Ramalan Berasaskan Persamaan Struktur Potensi Bahan Aktif Dan Mekanisme Tindakan Formulasi Perubatan Tradisional Cina Digunakan Untuk Anti-penuaan

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang, et al

Abstrak

Objektif:Untuk meramalkan potensiaktifbahan-bahan(PAI) dan mekanisme tindakan bagitradisionalcinaubatformulasi yang digunakan untuk melambatkan penuaan.

Kaedah: Kami menggabungkan penggunaan pengiraan kimia kuantum dan pembelajaran mesin untuk meramalkanaktifbahan-bahanbeberapa ubat herba Cina yang digunakan untuk melambatkan penuaan. Kemudian, pendekatan rangkaian-farmakologi digunakan untuk mendedahkan bagaimana PAI iniditangguhkanpenuaan.

Keputusan:Dua belas PAI dengananti-penuaankesan ditemui: androsteron, MHP, kortison,propil metil trisulfida, retinol, retina, kortisol, 11-cis-Retinol (2R, 3R)-3-hydroxyproline,4,5alpha-Dihydrocortisone (2S){{ 9}}ammonia-6-ureidohexanoate dan17alpha, 21-Dihydroxy-5beta-pregnane-3,11,20-trione. Analisis pengayaan menunjukkan bahawa sasaran kompaun yang diduga dan sasaran penuaan dikaitkan dengan ketara dengan: peraturan sistem imun; laluan isyarat reseptor insulin; peraturan kitaran sel mitosis; tindak balas terhadap tahap nutrien; tindak balas kepada tekanan oksidatif; pembebasan sitokrom c daripada mitokondria; pembelajaran atau ingatan; tindak balas keradangan.

Kesimpulan:Kaedah baru telah dicadangkan untuk meramalkan PAI bagianti-penuaanubat herba dengan menggabungkan pengiraan kimia kuantum dan pembelajaran mesin. Kemudian, pendekatan farmakologi rangkaian digunakan untuk mendedahkan bagaimana PAI ini melambatkan penuaan. Maklumat yang diberikan oleh kajian kami tentang PAI boleh membantu penemuananti-penuaandadah.

KATA KUNCI: Pengiraan kimia kuantum; Pembelajaran mesin; Bahan-bahan aktif; Mekanisme; Penuaan

Cistanche mempunyaianti-penuaanfungsi

pengenalan

Penuaan merujuk kepada penurunan secara beransur-ansur dalam fungsi organ. Ciri penuaan ialah kehilangan integriti fisiologi secara progresif yang membawa kepada peningkatan risiko kematian. Kemerosotan akibat penuaan merupakan faktor risiko utama untuk menghidapi kanser, diabetes mellitus, dan penyakit manusia lain yang berkaitan dengan usia1 dan merupakan beban utama kepada masyarakat, keluarga, dan individu.2 Oleh itu, penemuan novelaktifbahan-bahanuntuk melambatkan penuaan dan mencegah penyakit berkaitan penuaan adalah keperluan penting yang tidak dipenuhi.

Produk semulajadi menawarkan prospek yang hebat untuk penemuananti-penuaandadah. Banyak sebatian dan ekstrak daripada produk semulajadi telah dilaporkan melambatkan penuaan dan memanjangkan hayat,3 seperti polipeptida daripada Fructus lycii (Lycium barbarum L.),4 dan polisakarida daripada buah-buahan ginseng (Solanum muricatum).5 Berbanding dengan perubatan Barat,tradisionalcinaubat(TCM) adalah berdasarkan mekanisme berbilang sasaran, dan dikaitkan dengan kesan buruk yang lebih sedikit berkaitan dengan melambatkan penuaan.6 Kajian telah menunjukkan bahawa formulasi TCM menimbulkan kesannya apabila penuaan dengan mengukuhkan kesan antioksidan, fungsi imun dan peraturan neuroendokrin, serta sebagai menghalang kecederaan kepada DNA dalam sel.7e9 Walau bagaimanapun, sama adaanti-penuaankesan rumusan TCM ialah mekanisme yang tepat atau sebahagian daripada kesan sinergi tidak diketahui. Implikasi klinikal TCM dalamanti-penuaantidak diketahui, danaktifbahan-bahanrumusan TCM mesti dicirikan.6

Pengenalpastian bagiaktifbahan-bahandadah biasanya melibatkan penggunaan model haiwan seperti Drosophila melanogaster dan Caenorhabditis elegans,3 menguji daya maju sel,10 pembelajaran mesin, dan dok molekul.11,12 Walau bagaimanapun, kaedah eksperimen tersebut memakan masa dan mahal. Selain itu, pembelajaran mesin dipengaruhi oleh isu overfitting dan sampel negatif. Docking molekul tidak boleh sentiasa memberikan struktur tiga dimensi (3D) yang tepat bagi hablur protein.13

Farmakologi rangkaian boleh digunakan untuk pengecaman sasaran dan ramalan aktiviti secara sistematik.14 Strategi ini menjimatkan masa dan membantu mengatasi masalah tidak mempunyai struktur 3D yang tepat bagi hablur protein dan mempunyai sampel negatif.13

Beberapa kajian telah memberi tumpuan kepada hubungan antara komponen rumusan TCM dan struktur kimianya.6 Kimia kuantum adalah salah satu aplikasi mekanik kuantum yang paling berjaya dan boleh digunakan untuk memahami bahan dari atom kepada skala molekul.15 Oleh itu, kimia kuantum pengiraan, pembelajaran mesin dan farmakologi rangkaian boleh disepadukan untuk mengkaji formulasi TCM.

Dalam kerja ini, komponen dan metabolit beberapaanti-penuaanFormulasi TCM dikumpul daripadaTradisionalcinaUbatPangkalan Data Farmakologi Sistem (TCMSPD) dan Ensiklopedia Gen dan Genom Kyoto (KEGG). Juga, beberapaanti-penuaandadah dikumpul dari Bank Dadah. Beberapa sifat molekul komponen dan metabolit formulasi TCM dan ubat anti-penuaan dikira oleh kimia kuantum. Kemudian, sifat molekul ini digunakan sebagai input untuk membangunkan model pengelompokan mengikut kaedah Ward. Komponen dan metabolit yang dikelompokkan ke dalam satu kategori dengan ubat anti-penuaan telah dipilih sebagai berpotensiaktifbahan-bahan(PAI). Terakhir, kaedah rangkaian-farmakologi yang komprehensif telah digunakan untuk menjelaskan mekanisme tindakan PAI inianti-penuaan. Matlamat kajian ini adalah untuk menggunakan kaedah baru untuk meramalkan PAI formulasi TCM dan mekanisme tindakannya terhadap penuaan.

Cistanchemempunyaianti-penuaanfungsi

Bahan dan kaedah

Penyediaan data

Sebatian komposit dan metabolit setiap rumusan TCM

Kami menyaring potensianti-penuaanramuan enam ubat herba Yang-tonifying: eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv),16 astragali complanate semen (Astragalus complainants R.Br.),17 human placentae (Hominis placenta),18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 dan cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Komponen dan struktur 2D bagi komponen ubat herba yang disebutkan di atas adalah daripada TCMSPD22, platform farmakologi sistem unik yang direka untuk ubat herba Cina. TheTradisionalcinaUbatPangkalan Data (TCMD) 23 ialah pangkalan data maklumat asas yang digunakan untuk pentadbiran negeri TCM.

Akhirnya, kami mengumpul 119 komponen dalam korteks eucommiae, 41 komponen dalam air mani astragali complanati, 10 komponen dalam plasenta manusia, 75 komponen dalam herba cistanches, 10 komponen dalam cerci cornu pantotrichum, dan 3 komponen dalam cynomorii herba (Fail Tambahan 1).

Metabolit dan struktur 2D bagi enam ubat herba ini telah diambil daripada KEGG (www.kegg.jp).24 Kami memperoleh metabolit ubat herba ini daripada www.kegg.jp/kegg/reaction/. Secara keseluruhan, 29 metabolit dalam korteks eucommiae, 11 metabolit dalam air mani komplen astragali, 13 metabolit dalam plasenta manusia, 51 metabolit dalam herba cistanches, dan 22 metabolit dalam cerci cornu pantotrichum telah dikumpulkan (Fail Tambahan 2).

Struktur kimia dan sasaran ubat anti-penuaan

Lima puluh ubat dilaporkan mempunyaianti-penuaankesan telah diperhatikan.25e32 Struktur 2D ubat-ubatan ini telah dieksport daripada pangkalan data Bank Dadah v3.033 (www.drugbank.ca) (Fail Tambahan 3).

Sasaran kompaun masing-masinganti-penuaandadah (struktur kimia ubat-ubatan ini adalah serupa dengan PAI) telah dikumpulkan daripada pangkalan data Bank Dadah. Di antara semua sasaran, hanya yang ada dalam tubuh manusia yang dikekalkan. Oleh itu, 69 sasaran telah dikumpulkan (Fail Tambahan 4).

Gen yang berkaitan dengan penuaan

Sumber Genomik Penuaan Manusia ialah pangkalan data percuma yang menyediakan maklumat tentang biologi dan genetik penuaan.34 Dalam kerja ini, 293 gen berkaitan penuaan telah dikumpulkan daripada HAGR (Fail Tambahan 5).

Interaksi protein protein (PPI)

Data PPI telah diimport daripada pangkalan data hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Pangkalan data ini menyediakan maklumat tentang tindak balas biologi dan laluan isyarat untuk membina rangkaian interaksi molekul bagianti-penuaanrumusan TCM.

Cistanche mempunyaianti-penuaanfungsi

Ramalan PPAI

Deskriptor molekul

Penerangan pengiraan molekul adalah perlu untuk ramalan dalam siliko, yang sering digunakan untuk menerangkan ciri-ciri struktur molekul secara kuantitatif.36 Dalam kajian ini, 209 deskriptor molekul telah dikira37e39: 1 sifat polarisasi molekul; 42 sifat topologi; 11 sifat geometri; 147 serpihan sifat keberkesanan kumpulan; 8 sifat unsur surih (Fail Tambahan 6).

Pengiraan kebolehpolaran molekul, sifat topologi, dan sifat geometri telah dijalankan menggunakan ChemAxon (https://www.chemaxon.com/). Sifat lain dikira menggunakan Power MV v0.61 (www. niss.org/PowerMV).

Analisis kluster

Kami menggunakan kaedah Ward untuk analisis pengelompokan hierarki. Pendekatan ini menggunakan analisis varians. Kriteria untuk memilih pasangan kluster untuk digabungkan pada setiap langkah adalah berdasarkan nilai optimum fungsi objektif. Kaedah Ward boleh mengurangkan secara maksimum jumlah ralat kuasa dua.40

Ramalan sasaran PAI

Deskriptor molekul dan analisis kelompok digunakan untuk menyaring formulasi TCM yang serupa dengan ubat. Komponen dan metabolit dikelompokkan ke dalam satu kategori dengananti-penuaandadah dipilih sebagai PAI. Juga, sasaran terapeutik ubat anti-penuaan dianggap sebagai sasaran PAI ubat-ubatan herba.

Kaedah rangkaian-farmakologi untuk mendedahkan mekanisme tindakan PAI terhadap anti-penuaan

Sistem tatabahasa TCM menggambarkan mekanisme molekul tindakan ubat-ubatan herba dan boleh ditunjukkan oleh GZ (V, F, P, S).41 Dalam kajian ini, mekanisme tindakan komponen aktif dalamanti-penuaanubat-ubatan herba telah dijelaskan oleh sistem tatabahasa TCM.

V mengandungi pelbagai jenis nod (PAI, sasaran, penyakit dan gen berkaitan, sebatian). F terdiri daripada pelbagai jenis perhubungan nod (cth, interaksi, pengaktifan). P ialah peraturan inferens antara sasaran PAI dalam herba dan protein TCM yang berkaitan dengan penuaan. Semua rangkaian telah dijana menggunakan Cytoscape v3.2.142, yang telah digunakan untuk menggambarkan mekanisme tindakan formulasi TCM.

Keputusan

Analisis kluster

Keputusan analisis kelompok ditunjukkan dalam Rajah 1. Lapan kumpulan telah diambil kira. Kumpulan 1 mengandungi kolin dan propil metil trisulfida. Kumpulan 2 terdiri daripada metformin dan (2S)-2-ammonia-6-ureidohexanoate. Kumpulan 3 mengandungi b-karotena, retinol, retina dan 11-cis-Retinol. Kumpulan 4 terdiri daripada asid lipoik dan (2R, 3R)-3- hidroksiprolin. Kumpulan 5 mengandungi levodopa dan MHP. Kumpulan 6 terdiri daripada DHEA (dehydroepiandrosterone) dan androsteron. Kumpulan 7 mengandungi prednisone cortisone, 17alpha, 21-Dihydroxy-5beta-pregnane-3,11,20-trione, dan 4,5alpha-Dihydrocortisone. Kumpulan 8 terdiri daripada hidrokortison, prednisolon, dan kortisol (Jadual 1).

Oleh itu, berdasarkan persamaan struktur kimia antaraanti-penuaanubat dan komponen serta metabolit ubat herba, kami menemui 12 PAI (retinol, retina, kortisol, MHP, androsteron, kortison, propil metil trisulfida (2S)-2-ammonia-6-ureidohexanoate (2R,3R) -3-hydroxyproline, 4,5alpha-Dihydrocortisone, 11-cis Retinol and 17alpha,21-Dihydroxy-5beta-pregnane-3,11,20- triolein empat herba (korteks eucommiae, herba cistanches, plasenta manusia, herba cynomorii).

Rajah 1. Analisis kelompok antara sebatian bagitradisionalcinaubat-ubatandan ubat berdasarkan persamaan struktur. Nota: Istilah "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" dan "4097" merujuk kepada propil metil trisulfida (2S)-2-ammonia{{ 8}}ureidohexanoate (2R, 3R)-3-hydroxyproline, MHP, androsteron dan kortison, masing-masing.

Sasaran putatif untuk PAI

Berdasarkan ramalan sasaran, 69 sasaran yang sepadan untuk ubat-ubatan yang serupa ini sebagai sasaran PAI yang diduga ditunjukkan dalam Fail Tambahan 4.

Mekanisme tindakan PAI dalam anti-penuaan

Pembinaan PAIeputative menyasarkan gen berkaitan penuaan-rangkaian PPI manusia lain

PAIeputatif menyasarkan gen berkaitan penuaan satu lagi rangkaian PPI manusia telah dibina (Rajah 2). Rangkaian itu terdiri daripada 518 nod (12 PAI, 16 sasaran yang diduga/sasaran penuaan yang diketahui, penuaan, 123 sasaran penuaan yang diketahui/gen berkaitan penuaan, 366 protein manusia lain), dan 2377 tepi.Pengayaananalisis menunjukkan bahawa sasaran kompaun diduga dan sasaran penuaan secara signifikan dikaitkan dengan: peraturan sistem imun; laluan isyarat reseptor insulin; peraturan kitaran sel mitosis; tindak balas terhadap tahap nutrien; tindak balas kepada tekanan oksidatif; pembebasan sitokrom c daripada mitokondria; pembelajaran atau ingatan; tindak balas dalam keradangan (Jadual 2).

Analisis bagi (2R, 3R)-3-sebatian dugaan hidroksiprolin menyasarkan subrangkaian sasaran

Analisis menyeluruh terhadap keseluruhan rangkaian adalah sukar kerana kerumitannya. Oleh itu, kami menganalisis hubungan antara sasaran PAI dan protein yang berkaitan dengan penyakit dengan mengekstrak subrangkaian. Akibatnya, subrangkaian sasaran (2R, 3R)-3-hidroksiprolin diduga kompaun sasaran telah digunakan untuk menjelaskan cara (2R, 3R)-3-hidroksiprolin bertindak dalam penuaan. Dalam subrangkaian ini, terdapat 8 nod dan 15 tepi (Rajah 3).

Perbincangan

Jadual 1 menunjukkan bahawa struktur kimia sebatian dalam setiap kumpulan adalah serupa. Contohnya, dalam kumpulan 7, prednison, kortison, 17a,21-Dihydroxy-5b-pregnane-3,11,20- trione dan 4,5a-Dihydrocortisone mempunyai hidroksil kumpulan, kumpulan karbonil, dan bilangan cincin yang sama. PAI yang kami ramalkan, seperti androsteron, mempunyai kesan anti-kebimbangan dan peningkatan kognitif, yang berkurangan dengan usia.43 Kortison adalah salah satu komponen plasenta manusia, yang telah dilaporkan memanjangkan hayat.44,45 Vitamin A ialah sekumpulan sebatian organik pemakanan tak tepu yang merangkumi retinol, retina, asid retinoik, yang boleh menghalang kerosakan ingatan berkaitan usia.46,47 Oleh itu, kami membuat kesimpulan bahawa androsteron, kortison, retinol, dan retina mungkin PAI dalamanti-penuaanherba, kesimpulan yang sesuai dengan hasil pengelompokan.

Penuaan berkaitan dengan perubahan dalam bilangan dan fungsi sel imun semula jadi. Penuaan mengurangkan keupayaan reseptor sel imun semula jadi untuk bertindak balas terhadap patogen bakteria dan virus.48 Ketidakseimbangan redoks yang disebabkan oleh tekanan oksidatif mempengaruhi penuaan dan penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia.49,50 Peningkatan tekanan oksidatif boleh menyebabkan penuaan.51 Tindak balas biologi kepada tekanan oksidatif, kekurangan pembelajaran21 dan peraturan positif sistem imun19 menggunakan ontologi gen (Jadual 2) adalah konsisten dengan kesusasteraan, dan yang berkaitan dengan penuaan.

Pengangkut multivitamin yang bergantung kepada natrium (Q9Y289) boleh mengangkut pantotenat, biotin, dan lipoat dengan kehadiran natrium (Rajah 3). Biotin (AB171548) ialah vitamin B kompleks larut air (B7, B8, atau H) dan kofaktor penting untuk beberapa tindak balas karboksilasi. Kekurangan biotin mempunyai kesan buruk terhadap fungsi imun selular dan humoral.52 A4 (P05067) ialah lipoprotein transmembran kecil yang boleh membantu menyekat tahap replikasi virus yang tinggi.53 Selain itu, keupayaan untuk mengawal replikasi virus berkait rapat dengan penuaan.54 Oleh itu , kami membuat kesimpulan bahawa (2R, 3R)-3-hidroksiprolin boleh bertindak sebagai pengangkut multivitamin yang bergantung kepada natrium untuk mengawal replikasi virus dengan mengaktifkan protein prekursor amiloid untuk melambatkan penuaan.

Rajah 3 Rangkaian laluan (2R, 3R)-3-hidroksiprolin kepada sasaran terapeutik P05067. Nota: Anak panah bertitik oren, biru, kuning, kelabu, merah jambu dan merah serta garis pepejal T mewakili komponen korteks eucommiae, diduga sasaran, kompaun, proses biologi, sasaran penuaan, penuaan, pengaktifan, dan perencatan, masing-masing.

Kesimpulan

Kaedah baru telah dicadangkan untuk meramalkan PAI bagianti-penuaanubat herba dengan menggabungkan pengiraan kimia kuantum dan pembelajaran mesin. Kemudian, pendekatan rangkaian-farmakologi digunakan untuk mendedahkan bagaimana PAI ini melambatkan penuaan. Kaedah in silico sedemikian boleh membantu penemuan dan pembangunananti-penuaandadah. Maklumat yang diberikan oleh kajian kami tentang PAI boleh membantu penemuan ubat anti-penuaan.

Pembiayaan

Kerja ini disokong oleh Natural Science Foundation ofChina (81373985).

Konflik kepentingan

Kami mengisytiharkan bahawa tiada kepentingan bersaing.

Daripada: ' Ramalan berasaskan persamaan struktur tentang potensiaktifbahan-bahandan mekanisme tindakan daripadatradisionalcinaubatformulasi yang digunakan untukanti penuaanolehQian Zhang, et al

---JurnalTradisionalcinaSains Perubatan (2018) 5, 177e184