Perbezaan Antara COVID-19 Kecederaan Buah Pinggang Akut (AKl) Kepada Sepsis-AKI (S-AK)

ali.ma@wecistanche.com

BAHAGIAN Ⅱ: Kecederaan Buah Pinggang Akut dalam COVID Teruk-19 Mempunyai Persamaan dengan Kecederaan Buah Pinggang Berkaitan Sepsis: Kajian Multi-Omics

Mariam P. Alexander, MD; Kiran K. Mangalaparthi, PhD & et al.

ABSTRAK

Objektif: Untuk membandingkan penyakit coronavirus 2019(COVID{0}}) kecederaan buah pinggang akut (AKl)kepadasepsis-AKI(S-AKI). Morfologi dan ciri transkriptom dan proteomik buah pinggang autopsi telah dianalisis. Pesakit dan Kaedah: Individu berumur 18 tahun ke atas yang meninggal dunia akibat COVID-19 dan menjalani bedah siasat di Mayo Clinic antara April 2020 hingga Oktober 2020 telah disertakan. Penilaian morfologi buah pinggang 17individu dengan COVID-19 telah dilakukan. Dalam subset tujuh kes COVID-19 dengan selang postmortem kurang daripada atau sama dengan 20 jam. ciri ultrastruktur dan molekul (analisis transkriptom dan proteomik yang disasarkan bagi tubulointerstitium) telah dinilai. Ciri molekul dibandingkan dengan kes arkib S-AKI(sepsis-AKI)dan bukan sepsis penyebab AKI(kecederaan buah pinggang akut). Keputusan: Spektrum patologi buah pinggang COVID-19 termasuk keradangan mikrovaskular yang dominan makrofaj (glomerulitis dan kapilalitis peritubular), disfungsi vaskular (kesesakan kapilari peritubular dan kecederaan endothelial) dan kecederaan tiub dengan bukti ultrastruktur kerosakan mitokondria. Penyiasatan seni bina spatial menggunakan sitometri jisim pengimejan novel mendedahkan pengayaan sel T CD3fCD4 berdekatan dengan sel pembentang antigen, dan infiltrat glomerular dan interstisial yang diperkaya makrofaj, mencadangkan tindak balas tisu imun semula jadi dan adaptif. Penyakit Coronavirus 2019 AKI(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)dan S-AKI(sepsis-AKI), berbanding dengan AKI nonseptik, mempunyai pengayaan laluan transkrip yang terlibat dalam keradangan (apoptosis, autophagy, kelas kompleks histokompatibiliti utama I dan ll, dan jenis pembezaan sel pembantu IT). Analisis laluan proteomik menunjukkan bahawa COVID{0}} AKI(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)dan sedikit sebanyak S-AKI(sepsis-AKI)telah diperkaya dalam nekroptosis dan laluan isyarat sirtuin, kedua-duanya terlibat dalam tindak balas pengawalseliaan terhadap keradangan. Peningkatan kawal selia laluan isyarat seramida dan penurunan kawal selia fosforilasi oksidatif dalam AKI-19 COVID(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)telah diperhatikan.

Kesimpulan: Data ini menyerlahkan persamaan antara S-AKI(sepsis-AKI) dan COVID-19 AKI(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)dan mencadangkan bahawa disfungsi mitokondria mungkin memainkan peranan penting dalam AKI-19 COVID(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut), Data ini mungkin membenarkan pembangunan sasaran diagnostik dan terapeutik baru.

Klik untuk penyakit buah pinggang Cistanche UK

KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅰ

PERBINCANGAN

Kajian kami mengkaji ciri morfologi dan molekul buah pinggang yang diperoleh semasa bedah siasat pesakit yang meninggal dunia akibat COVID-19. Profil morfologi dan molekul kecederaan buah pinggang-19 COVID yang teruk menyerupai S-AKI(sepsis-AKI). Ini termasuk disfungsi mikrovaskular dengan keradangan, iaitu, fenotip selular yang dominan makrofaj dan tindak balas sel T yang menonjol dalam tubulointerstitium yang berdekatan dengan sel pembentangan antigen yang dicatatkan pada analisis seni bina spatial. Penurunan fosforilasi oksidatif dan pengawalan semula laluan isyarat seramida dengan bukti ultra-struktur kecederaan mitokondria yang dicatatkan dalam COVID-19 AKI(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)menunjukkan pemrograman semula metabolik sel epitelium tiub yang telah diterangkan dalam S-AKI(sepsis-AKI).

RAJAH 3. Sitometri jisim pengimejan hiperion menunjukkan imunofenotaip serentak sel-sel radang dan komponen struktur buah pinggang dengan penerokaan hubungan ruangnya.(A) Kehadiran sel T (kiri, atas) dan makrofaj (kanan) dalam petak tubulointerstitial dengan ketiadaan sel B yang ketara (kiri, bawah). Glomerulitis dihargai di panel kanan dengan marginasi makrofaj (anak panah). Semua sel yang diminati telah ditandakan merah. (B) Analisis kejiranan imej pengiraan dilakukan selepas pelabelan tubul (Pank dan E-cadherin), stroma intertubular (kolagen dan aktin otot licin alfa), dan glomeruli (vimentin) (kiri). Selepas sel dikelaskan menggunakan pendekatan diselia (sel CD4þ T, sel CD4-T dan sel bukan T), peta jarak yang mengukur jarak terdekat dari sel HLA-DRþ ke setiap sel lain telah dihasilkan (tengah, HLA-DR dalam warna kuning, jarak dari HLA-DR ditunjukkan dalam peningkatan intensiti warna biru). Peratusan sel dalam setiap tong jarak yang ditentukan dipaparkan (kanan).

COVID-19-Tindak Balas Keradangan Berkaitan

Secara keseluruhannya, buah pinggang COVID-19 mempunyai lebih banyak keradangan berbanding dengan NS-AKI(sepsis-AKI)kawalan. Isyarat molekul keradangan dan pengaktifan imun yang diperhatikan dalam buah pinggang-19 COVID mencadangkan tindak balas antivirus global yang dicirikan oleh makrofaj dan keradangan yang kaya dengan sel T, dan pengeluaran interferon jenis II, seperti yang dicadangkan secara meluas oleh ujian berasaskan darah.20.21 Tindak balas sel T dominan CD4 tambah, seperti yang kita perhatikan dalam buah pinggang-19 COVID, telah dikaitkan dengan hasil klinikal yang lebih teruk.22Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2-spesifik CD4 plus T sel diarahkan ke spike glikoprotein permukaan telah dikesan pada pesakit yang menghidap COVID{13}} yang teruk dan mungkin menyumbang kepada sel T CD4 tambah yang terdapat dalam petak tubulointerstitial buah pinggang. Laluan molekul, yang disiasat pada tahap genomik dan proteomik, mengesahkan bahawa keradangan adalah pemacu utama kecederaan buah pinggang yang dilihat dalam COVID-19, serupa dengan S-AKI(sepsis-AKI).Dalam kedua-dua kumpulan, kami mendapati peningkatan ekspresi set gen yang dikaitkan dengan mekanisme kawal selia yang biasanya dilihat dalam pengaktifan imun, termasuk pembezaan Treg dan isyarat sirtuin. Dalam kes COVID-19 yang teruk, peningkatan kekerapan Treg yang beredar dikaitkan dengan hasil yang lebih teruk, yang dianggap sekunder kepada penindasan tindak balas sel T antivirus.

COVID-19-Laluan Isyarat Berkaitan Dalam COVID-19 buah pinggang, serta dalam S-AKI(sepsis-AKI), kami mendapati bukti peningkatan apoptosis. Walaupun apoptosis berpotensi dimediasi secara virus melalui laluan ekstrinsik, laluan seramida terkawal yang dicatatkan dalam AKI-19 COVID kami(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)kohort ditambah dengan isyarat fosforilasi oksidatif yang dikurangkan menunjukkan bahawa apoptosis yang disebabkan oleh ceramide melalui gangguan mitokondria mungkin memainkan peranan dalam kematian sel tiub. Mitokondria sel epitelium tubular proksimal bagi buah pinggang-19 COVID menunjukkan pemvakuolaan dan herotan yang ketara bagi krista seperti yang telah diterangkan sebelum ini.2 Laluan seramida terkawal dalam COVID-19 AKI menggariskan peranan disregulasi lipid dalam COVID yang teruk-19 seperti yang dicadangkan oleh orang lain. Necroptosis, laluan kematian sel imunogenik yang boleh menghapuskan sel yang dijangkiti virus dan menggerakkan kedua-dua tindak balas imun semula jadi dan adaptif untuk menyekat replikasi virus, juga lebih mendalam dalam buah pinggang-19 COVID, berbanding dengan NS-AKI(sepsis-AKI). Necroptosis memainkan peranan utama dalam kecederaan paru-paru SARS-COV2 berikutan jangkitan.26,30,31

RAJAH 4. Analisis transkriptomik.Plot kotak menunjukkan ungkapan relatif set gen anotasi fungsi terpilih antara penyakit coronavirus 2019 (COVID{1}}) kecederaan buah pinggang akut (AKI), AKI berkaitan sepsis (S-AKI) dan AKI berkaitan nonsepsis (NS-AKI) . ENDAT, transkrip berkaitan sel endothelial; MHC, kompleks histokompatibiliti utama; Th1, jenis 1 T sel penolong; Treg, sel T pengawalseliaan.

AKI COVID-19 Menyerupai AKI yang berkaitan dengan sepsis

Kellum et al6 dan yang lain telah mencadangkan bahawa COVID-19 AKI sangat serupa dengan S-AKI(sepsis-AKI). Pemerhatian kami terhadap disfungsi mikrovaskular, keradangan dan pemrograman semula metabolik (penurunan fosforilasi oksidatif dan peningkatan isyarat seramida) dalam COVID-19 AKI(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)adalah serupa dengan mekanisme patofisiologi asas yang diterangkan dalam S-AKI(sepsis-AKI).1933,3 Kami meringkaskan penemuan utama dalam kajian kami dan membuat perbandingan dengan literatur yang diterbitkan dalam COVID-AKI(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)dan S-AKI(sepsis-AKI)dalam Jadual 4.19,26,29,31,3-38 Patologi ini menunjukkan potensi sasaran terapeutik untuk COVID-19.

Batasan Kajian

Had utama kajian semasa ialah walaupun kami mempunyai keupayaan untuk membandingkan ciri molekul patologi berkaitan-19-COVID terhadap S-AKI(sepsis-AKI)bedah siasat, kami tidak dapat membandingkan dengan bedah siasat pesakit yang meninggal dunia akibat AKI pengantaraan virus yang lain. Ini memerlukan perancangan dan kajian prospektif untuk mendapatkan pemeliharaan optimum tisu autopsi untuk kajian omik. Artifak pemeliharaan yang dicatat pada kajian ultrastruktur bagi tisu autopsi bukan COVID{3}} yang diarkibkan formalin daripada pesakit terdahulu tidak membenarkan perbandingan. Di samping itu, analisis statistik tidak menyesuaikan diri untuk pelbagai ujian dan saiz sampel yang lebih besar boleh memberikan analisis ekspresi gen yang lebih mantap. Kekuatan kajian kami ialah kami dapat melakukan analisis morfologi terperinci dan pendekatan platform multi-omik untuk mengkaji kecederaan buah pinggang-19 COVID yang teruk dan membuat persamaan dengan kecederaan yang berkaitan dengan sepsis.

RAJAH 5. Analisis proteomik.(A) Peta haba memberikan gambaran keseluruhan global tentang ekspresi pembezaan tahap protein untuk setiap gen individu dalam tiga kohort kecederaan buah pinggang akut (AKI). Protein yang berlebihan (merah) atau kurang nyata (biru) dengan ketara pada P<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">

KESIMPULAN

Siri ini didedikasikan untuk penemuan histopatologi, ultrastruktur dan molekul buah pinggang pada pesakit yang mempunyai jangkitan SARS-CoV-2, yang memberikan bukti untuk tindak balas imun sel T semula jadi dan ketara. Ciri morfologi dan molekul AKI-19 COVID(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut)menyerupai S-AKI(sepsis-AKI). Disfungsi mitokondria mungkin memainkan peranan penting dalam AKI-19 COVID(COVID-19 kecederaan buah pinggang akut).

JADUAL 4. Perbandingan Morfologi dan Molekul AKI COVID-19 kepada Sepsis AKI

RUJUKAN

1. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al.Kecederaan buah pinggang akutpada pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19.Int Buah Pinggang 2020;98(I):209-218.

2. Pei G.Zhang Z, Peng et al Penglibatan buah pinggang dan prognosis awal pada pesakit dengan COVID-19 pneumonia.JAm Soc Nephrol. 2020;3I(6):1 I57-1I65.

3. Cheng Y, Luo R, WangK et al Penyakit buah pinggang dikaitkan dengan kematian pesakit di hospital dengan COVID-19. Int Buah Pinggang 2020;97(5):829-838.

4. Kudos S.Batal lSantoiello D, et al Biopsi buah pinggang menemui pesakit dalam dengan COVD-19.JAm Soc Nephral.202031(9):1959-1968.

5. Su H Yang M, Wan C, et al Analisis histopatologi buah pinggang 26 penemuan postmortem pesakit dengan COMD.19 di China. Buah Pinggang Int. 2020;98(I):219-227.

6. Santoriello D, Khairallah P, BombadkAS, et al Penemuan patologi buah pinggang postmortem pada pesakit dengan COVID.19.Saya Soc Nephrol.20203I9)2158-2167.