Simfoni Bahan Nano Dan Imunoterapi Berdasarkan Kitaran Kekebalan Kanser

Abstrak

Sistem imun terlibat dalam permulaan dan perkembangan kanser. Penyelidikan tentang kanser dan imuniti telah menyumbang kepada pembangunan beberapa imunoterapi yang berjaya secara klinikal. Imunoterapi ini selalunya bertindak pada satu langkah kitaran imuniti kanser. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, penemuan bahan nano baharu telah meluaskan fungsi dan potensi aplikasi bahan nano secara dramatik. Selain bertindak sebagai platform penghantaran ubat, sesetengah bahan nano boleh mendorong kematian sel imunogenik (ICD) sel kanser atau mengawal profil dan kekuatan tindak balas imun sebagai imunomodulator. Berdasarkan fleksibiliti mereka, bahan nano boleh berfungsi sebagai platform bersepadu untuk pelbagai ubat atau strategi terapeutik, secara serentak menyasarkan beberapa langkah kitaran imuniti kanser untuk meningkatkan hasil tindak balas imun antikanser. Untuk menggambarkan peranan kritikal bahan nano dalam imunoterapi kanser berdasarkan kitaran imuniti kanser, ulasan ini akan menerangkan secara menyeluruh tentang crosstalk antara sistem imun dan kanser, dan aplikasi semasa bahan nano, termasuk pembawa ubat, induk ICD dan imunomodulator. Selain itu, ulasan ini akan memberikan perbincangan terperinci tentang pengetahuan mengenai pembangunan imunoterapi kanser kombinasi berdasarkan kitaran imuniti kanser, dengan harapan untuk memaksimumkan kecekapan rawatan ini dibantu oleh bahan nano.

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

1. Pengenalan

Kanser, salah satu penyakit yang paling membawa maut, mengancam nyawa kira-kira 20 juta orang di seluruh dunia pada masa ini1. Secara tradisinya, pembedahan, kemoterapi dan radioterapi telah menjadi terapi utama untuk pesakit kanser. Walau bagaimanapun, ketoksikan sistemik, kanser berulang, dan metastasis menjejaskan prognosis pesakit2. Memandangkan pemahaman kita tentang interaksi antara onkologi dan imunologi telah meningkat, ia telah menjadi sesuai untuk menggunakan sistem imun pesakit untuk mempertahankan diri daripada kanser. Imunoterapi kanser yang boleh mendorong ingatan imunologi telah menunjukkan kesan perencatan yang berkekalan pada pertumbuhan kanser, berulang dan metastasis3. Imunoterapi kanser, seperti sekatan pusat pemeriksaan imun (ICB)4e7 dan terapi sel reseptor antigen chimeric T (CAR-T)8e10, telah meningkatkan kemandirian keseluruhan dalam subset pesakit, terutamanya pada mereka yang mempunyai kanser hematologi. Walau bagaimanapun, rawatan ini mendorong tindak balas terhad dalam tumor pepejal11 dan dikaitkan dengan keradangan sistemik12. Selepas kejayaan klinikal terapi ICB dan CAR-T, banyak agen imunoterapeutik dan strategi kombinatorial telah dibangunkan. Imunoterapi mentakrifkan semula theranostics kanser dan tidak terhad kepada rawatan in situ atau kanser sedia ada. Walau bagaimanapun, pengetahuan imunologi yang tidak lengkap serta batasan teknikal masih menyekat pembangunan imunoterapi kanser yang lebih cekap. Sasaran imunologi baru, kaedah penyampaian ubat, dan terapi sinergi berkemungkinan membawa kepada kejayaan dalam imunoterapi kanser.

Baru-baru ini, penemuan dalam imunologi kanser telah meluaskan ufuk imunoterapi kanser. Neoantigens, yang diperoleh daripada mutasi yang timbul semasa pembiakan pesat sel-sel kanser, meningkatkan imunogenisiti antigen tumor dengan ketara13. Vaksin neoantigen telah ditunjukkan untuk mengaktifkan sel T sitotoksik (CD8þ T)14. Di samping itu, beban mutasi kanser yang tinggi adalah penunjuk prognostik penting imunoterapi kanser15,16. Semasa terapi ICB, jumlah sel CD8þ T yang menyusup tumor dikaitkan secara langsung dengan kesan terapeutik17. "Tumor panas", dengan bilangan sel T CD8 yang menyusup yang lebih tinggi terhadap antigen tumor, memberikan tindak balas yang lebih besar kepada terapi ICB18. Di samping mengaktifkan tindak balas imun terhadap sel-sel kanser, peraturan persekitaran mikro imunosupresif tumor juga perlu. Pelbagai sitokin dan sel imun terlibat dalam pembangunan dan penyelenggaraan persekitaran mikro imunosupresif tumor. Ini termasuk interleukin (IL)-10, transforming growth factor (TGF)-b, pusat pemeriksaan imun yang terlalu tertekan pada permukaan sel kanser, sel T (Treg) pengawalseliaan dan M2-makrofaj yang berkaitan dengan tumor (TAM)19. Baru-baru ini, kitaran imuniti kanser yang menggambarkan interaksi tisu kanser dan sistem imun telah muncul, dan konsep ini sentiasa dikemas kini dan dipertingkatkan. Kitaran imun kanser menerangkan proses bagaimana antigen tumor yang dikeluarkan daripada sel kanser yang rosak ditangkap oleh sel APC dan disalurkan kepada sel T CD8, dan cara sel T CD8 menyusup ke dalam tisu kanser dan membunuh sel kanser. Untuk imunoterapi kanser, setiap langkah kitaran imuniti kanser harus dipertimbangkan dengan baik. Selain itu, mengoptimumkan pengaktifan temporal dan ruang bagi tindak balas imun adalah asas untuk mencapai kesan antikanser yang selamat dan tahan lama20.

Imunoterapi kanser biasanya diberikan secara sistemik untuk memastikan ia mencapai semua tumor yang berpotensi. Walau bagaimanapun, ini boleh disertai dengan kejadian buruk berkaitan imun yang teruk, seperti kolitis, cirit-birit, dan endokrinopati23,24. Oleh itu, menyasarkan dan secara khusus mengaktifkan sel imun berkaitan kanser adalah kritikal.

Disebabkan usaha bersepadu pakar klinik, ahli biologi, ahli kimia dan saintis bahan, bahan nano kini memainkan peranan penting dan pelbagai dalam imunoterapi kanser25e28. Bahan nano boleh diperkaya dalam tisu kanser berbanding dengan ubat molekul kecil percuma, yang dipanggil kesan kebolehtelapan dan pengekalan (EPR) yang dipertingkat29. Kesan EPR pada asalnya dipercayai berpunca daripada vaskular tumor hiperpermeable dan saliran limfa yang terjejas30. Laporan terkini telah mencadangkan bahawa kebanyakan bahan nano memasuki tisu tumor melalui laluan trans-endothelial aktif31,32. Kajian yang lebih terperinci tentang mekanisme EPR akan membolehkan bahan nano dioptimumkan untuk pengayaan yang lebih cekap dalam tisu kanser. Sebagai platform yang ideal, bahan nano boleh menyepadukan berbilang ubat untuk kombinasi atau strategi rawatan sinergistik33,34, sementara itu, sebahagian daripadanya mempunyai fungsinya, termasuk photothermal35, photodynamic36, dan keupayaan tindak balas magnet37. Di samping itu, beberapa bahan nano boleh merangsang sistem imun, sebahagiannya dengan mendorong pengambilan dan pembentangan antigen oleh APC38. Ciri-ciri bahan nano ini memungkinkan untuk mengaktifkan beberapa langkah secara serentak dalam kitaran imuniti kanser dengan ketepatan spatial dan temporal, yang membantu dalam mengawal kejadian buruk berkaitan imun dan secara berkesan menguatkan tindak balas imun antikanser dengan mengaktifkan secara sinergi pelbagai peringkat proses imun. Aplikasi semasa bahan nano dalam imunoterapi kanser termasuk penggunaan sebagai pembawa dadah (penghantaran induser apoptosis, imunostimulan, molekul fototerma atau fotodinamik, antibodi ICB), bahan berfungsi (induksi proses fototerma atau fotodinamik), dan imunomodulator. Kajian ini meringkaskan mekanisme imun dan pengetahuan tentang kitaran imuniti kanser, sementara itu membincangkan secara terperinci penggunaan bahan nano untuk menggalakkan imunoterapi kanser berdasarkan kitaran imuniti kanser. Akhir sekali, kami berharap dapat mengenal pasti satu kejayaan untuk menggalakkan lagi gabungan dan penggunaan bahan nano dalam imunoterapi kanser.

2. Permainan antara kanser dan imuniti

Imunoterapi kanser adalah bidang interdisipliner yang rumit, melibatkan interaksi dan crosstalk antara tumor dan sistem imun pada pelbagai peringkat perkembangan kanser. Pada mulanya dipercayai bahawa tidak ada kaitan yang jelas antara proses imun dan perkembangan kanser. Dalam beberapa dekad yang lalu, semakin banyak bukti telah diterbitkan untuk menyokong penglibatan proses imun dalam kanser39,40. Selain itu, kanser telah terbukti mempengaruhi proses imun dan membawa kepada pelarian imun atau penindasan imun41. Berdasarkan penemuan ini, banyak kajian telah memberi tumpuan kepada mengaktifkan sistem imun pesakit atau menggunakan sel imun yang kuat untuk memantau, menghalang dan membalikkan pertumbuhan kanser. Walau bagaimanapun, kesan imunoterapi kanser terhadap satu komponen proses imun boleh dikompromi dengan menyekat bahagian lain proses imun yang disebabkan oleh kanser. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk menjelaskan pemahaman terperinci tentang tindak balas imun yang berkaitan dengan perkembangan dan rawatan kanser.

2.1. Kitaran imuniti kanser

Kitaran imuniti kanser pertama kali diringkaskan oleh Chen et al.20 pada tahun 2013. Ia menerangkan proses imuniti selular terhadap tisu kanser. Ia termasuk beberapa langkah. Langkah 1, antigen tumor dibebaskan daripada sel kanser yang rosak dan ditangkap oleh sel dendritik (DC) untuk diproses; Langkah 2, DC membentangkan antigen tumor kepada molekul MHCI dan MHCII pada sel T; Langkah 3, penyebuan dan pengaktifan tindak balas sel T effector; Langkah 4, sel T effector beredar ke tumor; Langkah 5, sel T effector menyusup ke dalam tisu tumor; Langkah 6, sel T effector mengenali sel kanser oleh kompleks TCR dan MHC I; Langkah 7, sel T effector membunuh sel kanser. Langkah terakhir membunuh sel kanser menyumbang kepada pembebasan antigen tumor untuk memulakan pusingan baharu kitaran imuniti kanser. Oleh itu, kitaran imuniti kanser boleh bertahan sendiri apabila dimulakan. Kitaran imuniti kanser asal menekankan fungsi kritikal imuniti selular dalam terapi kanser. Walau bagaimanapun, banyak bukti membuktikan bahawa imuniti humoral dan imuniti semula jadi memainkan peranan penting dalam menghalang perkembangan kanser43. Seperti yang diterangkan dalam Rajah 1, antigen tumor daripada sel kanser ditangkap oleh APC. Sebagai antigen eksogen, antigen tumor diendositosis ke dalam endo semata-mata supaya sesetengah sistem biasanya mengikat molekul MHC II yang kaya dengan endosom, yang seterusnya mendorong penyebuan dan pengaktifan sel T CD4þ. Laluan ini ialah imuniti humoral klasik, yang membunuh sel-sel kanser oleh pemendakan bersama antigen antibodi atau sitotoksisiti pengantaraan sel yang bergantung kepada antibodi (ADCC) yang dimediasi oleh sel NK. Walau bagaimanapun, DC tertentu, seperti CD8aþ DCs44, atau keadaan khas, seperti kebocoran endosom antigen tumor45, mendorong pembentangan silang antigen tumor. Dalam situasi pembentangan silang, antigen tumor yang wujud dalam sitoplasma diangkut oleh pengangkut peptida antigenik (TAP) ke retikulum endoplasma (ER), dan dikaitkan dengan molekul MHC I yang baru dipasang. Pembentangan kompleks MHC I/antigen akhirnya membawa kepada pengaktifan sel T CD8þ. Oleh itu, kami menyusun semula dan menguatkan kandungan kitaran imuniti kanser dalam ulasan ini (Rajah 2). Kami menerangkan kitaran imuniti kanser sebagai langkah berikut. (1) Pembebasan antigen tumor daripada sel kanser yang rosak atau mati; (2) pengambilan dan pembentangan antigen tumor oleh APC; (3) penyebuan dan pengaktifan sel CD4þ dan CD8þ T untuk mencetuskan imuniti humoral dan selular antikanser; (4) pemerdagangan sel NK, antibodi spesifik antigen tumor, dan sel T CD8þ; (5) penyusupan dan pengayaan sel NK, antibodi spesifik antigen tumor, dan sel T CD8þ ke dalam tisu kanser; (6) pengiktirafan dan pembasmian sel kanser melalui sitotoksisiti sel T CD8þ dan kesan ADCC yang dimediasi oleh sel NK.

Rajah 1 Imuniti adaptif dalam terapi kanser. Kekebalan humoral: APC mengambil dan membentangkan antigen oleh molekul MHC II untuk mengaktifkan sel T CD 4þ; Sel CD4þ T membentangkan antigen kepada sel B, mengakibatkan rembesan antibodi khusus antigen; antibodi mengaitkan dengan antigen dan memendakan bersama untuk pencernaan oleh makrofaj atau mendorong kesan ADCC yang dimediasi oleh sel NK. Kekebalan selular: Sel-sel kanser diselubungi oleh APC; APC menghadirkan antigen silang kepada sel T CD8þ oleh molekul MHC I, yang disertai dengan ungkapan CTLA-4 pada sel T CD8þ prima; sel T CD8þ primed mengenali sel-sel kanser melalui kompleks I/antigen MHC dan membunuh sel melalui laluan perforin, granzyme dan Fas/FasL; bagaimanapun, perkaitan CTLA-4 atau PD-1 dengan ligannya boleh mendorong disfungsi sel T CD8þ prima.

2.2. Melarikan diri imun dan imunosupresi dalam tisu kanser

Hubungan antara kanser dan imuniti adalah sangat rumit. Penyelidikan terkini telah mencadangkan bahawa keradangan kronik menyumbang kepada permulaan dan pertumbuhan kanser. Mutasi gen atau variasi metabolit berlaku dalam sel kanser semasa tumorigenesis. Sel T CD8þ mengenali dan memusnahkan sel kanser dengan memantau antigen abnormal yang dibentangkan oleh molekul MHC I pada sel kanser, yang memastikan kekerapan kanser rendah memandangkan mutasi berlaku dalam kira-kira 107 e109 sel manusia setiap hari. Lazimnya, proses membunuh sel CD8þ T pada sel kanser boleh memulakan kitaran imuniti kanser dan menghalang kejadian kanser dengan cekap. Walau bagaimanapun, sel CD8þ T kadangkala buta kepada subset sel yang bermutasi, yang dinamakan pelepasan imun sel kanser46. Selain itu, persekitaran makro imunosupresif tumor juga menghalang operasi kitaran imuniti kanser. Sebab utama pelarian imun dan imunosupresi diringkaskan seperti berikut (Rajah 3).

(1) Pemilihan imun membolehkan tumor dengan imunogenisiti yang agak lemah untuk melarikan diri dari pengawasan imun dan secara selektif membiak47. Kanser yang disebabkan oleh virus onkogenik dan karsinogen kimia adalah sangat imunogenik dan mudah dibersihkan oleh sistem imun, manakala kanser spontan haiwan menanggung imunogenik yang lemah dan cenderung untuk dikekalkan48. (2) Sekatan antigen atau pengebumian pada permukaan sel kanser menjejaskan pengecaman dan serangan oleh sel imun49. Sesetengah sel kanser terlalu mengekspresikan mucopolysaccharides50, seperti asid sialik51 atau glikoprotein52, menghalang sel CD8þ T daripada mengenali antigen yang dibentangkan oleh MHC I. Membersihkan asid sialik didapati meningkatkan tindak balas imun antikanser53,54. (3) Ekspresi molekul MHC I yang berkurangan pada permukaan sel kanser boleh mengehadkan pengecaman sel CD8þ T prima. Walau bagaimanapun, molekul MHC I juga menghalang sel NK dengan mengikat reseptor perencatan sel pembunuh (KIR) pada sel NK. Kekurangan molekul MHC I mengaktifkan sel NK untuk menengahi lisis atau apoptosis sel kanser57. Oleh itu, sel-sel kanser mengekspresikan molekul MHC I bukan klasik (HLA-E dan HLA-G) untuk dikaitkan dengan KIR dan menghalang aktiviti sel NK58. (4) Ekspresi Fas yang terganggu pada permukaan sel kanser mengehadkan keupayaan sel CD8þ T untuk mendorong apoptosis sel kanser melalui laluan Fas/FasL59. Selain itu, sesetengah kanser mengekspresi dan merembeskan FasL secara berlebihan untuk mengikat molekul Fas pada sel T dan menyebabkan kematian sel T60. (5) Sel kanser merembeskan faktor perencatan, seperti IL-10 dan TGF-b untuk menyekat tindak balas imun hos61,62. Molekul perencatan ini terkumpul dalam tisu kanser, membentuk persekitaran mikro imunosupresif yang kuat, yang menyahaktifkan dan membunuh sel imun yang menyusup63. Selain itu, dalam tisu kanser, sel stroma merembeskan indoleamine-2,3- dioxygenase (IDO) untuk menghalang pembiakan sel T64. IDO ialah enzim pengehad kadar untuk metabolisme tryptophan dan mengekzos triptofan dalam persekitaran mikro untuk menghalang pembiakan sel T effector65. Sitokin biasa berkaitan kanser disenaraikan dalam Jadual 1 66e77. (6) Sel imun yang menindas wujud dalam tisu tumor, termasuk fibroblas berkaitan kanser (CAF), sel T (Treg) pengawalseliaan, sel penindas terbitan myeloid (MDSC) dan makrofaj berkaitan tumor jenis M2-(TAMs) ). Kanser, yang boleh dianggap sebagai luka yang tidak sembuh, boleh menyebabkan tindak balas seperti kecederaan, termasuk pengaktifan berterusan fibroblas. Semasa perkembangan kanser, sel-sel kanser merembeskan faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dan merekrut fifi-fibroblas, sel endothelial, dan sel radang.

Rajah 2 Kitaran kanser-imuniti. (1) Pembebasan antigen tumor daripada sel kanser yang rosak atau mati; (2) pengambilan dan pembentangan antigen tumor oleh APC; (3) penyebuan dan pengaktifan sel CD4þ dan CD8þ T untuk mencetuskan imuniti humoral dan selular antikanser; (4) pemerdagangan sel NK, antibodi spesifik antigen tumor, dan sel T CD8þ; (5) penyusupan dan pengayaan sel NK, antibodi spesifik antigen tumor, dan sel T CD8þ ke dalam tisu kanser; (6) pengiktirafan dan pembasmian sel kanser melalui sitotoksisiti sel T CD8þ dan sitotoksisiti pengantaraan sel yang bergantung kepada antibodi (ADCC) yang dimediasi oleh sel NK. Reka bentuk Rajah 2 telah diilhamkan oleh Rajah 1 Ruj. 20 dengan kebenaran hak cipta. Hak Cipta ª 2013 Elsevier Inc. Fibroblas dan sel radang ialah sumber utama VEGF terbitan hos, yang membentuk litar autokrin dalam tisu kanser78. Walau bagaimanapun, pengurangan fibroblas dan aktiviti sel dalam keradangan yang diperhatikan selepas penyembuhan luka tidak berlaku dalam kanser. (7) Pusat pemeriksaan imun

Pengaktifan sel T memerlukan pengikatan molekul MHC I yang terikat antigen kepada TCR dan dikawal oleh isyarat kostimulasi atau perencatan, atau pusat pemeriksaan imuniti (Jadual 2). Pasangan pusat pemeriksaan imun adalah strategi penting untuk mencapai toleransi diri dan menghalang sistem imun daripada merosakkan tisu normal di sekeliling semasa imuniti anti-patogen. Pusat pemeriksaan imun menghantar isyarat "diri sendiri" dan "jangan makan saya" kepada sel T. Sel-sel kanser melarikan diri dari pengawasan imun dengan mengawal selia isyarat pusat pemeriksaan imun. Strategi ICB menyediakan terapi yang berkuasa untuk memudahkan imuniti antikanser. CTLA-4 dinyatakan secara dominan dalam sel T CD8þ prima dan berkongsi ligan B7 dengan CD28. Perkaitan B7 dengan CD28, disertai dengan pembentangan antigen, mengaktifkan sel T naif. Sebaliknya, pengikatan B7 kepada CTLA menghalang pengaktifan sel T. Peraturan peningkatan CTLA-4 pada sel T CD8þ primed menghalang tindak balas imuniti selular yang berlebihan79. Walaupun CTLA{17}} diekspresikan terutamanya pada sel T CD8þ prima, ia juga ditemui pada sel Th dan Treg80. Penglibatan CTLA-4 pada sel Th mengurangkan aktiviti Th, manakala ekspresi CTLA-4 pada sel Treg meningkatkan kesan imunosupresifnya81. Fungsi utama PD-1 adalah untuk mengehadkan aktiviti sel T dalam tisu periferi dalam tindak balas keradangan anti-patogen. Namun begitu, ia mempunyai fungsi imunosupresif semasa perkembangan kanser. PD-1 dinyatakan dalam banyak limfosit penyusupan tumor (TIL), termasuk sel CD8þ T, Treg, B dan NK82. Ligan biasa PD-1 ialah PD-L1 dan PD-L2, yang biasanya ditekan berlebihan dalam sel kanser83. Perkaitan antara PD-1 dan ligannya boleh menyebabkan disfungsi sel CD8þ T dan NK. Walau bagaimanapun, PD-1 meningkatkan percambahan sel Treg dengan kehadiran ligan 84. Dalam kanser pepejal, PD-L1 ialah ligan utama PD-1. Walau bagaimanapun, tahap ekspresi PD-L1 adalah heterogen dalam kanser yang berbeza, yang mungkin penting apabila mempertimbangkan kebolehlaksanaan strategi terapeutik terhadap PD-1 dan PD-L1. Kesan antikanser daripada sekatan CTLA-4 atau PD-1 timbul daripada kesan sinergistik pengaktifan sel CD8þ T dan NK serta perencatan sel Treg.

Rajah 3 Imunosupresi dalam tisu kanser.

Jadual 1 Sitokin berkaitan kanser.

2.3. Imunoterapi kanser memulihkan kitaran imuniti kanser

Peranan sistem imun semasa permulaan, perkembangan, dan metastasis kanser telah mendapat perhatian yang semakin meningkat. Pengenalpastian kitaran imuniti kanser yang terlibat dalam kanser telah menyokong penggunaan imunoterapi pada pesakit. Memandangkan imunoterapi telah menjadi lebih disasarkan, hasil klinikal pesakit yang menerima imunoterapi antikanser secara beransur-ansur bertambah baik, sementara itu, profil keselamatan bertambah baik. Lazimnya, imunoterapi kanser yang secara langsung memulakan semula kitaran imuniti kanser atau melegakan kesan imunosupresif pada kitaran imuniti kanser, menunjukkan potensi besar untuk membasmi kanser. Oleh kerana kitaran imuniti kanser boleh bertahan sendiri, sebarang imunoterapi yang menggalakkan sebarang langkah kitaran imuniti kanser boleh mencapai kesan antikanser yang diperkuatkan sendiri. Imunoterapi kanser yang digunakan pada masa ini memulihkan kitaran imuniti kanser termasuk imunoterapi bukan khusus, terapi antibodi monoklonal, terapi sel angkat (ACT) dan terapi vaksin anti-tumor.

2.3.1. Imunoterapi bukan spesifik (sitokin dan imunostimulan)

Imunoterapi tidak spesifik, terutamanya termasuk sitokin dan imunostimulan, biasanya secara sistematik mengaktifkan tindak balas imun terhadap sel-sel kanser. Imunoterapi tidak spesifik biasanya mempunyai pelbagai mekanisme untuk menggalakkan kitaran imuniti kanser, termasuk mendorong pengambilan antigen tumor APC, menggalakkan pengaktifan sel T CD8þ, dan meredakan persekitaran imunosupresif tumor dengan merangsang sitokin. Coley85 mula-mula memberikan ekstrak bakteria (toksin Coley) sebagai pembantu pada pesakit kanser pada akhir abad kesembilan belas. Toksin Coley mengubah paras sitokin dan membawa kepada pembersihan tumor dalam sesetengah pesakit. Selepas itu, banyak sitokin telah ditunjukkan mempunyai kesan antikanser, termasuk IL-2, IFN-g dan GM-CSF86. IL-2 dan IFN-g telah menunjukkan potensi antikanser yang menjanjikan. Walau bagaimanapun, aplikasi klinikal IL-2 dan IFN-g dihalang oleh ketoksikan teruk berikutan pentadbiran sistemik 87. Penggabungan sitokin dengan protein penyasaran ditunjukkan dapat meningkatkan pengumpulan dalam tumor dan meningkatkan hasil seterusnya sambil mengurangkan ketoksikan sistematik88. Walau bagaimanapun, strategi gabungan mempunyai kesan yang berbeza pada sitokin yang berbeza. Gabungan teknologi transgen dan sitokin menyediakan strategi rawatan baru. Sel-sel kanser yang diubah suai dengan gen sitokin telah dinilai berdasarkan kesan perlindungan terhadap cabaran seterusnya dengan sel kanser jenis liar89,90. Kecuali untuk sitokin perangsang, mutan imunostain, seperti agonis TLR atau protein STING, digunakan secara meluas untuk mengaktifkan fungsi APCs91e93.

faedah suplemen cistanche

2.3.2. Antibodi monoklonal (mAbs)

Dalam imunoterapi kanser, antibodi monoklonal (mAbs) membentuk sebahagian besar ubat-ubatan yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) AS. mAbs mengaitkan dengan sasaran pada pertalian tinggi, yang memastikan ketepatan dan kecekapan ejen ini. Selain itu, mAbs boleh mengantara ADCC sel NK, yang seterusnya menyokong kesan antikanser mAbs. mAbs menyasarkan kitaran imuniti kanser terbahagi terutamanya kepada dua kategori: perencat pusat pemeriksaan imun untuk melegakan imunosupresi pada kitaran imuniti kanser dan konjugat ubat antibodi (ADC) untuk mendorong kematian dan pembebasan antigen sel kanser. Kewujudan pusat pemeriksaan imun pada sel-sel kanser dengan ketara mengehadkan keberkesanan imunoterapi kanser. Untuk memulihkan fungsi sel T CD8þ primed, antibodi yang menghalang perkaitan CTLA-4 atau PD-1 dengan ligan masing-masing telah dikaji secara meluas. Data klinikal menggalakkan sosialisasi datang mAbs terhadap CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) dan PD-L1 (ate zolizumab)94. Berbanding dengan CTLA-4 dan PD-1 mAbs, PD-L1 mAbs telah menunjukkan ketoksikan yang lebih rendah. Baru-baru ini, ADC telah menarik perhatian, dan tiga jenis ADC telah dikomersialkan sejak 2019. Ubat kimia tradisional tidak mempunyai selektiviti dan memerlukan dos yang agak tinggi untuk mencapai kesan kuratif. Antibodi pertalian tinggi boleh dikaitkan dengan tepat dengan sasarannya. ADC, terdiri daripada "kepala peledak" antibodi, penghubung boleh belah, dan ubat sitotoksik, menggabungkan kelebihan antibodi dan ubat kimia. ADC yang diluluskan pada masa ini menyasarkan biomarker yang terlalu tertekan pada sel kanser, seperti HER-2, CD30, CD33 dan CD2295. Perkembangan teknologi ADC telah memperluaskan petunjuk untuk terapi ini daripada leukemia kepada keganasan pepejal. Enhertu, ADC yang lebih baharu, telah digunakan pada pesakit dengan kanser payudara, perut dan paru-paru bukan sel kecil HER{21}} positif, dengan kadar tindak balas objektif (ORR) kira-kira 60%96. ADC yang diluluskan oleh FDA diringkaskan dalam Jadual 3.

2.3.3. BERTINDAK

ACT melibatkan pengaktifan dan pengembangan sel imun autologus secara in vitro, yang kemudiannya diperkenalkan semula ke dalam pesakit untuk meningkatkan kapasiti antikanser sistem imun. ACT secara langsung menjalankan pengenalpastian dan pembunuhan sel-sel kanser dan memulakan semula kitaran imuniti kanser dengan membekalkan sejumlah besar antigen tumor. Sel-sel efektor ACT adalah terutamanya sel pembunuh teraktif limfokin (LAK)97, sel pembunuh akibat sitokin (CIK)98 limfosit penyusupan tumor (TIL), DC, NK, TCR-T, dan CAR-T99. Dalam terapi ACT bukan spesifik, sel imun effector, termasuk LAK, CIK, DC, dan NK, tidak mengenali antigen tumor tertentu dan tidak mempunyai sekatan MHC I. Walaupun terapi ACT tidak spesifik telah menunjukkan aktiviti antikanser yang sangat baik terhadap sel kanser yang tidak mempunyai molekul MHC I, potensi ketoksikan kepada tisu normal tidak boleh diabaikan. Sel imun effector dalam terapi ACT tertentu, termasuk TIL dan TCR-T, boleh mengenali antigen tumor. Pengiktirafan dan kesan maut seterusnya dalam sel kanser adalah bergantung kepada molekul MHC I. Disebabkan oleh sekatan MHC I, terapi ACT khusus berasaskan TIL- dan TCR-T tidak berkesan terhadap sel kanser yang kekurangan MHC I. Namun begitu, CAR-T menggunakan model pengecaman antibodi-antigen untuk menggantikan persatuan TCR-CD3 dengan MHC I. kompleks /antigen, yang mengelakkan sekatan MHC I. Walau bagaimanapun, CAR-T hanya boleh menyasarkan sel kanser dengan antigen permukaan, dan bukan mereka yang mempunyai antigen dalaman. Terapi CAR-T yang diluluskan oleh FDA, seperti Kymriah dan Yescarta, terutamanya menyasarkan limfoma. Penggunaan CAR-T pada tumor pepejal kekal mencabar. Mengenal pasti biomarker kanser yang lebih baik dan reka bentuk rasional CAR adalah penentu utama untuk kejayaan terapi CAR-T. Selain itu, teknologi serupa telah digunakan dalam sel CAR-NK, yang telah digunakan dalam banyak kajian praklinikal. Pesakit yang menghidap kanser selalunya mempunyai sistem imun yang lemah, dengan batasan dalam bilangan dan aktiviti limfosit diri. Oleh itu, perkembangan limfosit dari sumber lain dianggap sebagai satu kejayaan. Baru-baru ini, teknologi sel stem pluripotent teraruh (iPSC) telah mengembangkan sumber dan dos limfosit primer. Mungkin disebabkan oleh ingatan epigenetik, berbanding dengan sel somatik, iPSC daripada darah tali pusat atau limfosit darah periferi meningkatkan kecekapan pengeluaran limfosit CD4þ CD8101. Terapi CAR-T atau CAR-NK berdasarkan iPSC telah menunjukkan kesan kuratif yang ketara pada pesakit dengan keganasan sel B dan kanser ovari102. Tambahan pula, CAR-T universal mengatasi batasan yang berkaitan dengan sumber sel, menyediakan ACT yang boleh digunakan secara meluas tanpa padanan HLA. Oleh itu, molekul MHC I, MHC II, dan TCR disingkirkan untuk mengelakkan penolakan pemindahan atau tindak balas graft-versus-host melalui penyuntingan gen matang. Tambahan pula, HLA-E atau HLA-G i diperkenalkan untuk mengelakkan serangan imun oleh sel NK pesakit103. Percubaan klinikal yang menyiasat ACT atau terapi CAR universal yang berasal dari iPSC sedang dijalankan.

2.3.4. Vaksin antikanser

Permulaan dan perkembangan tumor biasanya disertai dengan mutasi genetik, yang menghasilkan antigen unik yang berbeza daripada yang terdapat pada sel autologus biasa. Pembebasan antigen tumor sepatutnya memulakan kitaran imuniti kanser. Walau bagaimanapun, ketidakupayaan APC dalam persekitaran mikro tumor atau imunogenisiti rendah antigen tumor menghalang penangkapan dan pembentangan antigen tumor. Vaksin kanser, yang terdiri daripada antigen tumor dan adjuvant, bertujuan untuk mengatasi persekitaran imunosupresif tumor, meningkatkan imunogenisiti antigen tumor, mengaktifkan imuniti selular dan humoral autologous, dan dengan itu mengawal atau menghapuskan kanser104. Secara tradisinya, vaksin kanser telah merangkumi seluruh sel (vaksin sel kanser dan vaksin DC), peptida, dan vaksin asid nukleik. Dengan perkembangan terkini dalam penjujukan gen dan bioinformatik, neoantigen tumor yang diperibadikan boleh dikenal pasti dengan cepat- fified105. Berbanding dengan antigen yang berkaitan dengan tumor, neoantigen berasal daripada mutasi sel kanser dan oleh itu, adalah antigen baharu sepenuhnya. Neoantigen neoplastik ini biasanya serpihan polipeptida yang mempunyai kapasiti pengikatan tertentu dengan HLA; bagaimanapun, imunogenisiti mereka tidak pasti dan harus ditentukan dalam eksperimen vivo. Vaksin peptida dan vaksin mRNA berdasarkan neoantigen boleh mendorong antikanser humoral dan imuniti selular14,106. Kajian mendalam tentang kematian sel kanser mendapati bahawa sesetengah sel kanser boleh menyebabkan tindak balas imun selepas kematian, yang dipanggil kematian sel imunogenik (ICD). Apabila sel-sel kanser mati secara normal, antigen dan komponen imunostimulasinya terdegradasi melalui laluan apoptosis. Semasa ICD, sel kanser mendedahkan antigennya dan melepaskan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP), termasuk ATP, protein kumpulan mobiliti tinggi 1 (HMGB1), dan calreticulin107. DMAP ini mendorong pengambilan dan pembentangan antigen tumor oleh sel APC, dengan itu menghasilkan kesan antikanser. Vaksin kanser in situ berdasarkan proses ICD telah mendedahkan mekanisme antikanser baharu ubat kemoterapi tradisional, seperti doxorubicin (DOX)109. Tambahan pula, beberapa terapi kanser luaran, seperti terapi fototerma, terapi fotodinamik, dan radioterapi, telah ditunjukkan untuk mendorong ICD dalam sel kanser. Walau bagaimanapun, kesan strategi vaksin in situ tidak dijamin, dan ia bergantung secara langsung kepada imunogenik antigen tumor. Kanser dengan beban mutasi yang lebih besar memberikan tindak balas yang lebih besar terhadap vaksin in-situ. Selain itu, vaksin kanser yang mengaktifkan imuniti selular dengan cekap mempunyai hasil antikanser yang baik. Persembahan silang APC untuk antigen tumor eksogen adalah penting untuk mengaktifkan imuniti selular. Vaksin kanser yang boleh menyasarkan CD8aþ DC dalam nodus limfa atau melepaskan antigen tumor dari endo semata-mata supaya beberapa sistem ke sitoplasma, mencetuskan pembentangan silang APC dan imuniti selular antikanser yang lebih baik.

Jadual 3 ADC yang diluluskan oleh FDA untuk terapi kanser.

3. Bahan nano yang mencetuskan kitaran imuniti kanser

Bahan nano mempunyai kelebihan serba boleh, seperti saiz yang boleh dikawal, biokompatibiliti tinggi, dan kapasiti beban yang sangat baik. Memandangkan mekanisme yang mendasari imunologi kanser dijelaskan secara beransur-ansur, bahan nano dijangka berpotensi untuk mengoptimumkan banyak aspek imunoterapi kanser berdasarkan kitaran imuniti kanser. Kapasiti penyasaran bahan nano boleh memastikan bahawa langkah-langkah berbeza kitaran imuniti kanser diaktifkan dengan ketepatan temporal dan spatial, yang meminimumkan kesan sampingan sambil memastikan tindak balas imun antitumor. Pengenalpastian kesan EPR menjadikan bahan nano (20e200 nm) rakan kongsi yang sesuai untuk penghantaran ubat sasaran kanser110. Menggunakan bahan nano sebagai pembawa boleh memperkayakan sebatian pengawalseliaan imun dalam tisu kanser untuk meningkatkan tindak balas imun dan mengurangkan ketoksikan sistemik. Di samping itu, bahan nano dengan saiz kira-kira 25 nm lebih cenderung untuk menyasarkan nodus limfa, mengakibatkan pengaktifan imun yang kuat yang disebabkan oleh vaksin kanser111,112. Selain mengambil bahagian dalam imunoterapi kanser sebagai pembawa dadah, peningkatan bilangan bahan nano ditunjukkan untuk mengantara rawatan antikanser luaran, termasuk terapi fototerma dan fotodinamik, yang mendorong ICD dalam sel kanser untuk membentuk vaksin antikanser in-situ dan memulakan semula kitaran imuniti kanser. Selain itu, bahan nano separa telah menunjukkan kesan adjuvant yang unik, yang boleh merangsang badan untuk menghasilkan tindak balas imun yang lebih kuat dan melegakan penindasan kitaran imuniti kanser. Yang berikut akan memperkenalkan secara terperinci bagaimana bahan nano sebagai pembawa dadah, induk ICD dan bahan pembantu imun meningkatkan imunoterapi kanser berdasarkan imuniti kanser. Fungsi serba boleh bahan nano meningkatkan kemungkinan membangunkan imunoterapi kanser gabungan untuk menyasarkan beberapa langkah kitaran imuniti kanser secara serentak untuk mencapai hasil anti-kanser yang lebih mujarab (Rajah 4).

faedah suplemen cistanche-bagaimana untuk menguatkan sistem imun

3.1. Platform penyampaian dadah

Dalam imunoterapi kanser, bahan nano digunakan secara meluas untuk menyasar dan memperkayakan sebatian perangsang imun atau vaksin kanser dalam tisu kanser atau tisu imun (seperti nodus limfa). Ubat yang diperkaya meningkatkan pengaktifan sistem imun kerana kepekatan yang meningkat dan juga menghadkan kerosakan pada tisu normal yang disebabkan oleh tindak balas imun sistemik. Bahan nano yang menyasarkan tisu kanser dan nodus limfa boleh dibahagikan kepada agen penyasaran pasif dan aktif, mengikut mekanisme yang digunakan. Penyasaran pasif bergantung pada pengambilan bahan nano bersaiz khusus oleh tisu kanser atau nodus limfa, manakala penyasaran aktif kebanyakannya bergantung pada ekspresi berlebihan molekul reseptor. Contohnya, av-integrin atau reseptor folat diekspresikan secara berlebihan dalam sesetengah tisu kanser, dan ligan av-integrin (iRGD) atau asid folik boleh diubah suai pada permukaan bahan nano untuk mencapai penyasaran aktif. Reseptor mannose diekspresikan secara berlebihan pada permukaan APC dalam nodus limfa. Oleh itu, mannose boleh diubah suai pada bahan nano untuk menyasarkan APC secara aktif. Bahan nano sasaran kanser biasanya dimuatkan dengan pengaktif imun yang boleh mengatasi persekitaran mikro penindas imun, termasuk sitokin, perangsang imun dan antibodi ICB. Bahan nano yang menyasarkan nodus limfa biasanya dimuatkan dengan antigen tumor untuk menggalakkan pemprosesan dan pembentangan silang antigen oleh DC, dan untuk mengaktifkan sel CD8þ T khusus kanser dalam nodus limfa. Pengenalpastian dan pembangunan induk ICD telah membawa kepada penggunaan bahan nano untuk mengangkut agen ini ke tisu kanser. Di samping itu, gabungan rasional imunomodulator berbeza dalam bahan nano akan meningkatkan lagi kecekapan imunoterapi kanser.

3.1.1. Sitokin dan imunostimulan

Pentadbiran sistemik sitokin bebas dan imunostimulan membawa kepada ribut imun yang tidak terkawal. Bahan nano sasaran kanser boleh menyekat pengaktifan imun yang berlaku di dalam tisu kanser. Berikutan pemasangan polietilenaimine berat molekul rendah (600 Da), kaitan dengan b-siklodekstrin dan gen IL-2, dan kaitan dengan folat, zarah nano polimer kira-kira 100 nm diameter, ditunjukkan untuk mendorong pengaktifan Sel T CD4þ, sel T CD 8þ dan sel NK, mengakibatkan regresi cantuman melanoma B16eF1113. Gabungan gen IL-2, gen IL-12, lipid boleh belah endosom dan peptida RGD boleh belah endosom menghasilkan nanozarah bersaiz kira-kira 100 nm, yang membawa kepada peningkatan penyusupan leukosit dan kawasan kanser nekrotik114. Selain itu, pemuatan IL-2-protein Fc bercantum dan antibodi CD137 agonis pada liposom boleh mengekalkan kesan antikanser kuat IL-2 dan antibodi CD137 agonis, sambil mengurangkan ketoksikan sistemik dengan ketara yang disebabkan oleh leukosit yang beredar115 (Rajah . 5). Kecuali sitokin, bahan nano yang digabungkan dengan imunostimulan memastikan pengaktifan tempatan leukosit yang menyusup tumor. Pentadbiran intravena lipid kationik yang dimuatkan GMP kitaran telah ditunjukkan dengan cekap mencetuskan pengeluaran interferon (IFN) dan pengaktifan sel NK, yang menghalang metastasis paru-paru dalam model tetikus xenograf B16-F10116. Di samping itu, bahan nano yang dimuatkan imunomodulator mempunyai potensi untuk menyasarkan leukosit yang berkaitan dengan kanser. Sebagai contoh, nanopartikel yang dimuatkan dengan agonis TLR7/8 secara khusus menyasarkan DC dalam tisu kanser dan nodus limfa yang dikeringkan melalui penyasaran pasif disebabkan oleh kesan saiz. Bahan nano polimer PLGA-PEG yang dikaitkan dengan antibodi anti-PD-1 (aPD1) atau antibodi CD8 ditunjukkan secara khusus mengikat kepada sel T CD8þ PD{36}} positif. Bahan nano polimer PLGA-PEG ini ditunjukkan untuk menyampaikan perencat TGF-b, membalikkan kesan penindasan TGFb pada sel CD 8þ T118. Nanozarah serupa yang dihiasi dengan aPD1 telah digunakan untuk menghantar perencat NF-kB kepada PD-1 TIL positif untuk mengurangkan pengeluaran IL-10 dan TGF-b, dengan itu mengurangkan keadaan imunosupresif119.

3.1.2. mAbs

ICB, terapi mAb yang paling berjaya digunakan dalam imunoterapi kanser, bertindak pada kedua-dua TIL dan leukosit peredaran darah, yang mendorong kesan antikanser bersama-sama dengan keradangan autoimun. Bahan nano boleh mengangkut antibodi ICB ke tisu kanser dan memperbaiki ketoksikan. Jarum mikro yang boleh terurai sendiri yang membungkus aPD1 ditunjukkan untuk melepaskan aPD1 ke tisu melanoma dan menghalang perkembangan kanser dengan ketara. Selain pelepasan terkawal, bahan nano juga memberikan antibodi ICB dengan kesan multivalen, yang menguatkan interaksi antara antibodi dan sasarannya. Pembinaan antibodi anti-PD-L1 multivalen (aPD-L1) dengan menggabungkan aPD-L1 dengan dendrimer poli-(amidoamine) hiperbranched, meningkatkan aviditi mengikat dengan PD-L1 enam kali ganda berbanding dengan aPD-L1121 percuma. Selain itu, gabungan scFv rekombinan aPD1 dengan polipeptida seperti elastin tahan imun (iTEP) menghasilkan pemasangan sendiri zarah nano aPD1, yang menyekat pusat pemeriksaan imun PD-1 in vitro dan in vivo122. Tambahan pula, nanozarah yang dimuatkan bersama dengan mAb yang berbeza, seperti antibodi aPD1 dan anti-OX40 (aOX40) menunjukkan hasil antikanser yang sinergistik dan bertambah baik berbanding dengan dua antibodi bebas123 (Rajah 6).

Rajah 4 Bahan nano menyasarkan peringkat berbeza kitaran imuniti kanser secara individu atau serentak. Bahan nano yang digunakan pada masa ini terutamanya mendorong ICD sel kanser, menggalakkan pengambilan antigen dan kematangan APC, meningkatkan persembahan silang APC, dan mengawal selia persekitaran mikro imunosupresif tisu kanser.

3.1.3. Vaksin kanser

Antigen tumor dan bahan pembantu diperlukan untuk vaksin kanser. Bahan tambahan, seperti imunostimulan, boleh meningkatkan lagi imunogenisitas vaksin kanser. Bahan nano ialah platform pelbagai fungsi yang memberikan kelebihan serba boleh untuk pembinaan vaksin kanser, seperti berikut124,125: (1) kapasiti untuk menghantar komponen vaksin yang berbeza secara serentak kepada APC yang sama untuk meningkatkan tindak balas imun tertentu; (2) memperkayakan vaksin kanser kepada APC dalam nodus limfa atau tisu kanser dengan penyasaran pasif atau aktif; (3) menengahi saiz dan kesan multivalens vaksin kanser untuk mencetuskan tindak balas imun yang kuat; (4) pelepasan antigen tumor terkawal dan mampan memastikan pengaktifan jangka panjang sistem imun; (5) penyampaian antigen tumor secara sitosol untuk menggalakkan pembentangan silang APC kepada sel T CD8 naif utama dengan cekap. Antigen berkaitan tumor (TAA) dan antigen model telah digunakan secara meluas untuk pengenalpastian utama dan pembangunan vaksin kanser memandangkan pengecaman antigen khusus tumor agak sukar. Berdasarkan TAA dan antigen model (seperti ovalbumin, dan OVA), banyak zarah nano telah digunakan untuk membangunkan vaksin nano kanser. Sebagai contoh, nanopartikel PLGA126, (LCP) biodegradasi127, nanopartikel organosilika mesopori penyusutan glutathione128, dan nanopartikel protein129 telah berjaya memuatkan TAA dan antigen model, dan telah ditunjukkan sebagai pengantara imuniti spesifik antigen tumor. Berikutan penemuan bahawa DC memainkan peranan penting dalam pengambilan dan pengendalian vaksin kanser, semakin banyak vaksin nano kanser telah direka bentuk untuk menyasarkan DC130. Sebagai contoh, nanopartikel emas bersaiz kira-kira 14 nm digunakan untuk memuatkan protein pendarfluor merah (RFP) sebagai antigen model dan CPG-ODN sebagai bahan pembantu. Formulasi tersebut menghasilkan pengayaan nanopartikel dalam mengalirkan nodus limfa, titer antibodi anti-RFP yang tinggi dan regresi tumor B16-F10 yang mengekspresikan RFP131. Di samping itu, molekul penyasaran DC, seperti antibodi mannose atau CD40, biasanya diubah suai pada nanopartikel untuk menghantar vaksin nano kanser kepada DC. Sebagai contoh, PLGA-nanopartikel yang mengandungi Pam3CSK4, Poly (I: C), dan OVA, dikaitkan dengan antibodi anti-CD40, yang menghasilkan penghantaran vaksin yang cekap kepada DC dan pengaktifan kuat sel CD8þ T132. Dalam keadaan biasa, DC membentangkan antigen kepada sel T CD4þ untuk mendorong imuniti humoral selepas menelan antigen eksogen. Walau bagaimanapun, imuniti selular yang difasilitasi oleh persembahan silang DC dengan bantuan molekul MHC I mewakili tindak balas imun antikanser yang lebih cekap. Bahan nano yang mempunyai kapasiti untuk menghantar antigen tumor ke dalam sitoplasma sangat meningkatkan kebarangkalian dan kecekapan pembentangan silang. Bahan nano bercas positif, seperti polyethyleneimine (PEI) dan kepingan nano kitosan/kalsium fosfat, telah ditunjukkan untuk mencetuskan pelepasan endosomal kargo melalui kesan span proton45,133. Bahan nano yang dimuatkan dengan agen pengganggu endosomal, seperti peptida pembentuk liang, boleh menjadi pengantara pelepasan kargo yang dihantar bersama. Sebagai contoh, Kong dan Liu et al.134 membina vaksin nano dengan memuatkan PLGA dengan OVA dan hydroxychloroquine (HCQ). HCQ menyebabkan permeabilisasi membran endosom dan memudahkan pembebasan OVA. Berbanding dengan nanopartikel PLGA/OVA, vaksin nano meningkatkan ekspresi MHC-I dan molekul kostimulasi CD86 BMDC, meningkatkan kekerapan sel T IFN-gþ CD8þ, sel T IFN-gþ CD4þ dan memori pusat sel T, dan menggalakkan regresi tumor yang ketara. Pada 2019, Xu et al.135 membina satu lagi vaksin nano yang memudahkan persembahan silang dengan memuatkan OVA dan CpG-ODN pada dendrimer dopamin poliamida yang diubah suai dengan asid benzoik guanidino (DGBA). Vaksin nano ini mendorong imuniti selular spesifik antigen yang kuat dan menghalang cabaran semula B16-OVA melanoma. Selain itu, vaksin nano ini menunjukkan keberkesanan antikanser yang teguh terhadap B16-melanoma OVA apabila digabungkan dengan strategi ICB aPD-1. Berikutan kematangan teknologi pengenalan untuk neoantigen, neoantigen kanser kini digunakan untuk merumuskan vaksin nano kanser. Cakera nano yang disalut dengan neoantigen dan CPG-ODN telah ditunjukkan untuk diperkaya dalam organ limfoid dan diinduksi sehingga 47-kali ganda lebih banyak CTL khusus neoantigen daripada vaksin larut136. Di samping itu, penggunaan bakteria T7 sebagai pembawa nano untuk ekspresi neoantigen boleh mendapatkan vaksin nano yang mengandungi pelbagai neoantigen. Vaksin nano ini menimbulkan titer tinggi antibodi anti-neoantigen dan tindak balas sel B.

Rajah 5 Liposom yang menambat IL-2-mencantum Fc dan antibodi CD137 agonis menghasilkan imuniti antikanser tanpa ketoksikan sistemik. (A) Imej Cryo-TEM bagi IL-2-Fc-liposom (liposom anti-CD137 adalah serupa). (B) Kiraan sel T CD8þ ditentukan berikutan rawatan sel T poliklonal daripada tikus C57Bl/6 dengan IL larut atau liposomal-2-Fc (10 ng/mL protein). (C) yang dirembeskan IFN-g dianalisis dan kemudian sel T yang diaktifkan diinkubasi dengan anti-CD137 atau Lipo-aCD137 larut (kepekatan aCD137 akhir: 10 mg/mL). (D) bahagian tumor beku selepas suntikan Alexa-568-berlabel aCD137 dan IL-2-Fc dan Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) saiz tumor dalam C57Bl/6 tikus selepas rawatan dengan aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc atau Lipo-IgG. (F) Imej bioluminescence tikus C57BL/6 yang membawa tumor B16F10 yang mengekspresikan luciferase, selepas rawatan dengan Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc atau Lipo-IgG. Dicetak semula dengan kebenaran Ruj. 115. Hak Cipta ª 2019 Nature Publishing Group.

Rajah 6 Nanopartikel imunoterapi dwi yang menyasarkan PD-1 dan OX40 meningkatkan imuniti antikanser. (A) Skema peningkatan imunoterapi gabungan yang dipermudahkan oleh DINP. (B) imej nanopartikel sebelum dan selepas konjugasi antibodi (bar skala: 100 nm). (C) saiz tumor dan lengkung kelangsungan hidup tikus C57BL/6 dengan tumor B16F10 berikutan rawatan dengan ubat yang berbeza. (D) imej immunofluorescent tumor selepas rawatan dengan ubat yang berbeza. Dicetak semula dengan kebenaran daripada Ruj. 123. Hak Cipta ª 2018 Kumpulan Penerbitan WILEY-VCH.

3.2. Bahan berfungsi sebagai inducer ICD

Jenis dan fungsi bahan nano adalah pelbagai. Ia boleh digunakan sebagai pembawa ubat (seperti liposom, silikon mesoporus, dan polimer), dan juga mempunyai pelbagai fungsi lain, seperti kesan fototerma, kesan fotodinamik, kesan kinetik kimia, kesan magnetoterma dan kesan peningkatan sinaran. Sebahagian daripada bahan nano dengan fungsi ini telah ditunjukkan untuk mendorong ICD dalam sel kanser, dengan itu melepaskan antigen tumor dan DMAPs151. Gabungan bahan nano ini dengan imunoterapi tradisional, seperti imunostimulan dan terapi pusat pemeriksaan imun, berpotensi untuk menggalakkan dengan cekap beberapa langkah kitaran imuniti kanser dan akhirnya mencapai kesan antikanser yang lebih baik. Bahagian berikut ulasan ini akan memperkenalkan fototerma, fotodinamik, radioterapeutik, hemodinamik, dan bahan nano berfungsi lain, dan membincangkan aplikasinya dalam imunoterapi kanser berdasarkan kitaran imuniti kanser.

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

3.2.1. Bahan nano fototerma

Agen fototerma (PTA) mengubah tenaga cahaya kepada tenaga haba. Bahan nano PTA biasanya dibahagikan kepada agen bukan organik berasaskan logam, agen bukan organik berasaskan karbon, agen berasaskan fosforen, agen polimer dan PTA152e154 baharu yang lain. PTA bukan organik berasaskan logam termasuk bahan logam mulia konvensional (termasuk Au, Ag, Pd, dan Pt) dan bahan semikonduktor (mengandungi CuS, MoS2 dan WS2). PTA bukan organik berasaskan logam mudah disintesis dengan saiz dan bentuk boleh laras tetapi mempunyai kelemahan seperti kadar metabolisme yang perlahan dan profil ketoksikan jangka panjang yang tidak jelas. PTA bukan organik berasaskan karbon terutamanya terdiri daripada graphene, tiub nano karbon dan fullerene. Walaupun PTA bukan organik berasaskan karbon mempunyai kecekapan dan kestabilan penukaran fototerma yang tinggi, ia berpotensi untuk menyebabkan radang paru-paru dan sukar untuk dihasilkan secara besar-besaran. PTA berasaskan fosforena, bahan nano yang baru dibangunkan, mengandungi fosforena hitam dua dimensi dan titik kuantum fosforus hitam. PTA berasaskan fosforena mempunyai kecekapan penukaran fototerma yang tinggi dan sifat biodegradasi yang sangat baik. Namun begitu, isu dengan kestabilan, pengeluaran berskala besar dan kapasiti penyimpanan masih perlu diselesaikan. Selain itu, ketoksikan akut dan kesan imun yang berkaitan dengan PTA berasaskan fosforen masih tidak jelas. PTA polimer, termasuk polypyrrole (PPy) dan polydopamine (PDA), mudah disintesis dengan berat molekul boleh laras. Mengenai PTA novel lain, beberapa bahan dua dimensi telah dijana dengan kecekapan penukaran fototerma yang tinggi, seperti C3N4 dan MXenes dengan formula am Mnþ1Xn. Dalam Mnþ1Xn, M menunjukkan logam peralihan (Ti, V, Ta, Nb, Mo, dan Zr) dan X mewakili C atau N. PTA yang sesuai untuk PTT dalam imunoterapi kanser harus memenuhi keperluan berikut: (1) penukaran fototerma yang agak tinggi kecekapan untuk mengelakkan kerosakan laser pada tisu biasa; (2) biokompatibiliti dan biodegradasi yang sangat baik untuk mengelakkan ketoksikan sistemik; dan (3) penyerapan cahaya di rantau NIR, yang optimum dalam tetingkap NIR (NIR-II) kedua (1000e1350 nm). Sehingga kini, terapi fototerma berfungsi sebagai dua model: PTT suhu tinggi dan PTT suhu rendah. Untuk PTT bersuhu tinggi, tisu barah dikupas pada suhu melebihi 50 C155. Suhu tinggi dan transduksi haba boleh merosakkan tisu normal bersebelahan156. Biasanya, sel mamalia bertindak balas kepada kejutan haba dengan mengekspresikan protein kejutan haba (HSP) secara berlebihan, seperti HSP70 dan HSP90. Oleh itu, penyelidikan telah memberi tumpuan kepada pemekaan sel-sel kanser untuk PTT suhu rendah dengan menghalang ekspresi dan aktiviti HSPs157. Kajian terbaru telah mengesahkan bahawa PTT boleh mendorong ICD dalam sel-sel kanser144. Suhu yang lebih tinggi yang disebabkan oleh penyinaran mengakibatkan kematian sel yang lebih cekap. Walau bagaimanapun, biomarker ICD tidak meningkat dengan peningkatan suhu. Penanda ICD, seperti pelepasan ATP, pelepasan HMGB1 dan ungkapan calreticulin, muncul lebih kerap pada 63.3e66.4 C berbanding pada suhu yang lebih tinggi (83.0e83.5 C) dan lebih rendah (50.7e52.7 C). Lebih-lebih lagi, vaksinasi berikutnya dengan neuroblastoma yang dirawat PTT berbeza mengesahkan penemuan in vitro. Tikus yang diimunisasi yang mencabar dengan sel toma neuroblast dalam tetingkap suhu optimum menghasilkan kemandirian jangka panjang yang lebih baik berbanding kumpulan suhu yang lebih tinggi atau lebih rendah. Walau bagaimanapun, sukar untuk mendapatkan tindak balas imun antikanser yang kuat hanya bergantung kepada imunogenisiti antigen yang terhasil daripada ICD yang disebabkan oleh PTT. Oleh itu, bahan nano PTA sering digabungkan dengan strategi imun tradisional lain untuk meningkatkan hasil imunoterapi kanser. Penggunaan tiub nano karbon sebagai PTA, digabungkan dengan pentadbiran sistemik antibodi anti-CTLA-4 berkesan menghalang kanser jauh dan metastasis kanser di bawah penyinaran159. Nanopartikel CuS berongga yang disalut dengan kitosan dan CpG-ODN didapati mengaktifkan sel NK dan DC dalam tisu kanser dan mengalirkan nodus limfa, yang membawa kepada perencatan kanser setempat dan jauh160. Baru-baru ini, sel mamalia telah digunakan untuk penjanaan in situ PTA, Au nanopartikel (AuNPs). Rawatan sel B16F10 dengan HAuCl4 mendorong penjanaan intraselular AuNPs. Selepas eksositosis, AuNPs dikapsulkan dalam membran B16F10 yang mengandungi pelbagai antigen tumor. Kemudian, sel AuNP@B16F10 diinkubasi dengan sel DC2.4 untuk menghiasi lagi membran DC dan membentuk AuNP@DCB16F10. Pentadbiran AuNP@DCB16F10 kepada B16F10-tikus pembawa dengan ketara menghalang perkembangan kanser dan mengaktifkan sel DC dan CD8þ T selepas penyinaran161 (Gamb. 8). Walaupun PTT pengantara bahan nano telah digunakan secara meluas dalam penyelidikan asas untuk ciri bukan invasifnya, masih tiada aplikasi klinikal yang berjaya. Halangan PTT pengantara bahan nano dalam transformasi klinikal boleh diringkaskan kepada enam kategori. (1) Keterbatasan yang diperoleh daripada ciri bahan kebanyakan bahan nano, termasuk kestabilan dan penyebaran darah yang lemah, kapasiti peredaran panjang yang terhad, pengayaan dan keradangan hati, dan proses farmakokinetik yang tidak jelas. (2) Had PTA berasaskan bahan nano, termasuk kecekapan fototerma yang rendah dan kestabilan foto yang lemah, terutamanya untuk PTA berasaskan emas. (3) Halangan yang diperoleh daripada proses penyinaran cahaya, termasuk ketoksikan cahaya dan penembusan tisu cetek. (4) Apakah suhu yang bermanfaat kepada proses ICD? Adakah terdapat prinsip umum untuk semua PTA berasaskan bahan nano (5) Had pengetahuan tentang proses ICD yang disebabkan oleh PTT berbantukan bahan nano, contohnya, sama ada semua PTT yang dibantu oleh bahan nano menyebabkan ICD sel kanser dan cara menilai dan meramalkan kapasiti PTA berasaskan bahan nano untuk mendorong proses ICD. (6) Keamatan proses ICD yang disebabkan oleh PTT berbantukan bahan nano tidak mencukupi untuk memulakan semula kitaran imuniti kanser dengan kuat, dan gabungan PTT berbantukan bahan nano dengan imunoterapi kanser lain adalah perlu, yang meningkatkan kerumitan sistem rawatan.

Rajah 7 Terapi fototerma dengan nanozarah pembantu imun yang disebabkan oleh imuniti antikanser. (A) Skema nanopartikel pembantu imun yang dibina oleh PLGA yang dimuatkan dengan ICG dan R837 dan kesannya terhadap sistem imun. (B) isipadu tumor tumor jauh 4T1 dan CT26 berikutan rawatan tumor primer yang ditunjukkan. (C) Kiraan sel CD4þ dan CD8þ T tumor jauh berikutan rawatan tumor primer yang ditunjukkan. Dicetak semula dengan kebenaran daripada Ruj. 145. Hak Cipta ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Bahan nano fotodinamik

Dalam PDT, fotosensitizer (PSs) boleh menyerap foton dan mengubahnya daripada keadaan dasar kepada keadaan teruja. Di bawah keadaan teruja, PS biasanya tidak stabil dan mudah memindahkan elektronik bertenaga tinggi ke substrat lain. Dalam tindak balas jenis I, PS dalam keadaan teruja, bertindak balas dengan membran sel atau biomolekul lain untuk membentuk radikal, yang selanjutnya bertindak balas dengan O2 untuk menghasilkan produk beroksigen. Dalam tindak balas jenis II, PS dalam keadaan teruja bertindak balas secara langsung dengan O2 untuk membentuk oksigen singlet, yang merupakan ROS162 yang sangat aktif (Rajah 9). Oleh itu, keluaran PDT berkait rapat dengan kepekatan O2. Di bawah persekitaran tumor hipoksik, sukar untuk menunjukkan kecekapan tinggi dengan PDT. Walaupun PDT muncul pada tahun 1970 dan berjaya digunakan untuk merawat kanser cetek, pengaktifan imun pengantara PDT telah disahkan pada akhir abad ke-20dan terapi masih dalam pembangunan163e165. Dalam kajian yang lebih baru, PDT telah ditunjukkan sebagai kaedah yang berkesan untuk mendorong ICD dalam sel kanser166,167. Terutama, nampaknya ROS diperlukan untuk ICD kerana imunogenisiti proses itu sebahagian besarnya dihalang dengan kehadiran antioksidan. PS PDT termasuk pewarna organik dan bahan nano. Pewarna organik mempunyai beberapa kelemahan intrinsik, termasuk hidrofobisiti, kedalaman penembusan yang rendah, dan kekhususan yang rendah untuk sel kanser. Menggunakan bahan nano sebagai pembawa untuk PS organik boleh mengatasi beberapa kelemahan mereka, dan kandungan berkaitan telah diperkenalkan dalam Bahagian 3.1.3. Di sini, kami akan memperkenalkan bahan nano yang mempunyai keupayaan intrinsik untuk menimbulkan proses fotodinamik dan penggunaannya dalam imunoterapi kanser. Bahan nano PDT biasa termasuk bahan nano logam mulia, bahan nano berasaskan karbon, fosforen hitam dan rangka kerja logam organik (MOF) berskala nano168. Secara ringkas, bahan nano logam mulia diwakili oleh nanopartikel emas dan perak. Nanorod emas, sebagai contoh, dilaporkan menghasilkan oksigen singlet di bawah cahaya NIR pada 915 nm, yang memusnahkan tumor melanoma B16F0 dalam model tetikus. Di samping itu, nanorod emas ini mendorong peningkatan suhu di sekitar tisu kanser berikutan penyinaran dengan cahaya NIR pada 780 nm169. Suis dalam cahaya pengujaan boleh mengubah model terapeutik antara PTT dan PDT. Bahan nano PS berasaskan karbon mengandungi nanotube karbon, fullerene, dan titik kuantum graphene. PS berasaskan karbon asli menghasilkan oksigen singlet terhad di bawah penyinaran NIR. Walau bagaimanapun, doping dan pengubahsuaian permukaan boleh memberikan PS berasaskan karbon dengan kecekapan penukaran kuantum yang sangat baik di bawah penyinaran NIR170e172. Fosforena hitam dengan jurang jalur boleh laras, biokompatibiliti yang sangat baik, dan biodegradasi pertama kali digunakan sebagai PS pada tahun 2015. Fosforena hitam menunjukkan hasil kuantum oksigen singlet kira-kira 0.91 pada penyinaran 660 nm dan menyebabkan kematian sel yang ketara dan penindasan tumor173. MOF yang dipasang dengan PS organik sebagai ligan, dan ion logam (ion Hf, Fe, Zn, dan Zr) sebagai pusat logam, ditunjukkan berfungsi sebagai bahan nano PS174,175. Sebagai contoh, terbitan porfirin baharu, 5,15- di (p-benzoato) porfirin (H2DBP) telah bertindak balas dengan HfCl4 melalui tindak balas solvoterma untuk menghasilkan struktur DBP-UiO MOF. DBP-UiO-O MOF menunjukkan keberkesanan PDT yang dipertingkatkan dan menghapuskan kanser pada kira-kira separuh daripada tikus berikutan satu pentadbiran, dan sekali terdedah kepada penyinaran 640 nm176. Penyelidikan seterusnya membangunkan MOF berasaskan klorin dengan menggantikan H2DBP dengan 5,15-di (p-benzoate)-chlorin (H2DBC) untuk mendapatkan DBCUiO, yang mempunyai pengujaan anjakan merah dan 11-kali ganda pekali kepupusan yang lebih besar berbanding dengan DBP-UiO177. Berbanding dengan PTA, jenis dan potensi aplikasi bahan nano PS semasa adalah terhad. Kebanyakan bahan nano PS teruja di bawah cahaya yang boleh dilihat atau rantau NIR-I, yang mengehadkan kedalaman penembusan tisu. Bahan nano PDT pengujaan dua foton menyediakan penyelesaian untuk penyinaran NIR-II178. Pengujaan satu foton konvensional PSs menyerap satu foton untuk mencetuskan PS. Walau bagaimanapun, PS pengujaan dua foton mampu menyerap dua foton tenaga rendah secara serentak untuk mencapai tenaga jurang jalur PSs dengan jumlah dua tenaga foton. Pengujaan dua foton membolehkan penembusan tisu yang lebih dalam dan mengurangkan pelunturan foto PS. Sebagai contoh, CdSe QD digunakan sebagai bahan nano pengujaan dua foton yang boleh teruja di bawah laser 1100 nm dan memancarkan foton dengan panjang gelombang 635 nm. Silikon phthalocyanine 4 (Pc 4) yang terkonjugasi pada CdSe QDs dapat menyerap foton 635 nm dan berfungsi sebagai PS melalui proses pemindahan tenaga resonans pendarfluor (FRET) FL antara QD dan Pc 4179. Walaupun bahan nano PS semasa boleh menghalang kanser setempat dengan kuat. , pencegahan kanser jauh dan metastatik bergantung kepada gabungan dengan imunoterapi kanser yang lain. Sebagai contoh, Fe-TBP MOF telah dibina daripada [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc dan ligan 5,10,15,20-tetra (p-benzoat) porfirin (TBP). Fe3þ boleh berinteraksi dengan H2O2, yang banyak terdapat dalam tisu kanser, untuk menjana O2 dan meredakan hipoksia dalam tisu kanser, menghasilkan kecekapan PDT yang lebih baik. Fe-TBP digabungkan dengan aPD{87}} menghalang kedua-dua kanser primer setempat dan kanser jauh melalui kesan abscopal180. Baru-baru ini, poli (asid g-glutamik) @glucose oxidase @carbon dot nanopartikel telah dibina dan digabungkan dengan aPD-1. Bahan nano ini menghasilkan O2 daripada H2O2 di bawah pemangkinan Mn2þ dan PDT berasaskan titik karbon pengantara, yang seterusnya mendorong tindak balas imun antikanser terhadap tumor jauh yang dirawat dan tidak dirawat181. Berbanding dengan PS organik konvensional, PDT pengantara bahan nano berfungsi agak jarang berlaku. Pembangunan bahan nano PDT yang ditimbulkan NIR-II dengan biokompatibiliti dan biodegradasi yang sangat baik mungkin memberikan peluang baharu untuk PDT. Kecuali pengehadan umum bahan nano, PDTown yang dibantu oleh bahan nano mengatasi halangan uniknya. Pertama, ia mempunyai fototoksisiti dan kedalaman penembusan tisu yang lemah, yang merupakan masalah biasa dalam terapi penyinaran foto. Kedua, pengambilan intraselular bahan nano PDT yang lebih baik adalah perlu, kerana ROS yang dihasilkan dalam PDT adalah aktif dan hanya berkesan dalam julat nanometer. Ketiga, ia harus mencapai keseimbangan antara proses PTT dan PDT yang disebabkan oleh bahan nano, kerana kebanyakan bahan nano mempunyai keupayaan untuk menukar foton kepada haba dan radikal bebas tenaga tinggi pada masa yang sama. Keempat, O2 diperlukan untuk PDT dan hipoksia dalam tisu kanser menghalang kecekapan PDT. Walau bagaimanapun, penghantaran O2 dengan PS berasaskan bahan nano merumitkan sistem ubat dan tidak mampan.

3.2.3. Bahan nano radioterapi

Radioterapi adalah rawatan matang untuk kanser. Sesetengah bahan nano dipercayai meningkatkan kesan radioterapi. Digabungkan dengan keupayaan menyasarkan kansernya, radioterapi berasaskan bahan nano boleh mengurangkan kerosakan pada tisu normal di sekeliling182. Bahan nano yang dipertingkatkan radioterapi biasanya terdiri daripada unsur Z tinggi. Radiosensitizer yang paling lazim ialah nanopartikel berasaskan emas184. Radiosensitizer lain yang dikaji termasuk NPs185,186 berasaskan lantanida, Bi2Se3 nanopartikel187 dan bahan nano MOF berasaskan Hf188,189. Nanopartikel radiosensitizing ini telah ditunjukkan untuk meningkatkan kecekapan radioterapi dengan meningkatkan kesan fotoelektrik dan Compton, yang seterusnya meningkatkan pelepasan elektron sekunder dan pengeluaran ROS. Semasa radioterapi, radikal DNA perlu bertindak balas dengan O2 untuk mendorong pemecahan dua helai DNA. Oleh itu, persekitaran hipoksik tisu kanser melemahkan kesan antikanser radioterapi. Untuk mengelakkan persekitaran mikro hipoksik, radiosensitizer biasanya disertakan dengan molekul penghantaran O2, seperti nanopartikel MnO2 atau per-flfluorocarbon. Contohnya, cangkerang teras Au@MnO2-PEG telah dibina untuk menggabungkan atom Z tinggi radiosensitizer dan penjana O2. Teras Au, radiosensitizer yang terkenal, boleh meningkatkan pengeluaran radikal DNA. MnO2 mempunyai kapasiti untuk menguraikan H2O2 kepada O2 untuk mengatasi rintangan pengantaraan hipoksia terhadap radioterapi190. Di samping itu, nanopartikel Bi2Se3 berongga bersalut perfluorokarbon ditunjukkan untuk meningkatkan keberkesanan radioterapi melalui tiga mekanisme: perfluorokarbon, sebagai pembawa O2, mengurangkan keadaan hipoksik dalam tumor pepejal; Nanopartikel Bi2Se3, sebagai radiosensitizer dengan atom Z tinggi Bi, dengan cekap meningkatkan kesan fotoelektrik RT; Bi2Se3 menyerap cahaya NIR dan menghasilkan kesan fototerma untuk meningkatkan sesama darah intertumoral, dengan itu meningkatkan kepekatan O2 dalam tisu tumor191. Kesan abscopal, pertama kali dicadangkan pada tahun 1953, membayangkan evolusi sistem imun di bawah radioterapi192. Kajian seterusnya mendapati bahawa radioterapi boleh mengimbangi ekspresi molekul MHC I dan TAA, dengan itu mendorong persembahan antigen DC dan pengaktifan dan pemerdagangan sel CD8þ T193. Kajian lanjut menunjukkan bahawa radioterapi meningkatkan tindak balas imun melalui ICD194. Menggabungkan radioterapi dengan strategi imunoterapeutik lain menguatkan tindak balas imun dan mendorong kecekapan antikanser sinergistik. Sebagai contoh, nMOF berasaskan Hf dengan kesan radiosensitisasi menyebabkan pendedahan CRT yang kuat dan pengaktifan sel effector imun (termasuk sel DC, CD4þ T, CD8þ T, dan NK), yang seterusnya menghalang pertumbuhan tumor primer dan jauh. Selain itu, menggabungkan nMOF berasaskan Hf dengan aPD-L1 jelas meningkatkan tindak balas imun dan hampir membasmi tumor primer dan abscopal188. Radioterapi mencapai penembusan tisu yang lebih dalam daripada penyinaran foto. Elisitasi imun yang dimediasi oleh radioterapi secara relatifnya didokumentasikan dengan baik berbanding dengan penyinaran foto. Walau bagaimanapun, persekitaran mikro hipoksik tumor adalah halangan untuk radioterapi untuk menghasilkan ROS yang mencukupi. Selain itu, mekanisme rintangan radioterapi dalam sel kanser, seperti enzim pembaikan DNA yang mengawal selia, mengurangkan hasil antikanser radioterapi. Selain itu, adalah perlu untuk menilai dengan teliti kesan anti-kanser yang dibawa oleh tindak balas imun yang dipertingkatkan dan kos bahan nano. Selain itu, batasan umum bahan nano tidak boleh diabaikan dalam radioterapi.

Rajah 8 Nanopartikel emas in situ dijana dalam B16F10 dan DC untuk gabungan PPT dan imunoterapi. (A) Skema pembinaan dan fungsi imunologi AUNP@DCB16F10. (B) Imej TEM AUNP@DCB16F10. (C) perubahan suhu (DT) AuNP, AuNP@DCL929 dan AuNP@DCB16F10. (D) imej yang membentangkan sel hidup/mati selepas rawatan dengan AuNP@DCB16F10 atau/dan laser. (E) isipadu tumor primer selepas rawatan yang ditunjukkan. (F) berat tumor jauh berikutan rawatan yang ditunjukkan. (G) Kematangan DC berikutan rawatan yang ditunjukkan. (H) Kiraan sel CD4þ T selepas rawatan yang ditunjukkan. Dicetak semula dengan kebenaran Ruj. 161. Hak Cipta ª 2019 ACS Publishing Group.

Rajah 9 Penjanaan ROS dalam terapi fotodinamik.

3.2.4. Bahan nano berfungsi lain

Selain meningkatkan kecekapan PTT, PDT, dan radioterapi, bahan nano juga membentangkan fungsi lain, termasuk kesan kemodinamik, mendorong ferroptosis dan kesan hipertermia magnetik (MHT). Kesan kemodinamik terutamanya diperolehi daripada tindak balas Fenton, yang terutamanya menerangkan tindak balas Fe2þ dengan H2O2 untuk menghasilkan radikal Fe3þ dan hidroksil ($OH) dengan keupayaan pengoksidaan yang tinggi. Kepekatan tinggi $OH boleh membawa maut kepada sel-sel kanser. Kecuali ion ferus, kation lain, seperti Cu2þ, Mn2þ, V2þ, dan Cr4þ, mampu memangkinkan tindak balas seperti Fenton195. Berbanding dengan nanozarah Fe3O4 yang stabil yang hanya menggunakan Fe2þ surfisial untuk memangkinkan tindak balas Fenton, nanozarah Fe amorfus (AFeNPs), yang akan menjadi lebih cekap terion di bawah persekitaran mikro tumor berasid dan membebaskan Fe2þ aktif, meningkatkan perencatan perkembangan kanser196. Walaupun H2O2 hadir pada tahap yang jauh lebih tinggi dalam sel kanser berbanding dengan sel normal, H2O2 endogen nampaknya tidak mencukupi untuk menengahi kesan kemodinamik maut pada sel kanser secara in vitro. Bagi kebanyakan terapi CDT, bekalan H2O2 tambahan adalah perlu untuk mendorong kematian sel kanser dan regresi tumor197. Oleh itu, CDT biasanya digabungkan dengan terapi kanser lain. Sebagai contoh, kumpulan kami membangunkan heterojunction skema Z dengan teras FeS2 dan cengkerang Fe2O3. Lembaran nano pirit teroksida 2D novel (TOPY NSs) mampu membunuh sel kanser melalui penggunaan glutation, tindak balas Fenton, PDT pengantara heterojunction dan PTT. Selain itu, TOPY NSs hampir membasmi tumor xenograf HepG2 di bawah penyinaran pada 650 dan 808 nm. Memandangkan CDT menjana ROS seperti yang dilakukan oleh PDT, ia boleh menyebabkan ICD dalam sel kanser juga. Walau bagaimanapun, interaksi antara CDT dan sistem imun memerlukan kajian lanjut. Ferroptosis ialah sejenis kematian sel terprogram baharu. Di bawah tindakan besi divalen atau ester oksigenase, ia memangkinkan ekspresi tinggi asid lemak tak tepu pada membran sel untuk menyebabkan peroksidasi lipid, dengan itu mendorong kematian sel. Pengeluaran ROS dalam ferroptosis dan sifat ferroptosis bukan apoptosis membayangkan keupayaannya untuk memodulasi sistem imun. Ferroptocide, produk semula jadi yang baru dikenal pasti, telah terbukti mendorong ferroptosis melalui konjugasi kovalen pada thioredoxin, komponen kritikal sistem antioksidan. Ferroptosis menyebabkan 40% terencat tumor dalam tikus 4T1-mengandungi BALB/c tetapi mempunyai perencatan yang jarang berlaku dalam 4T1-mengandung tikus bogel, yang mencadangkan penyertaan sel T dan B dalam ferroptosis yang direnungkan dalam perencatan tumor vivo198 . Bahan nano yang mendorong kesan kemodinamik boleh memulakan proses ferroptosis kerana tindak balas Fenton boleh memulakan peroksidasi liposom199. Walau bagaimanapun, beberapa bahan nano yang tidak mengandungi besi divalen menunjukkan potensi untuk mendorong ferroptosis. Nanopartikel silika ultra-kecil PEGylated (kira-kira 6 nm) telah ditunjukkan untuk mendorong ferroptosis dalam sel-sel kanser yang kekurangan nutrien. Kematian sel yang disebabkan oleh nanozarah silika telah dihalang oleh rawatan penghapus ROS lipid (liproxstatin-1) atau penambahan glutation melalui penambahan glutathione atau N-acetylcysteine ​​(NAC). Selain itu, suntikan intravena zarah silika (12 nmol setiap dos) dengan ketara menghalang pertumbuhan tumor xenograf 786-O dan HT-1080 dalam tikus bogel. Dan dos intraperitoneal liproxstatin-1 telah mengurangkan perencatan tumor akibat zarah200 dengan ketara. Baru-baru ini, buih nano silikat mangan (AMSN) yang kaya dengan arginin telah terbukti mendorong ferroptosis dengan pengurangan glutation (GSH) yang sangat cekap dengan itu mendorong penyahaktifan peroksidase yang bergantung kepada glutation 4 (GPX4). Mangan dalam AMSN menjadi pengantara pengurangan GSH, dan pengubahsuaian arginin memberikan keupayaan penyasaran tumor. AMSNs mendorong perencatan tumor oleh mekanisme ferroptosis in vitro dan in vivo201. Baru-baru ini, vesikel teras-teras hibrid (HCSVs) telah dibina dengan menggunakan asid askorbik (AA) sebagai teras dan PLGA sebagai cangkang yang dihiasi dengan nanokubus besi oksida (IONCs). HCSV mendorong pendedahan calreticulin melalui tindak balas Fenton dan kematian sel seperti ferroptosis selepas rawatan medan magnet. Selain itu, suntikan intratumoral HCSV meningkatkan percambahan splenosit yang ketara, pengaktifan DC dalam LN inguinal, dan pengaktifan sel T dalam tumor dan LN202. MHT bergantung terutamanya pada bahan superparamagnet, yang boleh mencapai sasaran magnet dan mengubah elektromagnet kepada tenaga haba di bawah medan magnet berselang-seli. Berbanding dengan PDT dan PTT, MHT mempunyai kapasiti penembusan yang lebih mendalam dan dikaitkan dengan ketoksikan yang lebih rendah kepada tisu sekeliling203. Nanopartikel Fe3O4 ialah bahan nano superparamagnet yang paling banyak digunakan, yang boleh memanaskan tumor melebihi 43 C dan mencetuskan pengaktifan dan percambahan sel CD4þ dan CD8þ T. Perencatan tumor distal dan sekunder oleh nanopartikel Fe3O4 mencadangkan penglibatan sistem imun. Menggunakan zarah nano Fe (FeNPs) sebagai ejen MHT, pentadbiran tempatan PLGA-R837 dan pentadbiran sistemik aCTLA-4 sekatan pusat pemeriksaan didapati berkesan mencegah metastasis kanser205. Kesimpulannya, bahan nano berfungsi yang mendorong kesan fototerma, fotodinamik, radiosensitizing, chemodynamic, ferroptotic, dan hipertermia magnetik, menunjukkan potensi besar untuk mendorong proses ICD sel kanser di mana sel kanser yang mati boleh melepaskan antigen tumor dan memberikan isyarat imunostimulasi untuk mengaktifkan APC. . Potensi ICD nano-inducers diringkaskan dalam Jadual 4. Bagi kebanyakan bahan nano berfungsi, sama ada ia mendorong ICD sel kanser dan sama ada kekuatan ICD mencukupi untuk memulakan semula kitaran imuniti kanser masih perlu dikaji. Di samping itu, sebilangan kecil laporan mengenai bahan nano berfungsi yang mendorong ICD sukar untuk dijelaskan dan semua bahan nano berfungsi dari jenis yang sama boleh mendorong ICD. Walau bagaimanapun, kekurangan pencirian piawai dan penyelidikan mengenai proses ICD yang dimediasi oleh bahan nano menghalang pengoptimuman rasional nano-inducers ICD.

Jadual 4 Potensi ICD nano-inducers

3.3. Pembantu imunomodulator

Adjuvant ialah komponen penting bagi vaksin moden, yang menguatkan dan/atau membentuk tindak balas imun terhadap patogen atau keganasan. Dalam bidang vaksin kanser, adalah penting untuk mencetuskan imuniti selular yang kuat terhadap antigen tumor. Bahan nano dengan pelbagai saiz, bentuk dan pengubahsuaian permukaan boleh berfungsi sebagai adjuvan melalui mekanisme berikut206: penghantaran dan pelepasan antigen yang konsisten, menyasarkan APC secara pasif atau aktif, penghantaran sitosol antigen untuk meningkatkan persembahan silang APC, dan memodulasi tindak balas imun. Penggunaan bahan nano sebagai platform penghantaran untuk mengangkut antigen tumor ke organ imun dan sitoplasma DC diterangkan dalam Bahagian 3.1.3. Di sini, kita akan membincangkan kesan imunomodulator bahan nano dan penggunaannya dalam imunoterapi kanser. Kesan imunomodulator bahan nano terutamanya termasuk pengaktifan inflammasom, pengaktifan sistem pelengkap, dan pengambilan sel imun207. Adjuvan tawas, yang digunakan secara meluas secara klinikal, telah ditunjukkan untuk mendorong pengaktifan inflammasom NLPR3. Apabila terdedah kepada bahaya, seperti patogen, DAMP atau PAMP, NLPR3 dan protein lain yang berkaitan akan berinteraksi sendiri untuk membentuk kompleks berat molekul tinggi yang mendorong pembelahan auto caspase-1. Ini mengawal selia selanjutnya rembesan IL-b dan IL-18208. Selain tawas, banyak bahan nano telah ditunjukkan untuk mendorong pengaktifan inflammasom NLRP3, termasuk nanopartikel hitam karbon209, SiO2 210,211, dan nanozarah TiO2212. Inflammasom diaktifkan sebagai tindak balas kepada isyarat bahaya yang disediakan oleh nanopartikel, seperti ketidakstabilan lisosom dan pengeluaran ROS. Protein pelengkap wujud dalam serum dan cecair tisu pada manusia dan vertebrata. Pelengkap boleh diaktifkan oleh kompleks antigen-antibodi atau mikroorganisma, yang membawa kepada lisis atau fagositosis mikroorganisma patogen. Kajian terbaru telah menunjukkan bahawa opsonin, sejenis pelengkap, boleh menyerap pada nanopartikel untuk mengantara pengecaman dan endositosis zarah oleh sel fagositik. Selepas pengambilan oleh fagosit, bahan nano boleh mendorong fagosit untuk mensintesis dan merembeskan sitokin dan kemokin proinflamasi untuk merekrut sel imun, seperti makrofaj, DC dan sel T. Sebagai contoh, pada tahun 2010, Yang et al.213 melaporkan nanopartikel [Gd@C82(OH)22]n, yang mendorong pengeluaran sitokin (termasuk IL-12p70), ekspresi molekul stimulasi bersama dan ekspresi molekul MHC dalam DC. Tambahan pula, tikus yang diimunisasi dengan OVA dan [Gd@C82(OH)22]n membentangkan tindak balas imun Th1 yang mantap. Pada tahun 2017, Luo et al.214 membina nanopartikel polimer PC7A novel, yang sensitif ultra-pH dan mempunyai diameter 20e50 nm untuk penyasaran nodus limfa. Menggunakan PC7A sebagai pembawa tanpa agen imunostimulasi lain untuk menghantar antigen tumor ke nodus limfa dengan kuat menghalang pertumbuhan melanoma dan kanser kolon. Nanopartikel PC7A ini ditunjukkan untuk mengawal tindak balas imun, termasuk promosi pematangan DC melalui laluan STING. Fungsi imunoregulasi bahan nano biasanya diabaikan dalam penggunaan bahan nano untuk penghantaran ubat. Baru-baru ini, konsensus bahawa banyak bahan nano mempengaruhi sistem imun telah dicapai. Pengaruh terhadap tindak balas imun bahan nano adalah pelbagai. Walaupun kami terutamanya memperkenalkan kesan imunostimulasi bahan nano, bahan nano lain yang menimbulkan keradangan atau imunosupresi telah dilaporkan. Sebilangan besar penilaian imun terhadap bahan nano harus dikumpul. Hubungan antara struktur bahan nano dan fungsi imunoregulasi masih belum didedahkan.

Rajah 10 NIR mencetuskan terapi gabungan PDT dengan sekatan pusat pemeriksaan imun. (A) Skema yang menunjukkan fungsi antikanser UCNP-Ce6-R837. (B) isipadu tumor tumor CT26 primer dan jauh berikutan rawatan yang ditunjukkan; tahap sel CD8 CTL (C), sel Treg (D), dan nisbah CD8 CTL/Treg (E) dalam tumor jauh, dan tahap sitokin IFN-g dalam sera (F) daripada tikus berikutan rawatan yang ditunjukkan. Dicetak semula dengan kebenaran daripada Ruj. 215. Hak Cipta ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. Imunoterapi kanser kombinatorial didayakan oleh bahan nano

Imunoterapi gabungan yang bertindak serentak pada komponen berbeza yang diperincikan di atas, atau pada langkah berbeza kitaran imuniti kanser, mempunyai kemungkinan peningkatan untuk mencetuskan imuniti selular khusus antigen yang teguh. Bahan nano, yang bertindak sebagai pembawa, induk ICD, dan agen imunomodulator, mempunyai potensi untuk mengintegrasikan fungsi antikanser yang berbeza ke dalam satu platform dan untuk mencapai hasil antikanser yang agak cekap. Pada mulanya, bahan nano digunakan untuk menghantar bersama antigen tumor dan agen imunostimulasi untuk pembangunan vaksin antikanser yang kuat dalam kombinasi dengan imunoterapi. Sebagai contoh, Xu et al.127 pada tahun 2013 membina nanopartikel lipid-kalsium-fosfat (LCP) yang diubah suai dengan mannose untuk mensasarkan DC, yang dimuatkan bersama dengan protein 2 (Trp 2) berkaitan tyrosinase sebagai antigen melanoma dan CPG ODN sebagai pembantu. Baru-baru ini, bahan nano yang dilengkapi dengan induk ICD dan agen imunostimulasi telah digunakan dalam kombinasi dengan terapi ICB. Sebagai contoh, pada tahun 2017, Chen et al.145 menyediakan sistem nano yang terdiri daripada PLGA yang dimuatkan dengan ICG dan R837. ICG menghasilkan kesan fototerma yang kuat, yang menjadi pengantara pembebasan antigen tumor. R837, agonis TLR{14}} yang teguh, DC diaktifkan dengan kuat. Penggunaan PLGA untuk menghantar bersama ICG dan R837 ditunjukkan untuk mendorong kesan paling kuat pada pematangan DC dan pengeluaran TNF-a di bawah penyinaran 808 nm. Berikutan rawatan gabungan dengan aCTLA-4, PLGA-ICG-R837 dengan penyinaran laser hampir membasmi tumor xenograf jauh 4T1 dan CT26, serta menghalang metastasis dan pengulangan tumor dengan cekap. Perencatan pertumbuhan kanser, metastasis, dan pengulangan telah dipertingkatkan dengan pengaktifan dan percambahan sel CD4þ dan CD8þ T, dan pengurangan sel Treg. Selepas itu, Xu et al.215 membina sistem nano pelbagai fungsi yang menggabungkan nanozarah penukaran naik (UCNPs), Ce6, R837 dan aCTLA-4. UCNPs telah diubah suai dengan polimer amphiphilic untuk memuatkan Ce6 dan R837. UCNPs dapat menyerap cahaya pada 980 nm dan memancarkan cahaya pada 550 nm untuk mengaktifkan Ce6 dan menghasilkan ROS. UCNP-Ce6-R837 telah ditunjukkan untuk mendorong kematangan DC dan rembesan sitokin pro-radang dengan kuat di bawah penyinaran 908 nm. Tambahan pula, UCNP-Ce6-R837 digabungkan dengan pentadbiran sistemik aCTLA-4 dengan kuat menghalang pertumbuhan tumor primer, jauh dan metastatik (Gamb. 10).

Rajah 11 Vaksin in situ yang ditimbulkan oleh gabungan RT þ BNP. Dicetak semula dengan kebenaran Ruj. 217. Hak Cipta ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Rajah 12 Skim terapi kanser gabungan pengantara OSPS. Dicetak semula dengan kebenaran Ruj. 218. Hak Cipta ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Rajah 13 Tindak balas imun antikanser yang disebabkan oleh OSPS. ( A ) Perencatan tumor yang dimediasi OSPS dan metastasis paru-paru. (B) Lengkung pertumbuhan tumor primer dalam tikus yang membawa tumor 4T1. (C) Lengkung pertumbuhan tumor jauh dalam tikus yang membawa tumor 4T1. (D) Pewarnaan H&E metastasis paru-paru dalam tikus yang membawa tumor 4T1. (E) Bilangan nodul metastatik dalam tikus pembawa tumor 4T1 (F) Nisbah Kyn/Trp dalam tumor primer dalam tikus pembawa tumor 4T1. (G) Populasi sel T CD3þCD8þ dalam tumor jauh. (H) IFN-g-menghasilkan sel-T dalam tumor jauh. (I) Sel Treg dalam tumor jauh. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, n Z 5. CSPN, nanozarah tanpa NLG919. Dicetak semula dengan kebenaran daripada Ruj. 218. Hak Cipta ª 2019 John Wiley and Sons Group.

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. Kesimpulan

Interaksi kanser dengan sistem imun adalah rumit. Pembentukan tumor biasanya memerlukan pemeriksaan imun jangka panjang dan persekitaran mikro yang tahan imun. Oleh itu, sistem imun seseorang mungkin tidak mencukupi dengan sendirinya untuk menghapuskan sel-sel kanser. Penggunaan agen luar yang memulakan semula kitaran imuniti kanser pada satu atau beberapa langkah adalah asas imunoterapi kanser. Memulihkan kitaran imuniti kanser termasuk langkah utama berikut: menjadikan antigen tumor tersedia untuk APC, mendorong kematangan APC, menggalakkan pembentangan silang APC, dan memperbaiki persekitaran mikro imunosupresif. Menyasarkan berbilang perkara penting secara serentak ialah cara yang berkesan untuk mengatasi mekanisme pampasan dan menggalakkan imuniti antikanser yang kuat. Bahan nano digunakan secara meluas dalam bidang diagnostik dan penghantaran ubat kerana saiz, bentuk dan sifat permukaannya yang boleh dikawal. Pembangunan dan penyelidikan mendalam mengenai bahan nano menunjukkan bahawa bahan nano bukan sahaja boleh digunakan untuk penghantaran ubat, tetapi juga mempunyai sifat serba boleh, seperti kesan fototermanya, kesan fotodinamik, keupayaan untuk meningkatkan radioterapi, kesan hipertermia magnetik, dan kesan imunomodulator. Ciri-ciri ini membolehkan bahan nano digunakan sebagai platform yang komprehensif untuk mengintegrasikan pelbagai ubat atau strategi yang memfokuskan pada langkah berbeza kitaran imuniti kanser, yang menggalakkan hasil antikanser tambahan atau sinergistik. Sebagai platform penyampaian ubat yang sangat baik, bahan nano mempunyai kapasiti untuk memuatkan dan melepaskan berbilang imunomodulator secara lestari secara serentak ke tisu kanser atau nodus limfa untuk mengaktifkan proses berbeza kitaran imuniti kanser, seperti bekalan antigen tumor, pengaktifan APC dan perencatan. pusat pemeriksaan imun atau sel imun pengawalseliaan imunosupresif. Sebagai bahan nano berfungsi, bahan nano mampu mencetuskan proses ICD sel kanser, dengan itu mendorong pengambilan antigen tumor imunogenik oleh APC dan pengaktifan APC. Bagi imunomodulator, bahan nano boleh berfungsi sebagai pembantu dan secara langsung mendorong pengaktifan inflammasom dan pengeluaran sitokin perangsang untuk pengaktifan sistem imun dan memudahkan imunosupresi. Tiga muka bahan nano menjadikan mereka calon yang sangat baik untuk mengawal selia kitaran imuniti kanser secara manual. Selain itu, bahan nano boleh mempunyai pelbagai peranan pada masa yang sama, contohnya, bahan nano berfungsi dapat menyampaikan imunomodulator molekul kecil.