terus ke dalam kelenjar tiroid selepas permulaan suplemen iodin dalam air minuman. Ekspresi tempatan molekul imunoregulasi ini dengan cekap melindungi kelenjar tiroid daripada serangan autoimun tetapi tidak memberi kesan kepada imuniti sistemik [282]. Baru-baru ini, Qiu et al. [283] mendokumenkan peranan IDO1-mengakibatkan pengembangan Tregs dalam pengecilan pengantaraan Prunella vulgaris tiroiditis autoimun percubaan pada tikus. Mereka menunjukkan bahawa pentadbiran sebatian herba ini menyebabkan ekspresi mRNA dan protein IDO1 dalam limpa dan usus, meningkatkan nisbah KYN/TRP serum dan pengeluaran IL-10 dan TGF- , serta menggalakkan pengembangan Treg splenik. Menariknya, tahap mRNA IDO1 dan nisbah KYN/TRP adalah setanding antara kawalan sihat dan tikus yang tidak dirawat dengan EAT. Seperti yang dijelaskan oleh pengarang, ekspresi IDO1 yang dipertingkatkan adalah mekanisme pampasan, yang mana tikus dengan EAT cuba mengurangkan tindak balas imun yang diaktifkan sendiri pada permulaan penyakit. Mekanisme counterregulatory ini mungkin telah habis semasa pembangunan EAT, yang membawa kepada pengurangan ekspresi IDO1 ke tahap yang dikesan dalam haiwan yang sihat.

Berdasarkan beberapa kajian di atas, nampaknya ekspresi IDO1 tempatan dengan cekap dapat melindungi kelenjar tiroid daripada serangan autoimun. Hipotesis ini disokong oleh kajian yang dijalankan ke atas tisu karsinoma tiroid dan garisan sel karsinoma tiroid [284]. Ekspresi gen IDO1 lebih tinggi dalam tisu karsinoma tiroid berbanding dengan tiroid biasa, dan ia dikaitkan dengan kepadatan Foxp3 ditambah Tregs dalam persekitaran mikro tumor. IDO1 juga dinyatakan dalam saluran sel kanser tiroid manusia secara in vitro, dan dalam garisan sel dengan ekspresi IDO1 tertinggi, tahap KYN yang meningkat juga dikesan dalam medium kultur sel, menunjukkan aktiviti IDO1 berfungsi. Kokultur garisan sel ini dengan limfosit T yang diaktifkan mengakibatkan penyekatan percambahan limfosit, manakala pembezaan Tregs meningkat. Kesan imunoregulasi yang disebutkan di atas telah dimediasi oleh faktor larut-KYN.

Mengikut pengetahuan terbaik kami, dalam literatur yang tersedia, tiada data setakat ini mengenai kepentingan pengaktifan KP pengantara IDO1-dalam permulaan dan perkembangan endokrinopati autoimun lain, kecuali kajian oleh Gupta et al. [285], menunjukkan kereaktifan IDO1 dalam saluran pankreas pesakit dengan pankreatitis autoimun jenis 2.

5. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Penyakit autoimun biasanya berpunca daripada kehilangan toleransi diri, yang membawa kepada penjanaan limfosit reaktif diri dan penghasilan autoantibodi yang menyebabkan kerosakan tisu. IDO1-pengaktifan pengantara KP telah terbukti penting dalam menghubungkan proses imun semula jadi dan adaptif, seperti perencatan tindak balas sel T kepada rangsangan antigen, modulasi fungsi APC, penjanaan dan penyelenggaraan aktiviti penindas Treg dan perencatan proinflamasi pengeluaran sitokin. Oleh itu, memanipulasi paksi IDO1/KYN/AhR nampaknya merupakan strategi yang menjanjikan untuk merawat pelbagai penyakit autoimun kronik, termasuk endokrinopati autoimun. Walaupun kebanyakan kajian yang menunjukkan hubungan antara perubahan metabolisme TRP melalui KP dan imunoregulasi telah dijalankan secara in vitro atau model haiwan eksperimen, beberapa data yang dikumpul menunjukkan bahawa ia boleh dipindahkan kepada manusia. Ini membuka kemungkinan menarik untuk aplikasi terapeutik induk IDO1 dalam keadaan, di mana mekanisme imunotoleransi gagal, seperti endokrinopati autoimun. Secara bersendirian, atau digabungkan dengan terapi lain yang sedia ada, pendekatan ini mungkin mencipta gabungan terapeutik baharu, yang akan melibatkan beberapa aspek proses patogenik, memberikan perlindungan yang lebih lengkap dan kemungkinan pencegahan permulaan penyakit.

Sumbangan Pengarang:

Pengkonsepan, AK; penulisan—penyediaan draf asal, AK; visualisasi, AK; menulis—menyemak dan menyunting, IK Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Penyata Lembaga Semakan Institusi:

Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:

Tidak berkaitan.

Penyata Ketersediaan Data:

Tidak berkaitan.

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Penyakit autoimun manusia: Kemas kini komprehensif. J. Pelatih. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, Ramalan NR dan Pencegahan Penyakit Autoimun pada Abad ke-21: Kajian dan Pratonton. Am. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Penyakit endokrin autoimun. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Gangguan tiroid autoimun. Autoimun. Wahyu 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macharia, gangguan tiroid Autoimun BN. Endokrinol ISRN. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, penyakit L. Graves. N. Inggeris. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Diagnosis dan pengurusan thyrotoxicosis. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Penyakit Graves: Manifestasi klinikal, patogenesis imun (sitokin dan kemokin) dan terapi. Amalan Terbaik. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Faktor genetik dan persekitaran mempengaruhi permulaan diabetes mellitus jenis 1. Pediatr. Diabetes 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Turun naik dalam kejadian diabetes jenis 1 di Amerika Syarikat dari 2001 hingga 2015: Kajian membujur. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Dia, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et al. Kejadian 6-tahun autoantibodi yang berkaitan dengan diabetes dalam kanak-kanak berisiko secara genetik: Kajian TEDDY. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Seroconversion kepada pelbagai autoantibodi pulau kecil dan risiko perkembangan diabetes pada kanak-kanak. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Tahap diabetes jenis 1 presymptomatic: Kenyataan saintifik JDRF, Persatuan Endokrin, dan Persatuan Diabetes Amerika. Penjagaan Diabetes 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Sindrom Poliendokrin Autoimun. N. Inggeris. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Sindrom poliendokrin autoimun. Autoimun. Wahyu 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Jenis III Sindrom Autoimun Poliglandular pada kanak-kanak dengan diabetes mellitus jenis 1. Ann. Agric. alam sekitar. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Epidemiologi, patogenesis, dan diagnosis penyakit Addison pada orang dewasa. J. Endokrinol. Menyiasat. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Peranan tindak balas imun semula jadi dan adaptif dalam perjalanan sklerosis berbilang. Neurol Lancet. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP Kekebalan Adaptif dan Semula Jadi dalam Psoriasis dan Gangguan Radang Lain. Depan. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, Ahli Parlimen; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Patogenesis imunologi dan rawatan lupus erythematosus sistemik. Dunia J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. sel NK dalam penyakit autoimun: Menghubungkan tindak balas imun semula jadi dan adaptif. Autoimun. Wahyu 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Mekanisme imunopatogenik penyakit autoimun sistemik. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Gangguan autoimun tiroid dan kanser. Semin. Biol Kanser. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Matahari, L.; Xi, S.; Dia, G.; Li, Z.; Geng, X.; Matahari, C.; Guo, W.; Wang, G. Two to Tango: Dialog antara Imuniti Adaptif dan Innate dalam Diabetes Jenis 1. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Laluan Kynurenine Adalah Pedang Bermata Dua di Tapak Keistimewaan Kekebalan dan Kanser: Implikasi untuk Imunoterapi. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Imunosupresi disalurkan melalui laluan kynurenine: Pendekatan biokimia dan patofisiologi. Adv. Clin. Kimia. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Metabolisme Tryptophan dalam Keradangan: Dari Biomarker kepada Sasaran Terapeutik. Depan. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Sistem kynurenine dan immunoregulation. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. Paksi Neuroimmunomodulation yang Diperluas: sCD83-Indoleamine 2,3-Laluan Dioxygenase-Kynurenine dan Kemas Kini Laluan Kynurenine dalam Penyakit Neurologi. Depan. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Metabolisme asid amino sebagai sasaran dadah dalam penyakit autoimun. Autoimun. Wahyu 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com