Status Semasa Neuroprotection dalam Penyakit Jantung Kongenital Bahagian 1
Mar 06, 2024
Abstrak:
Defisit neurologi adalah akibat yang serius dan biasa bagi penyakit jantung kongenital (CHD). Walaupun mekanisme asasnya belum dicirikan sepenuhnya, manifestasinya diketahui dan difahami berterusan sehingga dewasa.
Terdapat hubungan tertentu antara defisit neurologi dan ingatan, tetapi tidak semua defisit neurologi akan menjejaskan ingatan. Sesetengah individu yang mengalami defisit neurologi boleh mengelakkan atau mengurangkan masalah ingatan melalui penangguhan aktif dan rawatan yang sesuai.
Bagi sesetengah kemerosotan ingatan yang disebabkan oleh defisit neurologi, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dsb., walaupun ia akan membawa kepada kemerosotan teruk dalam fungsi kognitif, ia masih boleh dipulihkan melalui beberapa rawatan farmakologi yang berkesan, latihan kognitif dan rawatan pemulihan. Ia boleh mengurangkan gejala pesakit dan meningkatkan kualiti hidup mereka.
Di samping itu, beberapa tingkah laku dan kaedah yang positif juga boleh membantu kita meningkatkan ingatan, seperti tabiat tidur yang baik, pemakanan yang sihat, senaman yang sesuai, dan mengekalkan sikap optimis. Ini semua boleh diubah dan diperbaiki melalui usaha anda.
Ringkasnya, walaupun terdapat hubungan tertentu antara defisit neurologi dan ingatan, selagi kita bertindak balas secara aktif dan merawat dengan sewajarnya, dan mengamalkan gaya hidup yang positif, kita boleh meningkatkan ingatan dan kualiti hidup kita serta mengalu-alukan masa depan yang lebih baik. Ia dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai laluan.
Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak
Pembangunan terapi untuk menangani atau mencegah defisit ini adalah penting untuk mengurangkan morbiditi masa depan dan meningkatkan kualiti hidup. Dalam tinjauan ini, kami berhasrat untuk meringkaskan status semasa terapi neuroprotektif dalam CHD.
Melalui penerokaan penyelidikan semasa dalam fasa pra-operasi, intra-operasi dan pasca operasi pengurusan pesakit, kami akan menerangkan usaha klinikal dan bangku sedia ada serta usaha semasa yang sedang dijalankan dalam bidang penyelidikan ini.
Kata kunci: penyakit jantung kongenital; perlindungan saraf; otak; anomali jantung; defisit neurologi.
1. Pengenalan
Penyakit Jantung Kongenital (CHD) adalah penyebab utama kematian pada bayi daripada semua kecacatan kelahiran yang diketahui, berlaku dalam 8 daripada 1000 kelahiran hidup [1,2]. Walau bagaimanapun, mortaliti CHD telah menurun hasil daripada modaliti diagnostik yang lebih baik, teknik pembedahan yang lebih baik, dan kemajuan dalam rawatan rapi [3,4].
Kini, kebanyakan kanak-kanak yang terjejas oleh CHD akan mencapai usia dewasa dibuktikan dengan peningkatan lebih 50% dalam kadar kelaziman dewasa dari tahun 2000 hingga 2010 [3]. Peningkatan kadar survival ini telah membawa kepada peralihan yang sepadan dalam fokus penyelidikan daripada survival jangka pendek kepada morbiditi jangka panjang dan hasil kualiti hidup [5,6].
Defisit perkembangan saraf adalah sekuel yang biasa dan penting pada pesakit dengan CHD kritikal, menyumbang kepada morbiditi jangka panjang yang bermula pada masa bayi dan berterusan sehingga dewasa [3,6-10]. Kelaziman dan keterukan defisit tersebut dikaitkan dengan kerumitan CHD yang lebih besar dan dianggarkan mencapai kejadian kira-kira 50% bayi kecil [6,11].
Secara khusus, manifestasi defisit perkembangan saraf termasuk gangguan pengiktirafan, kemahiran motor kasar dan halus, interaksi sosial, komunikasi, dan fungsi eksekutif serta tingkah laku impulsif dan tidak memberi perhatian [6,12-14] seperti yang dibentangkan dalam kajian klinikal berikut.
1.1. Perbicaraan Penangkapan Peredaran Boston
Kajian membujur berikutan pesakit dengan CHD sepanjang zaman kanak-kanak telah menyampaikan maklumat berharga tentang perkembangan saraf. Percubaan Penangkapan Peredaran Boston adalah kajian membujur satu pusat yang mengikuti kohort pesakit dengan retrotransposisi arteri besar (d-TGA) yang menjalani operasi suis arteri (NCT03073122) [10,15,16].
Pada peringkat awal pesakit mereka, Bellinger et al. melaporkan banyak cabaran perkembangan saraf termasuk skor yang lebih rendah daripada biasa pada Bayley Scales of Infant Development dan keupayaan bahasa ekspresif substandard [17]. Zaman kanak-kanak meneruskan corak perkembangan saraf yang tidak normal ini yang terbukti dalam pemerhatian kecerdasan kecerdasan (IQ), matematik dan markah bacaan yang lebih teruk, skor ingatan yang lebih lemah, kemahiran visual-spatial yang dilemahkan, peningkatan kelaziman masalah tingkah laku, dan fungsi motor yang tidak matang.
Yang penting diperhatikan ialah penemuan bahawa lebih satu pertiga daripada kohorthad menerima perkhidmatan pemulihan di sekolah [13,14]. Susulan umur 16 menunjukkan penemuan serupa dengan defisit neuro yang berterusan dan kesihatan psikososial, fizikal dan emosi yang terjejas [10,18].
Satu lagi kajian yang dijalankan di Hospital Kanak-kanak Boston memerhatikan hasil perkembangan saraf yang serupa dalam kohort 156 pesakit yang telah menjalani prosedur Fontan untuk patofisiologi ventrikel tunggal. Skor IQ yang lebih rendah, pencapaian individu, ingatan, dan fungsi eksekutif serta peningkatan insiden gangguan hiperaktif kekurangan perhatian (ADHD), gangguan kecemasan, dan keabnormalan MRI selari dengan penemuan d-TGAcohort [19,20].
1.2. Percubaan Pembinaan Semula Ventrikel Tunggal
Keputusan yang konsisten dengan ini juga diperhatikan dalam percubaan Pembinaan Semula Ventrikel Tunggal (SVR) (NCT02692443). Data hasil 6-tahun yang diterbitkan baru-baru ini daripada percubaan SVR mendedahkan kemerosotan dalam tingkah laku penyesuaian, kualiti hidup, status berfungsi dan kemahiran penyesuaian dalam kohort bayi baru lahir dengan anomali ventrikel kanan tunggal [21,22].
Insiden defisit ini melebihi populasi normal dengan kecacatan motor ringan dan teruk yang berlaku pada 6 dan 11 kali kadar kejadian biasa masing-masing manakala nisbah kemungkinan untuk kemerosotan fungsi eksekutif yang dilaporkan oleh ibu bapa telah dilaporkan kepada 4.37 jika dibandingkan dengan kawalan normatif [23]. ,24].
Laporan ini disokong oleh beberapa kajian lain yang menerangkan keputusan yang sama untuk aspek kognitif, motor, dan tingkah laku perkembangan saraf [25-30]. Sesungguhnya, defisit ini adalah perkara biasa dan tidak khusus untuk subjenis CHD tunggal.
1.3. Faktor Risiko Berkaitan dengan Defisit Neurologi pada Kanak-kanak dengan CHD
Punca-punca defisit perkembangan saraf yang dikaitkan dengan CHD adalah kumulatif, multifaktorial, dan sinergistik (Rajah 1) [5]. Komponen genetik tidak diragukan lagi merupakan faktor asas yang meluas dalam perkembangan CHD dan juga penyumbang utama kepada kerentanan pesakit kepada kecederaan neurologi [5,31,32].
Di samping itu dalam fasa dalam rahim, fetalhypoxia kronik akibat fisiologi yang tidak normal dan laluan pengawalseliaan yang diubah adalah sebahagian besarnya bertanggungjawab untuk perkembangan otak yang tidak matang [33,34].
Penubuhan hubungan antara hipoksia serebrum dan jumlah otak yang berkurangan serta hasil perkembangan saraf yang lebih buruk dalam pesakit CHD telah menjadi elemen penting dalam usaha untuk membangunkan rawatan neuroprotektif pra-operasi yang bertujuan untuk menangani penghantaran oksigen yang tidak mencukupi kepada janin (Rajah 2) [34, 35].
Kira-kira 25% daripada neonat dengan CHD akan memerlukan pembedahan jantung pembetulan dalam tahun pertama kehidupan mereka dan akan berisiko untuk kecederaan neurologi yang berkaitan dengan pembedahan jantung terutamanya apabila pintasan kardiopulmonari (CPB) diperlukan [36-38].
CPB menyebabkan sindrom tindak balas keradangan sistemik, iskemia-reperfusi, dan kecederaan reoksigenasi serta keradangan pengantaraan mikroglia dan tekanan oksidatif yang dipertingkatkan, semuanya menyumbang kepada insiden tinggi kecederaan bahan putih (WMI) yang diperhatikan pada bayi baru lahir dan bayi dengan CHD selepas pembedahan [39]. ,40]. Walaupun belum ditakrifkan dengan jelas, mekanisme di sebalik WMI adalah sasaran yang berpotensi untuk terapi neuroprotektif. Selepas pembedahan, faktor yang menyumbang kepada kelewatan perkembangan saraf adalah lebih luas.
Persekitaran, status sosioekonomi dan kejadian jangkitan adalah faktor yang mempengaruhi kematangan dan pertumbuhan semua bayi, bukan sahaja mereka yang mempunyai CHD [5,41-44]. Walau bagaimanapun, kepentingannya dalam populasi pesakit yang sudah berisiko mengalami defisit perkembangan saraf meningkat dan mesti diterokai untuk menentukan kaedah optimum untuk menggalakkan pertumbuhan yang sihat.
Graviti dan kelaziman defisit perkembangan saraf dalam populasi CHD memerlukan terapi pada setiap fasa pengurusan pesakit untuk mencegah kecederaan saraf dan menggalakkan pembangunan saraf. Di sini, kami mengkaji kajian baru-baru ini yang menggambarkan status semasa rawatan neuroprotektif dalam CHD melalui analisis strategi sedia ada dalam peringkat penjagaan pesakit ibu, peri-operasi dan pasca operasi (Jadual 1, Rajah 3).
2. Kajian Klinikal Neuroprotection-Maternal
2.1. Hiperoksia ibu
Hipoksia kronik adalah pengganggu utama perkembangan saraf janin dalam CHD. Baru-baru ini, Lawrence et al. menjelaskan peranan hipoksia kronik dalam kecederaan neurologi dengan menggunakan model biri-biri janin.
Mereka menunjukkan bahawa hipoksia kronik dalam model rahim buatan mereka mengurangkan ketumpatan neuron dan myelinasi terjejas pada janin yang menyerupai penemuan serupa yang diperhatikan pada neonat dengan CHD [45].
Penghinaan neurologi ini boleh dilemahkan dengan menambah bekalan oksigen. Kajian terdahulu telah menyiasat kemungkinan peningkatan paras oksigen dalam janin melalui hiperoksigenasi ibu dan telah mengesahkan kebolehlaksanaannya melalui peningkatan hasil yang diperhatikan dalam pengoksigenan janin [46,47].
Satu kajian klinikal di Kanada baru-baru ini telah dimulakan untuk menyiasat kesan oksigen ibu tambahan semasa trimester ke-3 pada ibu yang janinnya telah dikenal pasti mencukur beberapa bentuk CHD (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, diakses pada 3 November 2021). 10 hingga 15 L/min oksigen melalui topeng diberikan yang secara ringkas meningkatkan tahap oksigen janin kepada yang dicapai pada bayi baru lahir dengan pernafasan spontan.
Walaupun perkembangan saraf tidak ditakrifkan secara langsung sebagai titik akhir, ukuran hasil penghantaran oksigen serebrum, penggunaan oksigen serebrum, oksimetri saluran utama, isipadu otak janin, dan saiz otak akan memberikan maklumat berharga tentang kesan fisiologi hiperoksigenasi ibu.
2.2. Progesteron
Walaupun mekanisme selular yang tepat masih tidak diketahui, beberapa kajian haiwan telah mencadangkan bahawa progesteron dan metabolitnya mempunyai peranan neuroprotektif dalam otak yang sedang berkembang [48]. Dalam model kambing biri-biri hipoksia akut, allopregnanolone, metabolit progesteron melalui tindakan enzimatik 5 -reduktase, didapati diselaraskan dan dikaitkan dengan tindak balas neuroprotektif yang diperhatikan selepas pengenalan hipoksia otak akut [49].
Eksperimen berasingan mengesahkan pemerhatian ini dengan memerhatikan peningkatan seterusnya dalam kecederaan neurologi selepas perencatan 5 -reduktase melalui finasteride [50]. Selain itu, kumpulan yang sama juga tidak menunjukkan peningkatan dalam kepekatan allopregnanolone otak biri-biri janin selepas 20 hari hipoksia kronik yang dicipta dengan model ketidakcukupan plasenta dalam biri-biri hamil, menunjukkan kemungkinan kesan berfaedah penggunaan allopregnanolone walaupun dalam keadaan hipoksia kronik [51].
Penyiasatan WMI dan ketidakmatangan otak dalam model tikus neonatal hipoksia kronik, digunakan untuk meniru bayi dengan CHD sianotik, menghasilkan keputusan yang sama positif. Terutama, peningkatan dalam berat otak dan kebolehan motor dan koordinasi yang lebih besar diperhatikan dalam kumpulan yang dirawat progesteron berbanding dengan kawalan [48]. Tambahan pula, progesteron telah terlibat dalam pematangan oligodendrocyte, percambahan sel progenitor oligodendrocyte, dan promosi mielinasi melalui interaksi langsung dengan reseptor progesteron [52].
Oleh kerana kesan progesteron menangani mekanisme selular kecederaan neurologi diperhatikan dalam CHD, terjemahan klinikal kajian ini telah diteruskan. Pada masa ini, percubaan fasa 2 rawak sedang dijalankan di Amerika Syarikat untuk menilai pentadbiran Progesteron trimester ke-3 kepada ibu yang membawa janin dengan CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, diakses pada 3 November 2021).
Dengan titik akhir yang khusus mengkaji skor perkembangan saraf dan kematangan otak melaluiMRI, pemahaman yang lebih menyeluruh tentang kesan progesteron pada perlindungan saraf akan diambil kira pada kesimpulannya.
2.3. Profilaksis Topiramate
Topiramate ialah antagonis reseptor asid isoxazolepropionic (AMPA) -amino-3-hidroksi-5-metil-4-yang diluluskan untuk rawatan sawan epilepsi separa dan umum. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahawa Topiramate menawarkan potensi terapi untuk hypoxic-ischemicencephalopathy dengan mengurangkan mekanisme over-excitatory yang mendasari kecederaan saraf melalui peningkatan aktiviti asid gamma butyric (GABA) dan penurunan aktiviti glutamat untuk menangani pengeluaran glutamat yang berlebihan dalam otak [53].
Menggabungkan hasil kajian yang telah menunjukkan kapasiti neuroprotektif dan keupayaan untuk memelihara oligodendrocytes dalam kecederaan otak traumatik (TBI), strok, epilepsi, dan model leukomalacia periventrikular dengan laporan peningkatan kognisi jangka panjang, ingatan dan WMI yang dilemahkan apabila digunakan seiring dengan hipotermia terapeutik telah mendorong Topiramate ke fasa percubaan klinikal [54-57].
Filippi et al. baru-baru ini melaporkan keputusan percubaan kawalan rawak fasa 2 berbilang pusat yang menilai topiramate dalam neonat dengan encephalopathy hypoxic-ischemic (HIE) [58]. Dalam kajian mereka, mereka memerhatikan trend menurun yang tidak ketara dalam kadar perkembangan epilepsi dalam kumpulan yang dirawat topiramate berbanding dengan kawalan tetapi tiada perbezaan ketara dalam kematian dan kecacatan perkembangan saraf yang teruk.
Walau bagaimanapun, kajian ini dihadkan oleh bilangannya yang kecil dalam kohort asal dan pengurangan satu pertiga dalam saiz sampel disebabkan oleh rawak yang salah.
Kajian berasingan yang disiapkan pada tahun 2017 mengkaji kesan profilaksis topiramate pada bayi dengan CHD yang menjalani pembedahan jantung akan memberikan lebih banyak maklumat tentang kebolehgunaan topiramate khususnya dalam CHD serta hala tuju masa depan intervensi ini (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, diakses pada 3 November 2021).
For more information:1950477648nn@gmail.com
