Natrium Glukosa Kotransporter-2 Perencat: Tumpuan Pada Kesan Menguntungkan Pada Hasil Klinikal Melangkaui Diabetes

Abstrak: Molekul pengangkut natrium glukosa jenis 2 (SGLT2) terdapat dalamtubul proksimal buah pinggang, dan mungkin dalam otak atau usus, tetapi jarang dalam mana-mana tisu lain. Walau bagaimanapun, perencat mereka, bertujuan untuk memperbaikipampasan kencing manis, mempunyai banyak lagi kesan yang bermanfaat. Mereka meningkatkan hasil buah pinggang dan kardiovaskular danmengurangkan kematian. Faedah ini tidak terhad kepadapesakit kencing manistetapi juga ditemui diindividu bukan diabetes. Thelaluan patofisiologiyang mendasari kejayaan rawatan telah disiasat dalam kedua-dua kajian klinikal dan eksperimen. telah adabanyak ulasan yang sangat baik, tetapi ini kebanyakannya terhad kepada aspek pengetahuan yang terhad. Kajian ini bertujuan untuk meringkaskan bukti eksperimen dan klinikal yang diketahui tentang kesan perencat SGLT2 terhadaporgan individu(buah pinggang, jantung, hati, dll.), serta perubahan sistemik yang membawa kepada peningkatan dalam hasil klinikal.

Kata kunci:SGLT2; Perencat SGLT2; kencing manis;penyakit buah pinggang yang kronik; kegagalan jantung

BERAPA LAMA UNTUK CISTANCHE BERFUNGSI UNTUK PESAKIT SAKIT BUAH PINGGANG?

1. Pengenalan

Pakar perubatan yang dilatih pada akhir abad yang lalu digunakan untuk menilai pampasan diabetes dengan kehadiran atau ketiadaan glukosuria. Mereka mungkin mempertimbangkan untuk meningkatkan pampasan dengan meningkatkan perkumuhan glukosa dalam air kencing untuk dianggap sangat kontroversi. Walau bagaimanapun,jenis pengangkut natrium-glukosa 2(SGLT2) perencat bukan sahaja menyebabkan glukosuria dan meningkatkan pampasan diabetes, tetapi juga mengurangkan risiko perkembangan penyakit buah pinggang kronik (CKD) [1-3], mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular [3-7], dan bahkan menurunkan semua sebab. kematian dalam pesakit yang dirawat [2,4,6,8]. Maklumat yang paling membingungkan ialah ia mempunyai kesan ini pada individu bukan diabetes juga [4,9], walaupun kematian tidak berkurangan, seperti yang ditunjukkan dalam meta-analisis baru-baru ini [10]. Selepas bertahun-tahun kajian negatif dengan jenis ubat lain, ini adalah hasil yang sangat memuaskan.

Pada tahap tertentu, ini menyerupai kesan perencat enzim penukar angiotensin (ACEI). Walau bagaimanapun, diketahui bahawa sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) atau bahagiannya terdapat di seluruh badan [11]. Tidak sukar untuk memahami bahawa ACEI akan mempunyai kesan yang berbeza daripada sekadar menurunkan tekanan darah. Sebaliknya, SGLT2 terutamanya dinyatakan dalam bahagian S1 dan S2 tubul renal proksimal. Hampir tidak ada tapak lain di mana sejumlah besar reseptor SGLT2 ditemui [12], selain dari otak [13], dan mungkin juga mukosa usus [14]. SGLT2 bertanggungjawab untuk penyerapan semula buah pinggang 90% glukosa yang ditapis. Selebihnya diangkut lebih jauh ke hilir oleh pengangkut natrium glukosa jenis 1 (SGLT1) [15]. Walau bagaimanapun, sekatan atau kalah mati SGLT2 hanya mengurangkan penyerapan semula glukosa sebanyak 30–50%, dan bukan sebanyak 90%, seperti yang dijangkakan. Ini mungkin disebabkan oleh pengawalseliaan SGLT1. Tikus dengan kalah mati dua kali SGLT1 dan SGLT2 mengeluarkan tiga kali lebih banyak glukosa daripada SGLT 2 kalah mati sahaja [16]. Inhibitor dual SGLT1 dan SGLT2, canagliflozin dan sotagliflozin, juga didapati menghalang SGLT1 usus [17,18], tetapi ini bukan kesan kelas.

Bagaimanakah perencatan satu pengangkut di bahagian kecil nefron dalam organ kecil buah pinggang boleh memberi kesan yang besar kepada nasib seluruh badan? Terdapat banyak ulasan terbaru mengenai topik ini, yang tidak boleh dipetik di sini sepenuhnya; bagaimanapun, mereka kebanyakannya hanya menangani sebahagian daripada kesannya.

Oleh itu, kajian semula ini bertujuan untuk meringkaskan kesan untuk menjelaskan peningkatan dalam banyak hasil buah pinggang, kardiovaskular, dan kematian. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk diingat bahawa tidak semuanya diketahui pada masa ini, dan kebanyakan kesan tertakluk kepada maklum balas positif dan negatif peraturan yang saling berkaitan. Perencat SGLT2 mendorong perubahan sistemik yang mungkin menjejaskan organ individu, seperti buah pinggang dan jantung, kedua, dan perubahan organ tunggal tertentu yang menyumbang kepada peningkatan keseluruhan. Perubahan sistemik termasuk pampasan diabetes, penurunan berat badan, penurunan tekanan darah, dan penurunan nada simpatik, serta penindasan keradangan dan aterosklerosis. Penambahbaikan metabolik penting lain termasuk kepekatan asid urik yang lebih rendah, kejadian hiperkalemia yang lebih rendah, normalisasi kepekatan magnesium, dsb. Perubahan parameter darah selepas perencat SGLT2 diringkaskan dalam Jadual 1. Penambahbaikan dalam komposisi dan fungsi organ individu didapati di buah pinggang , jantung, hati, dan retina [19].

Jadual 1. Kesan metabolik gliflozins, selain daripada penurunan glikemia dan hemoglobin glikosilasi. Kolesterol LDL: kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah; HDL-kolesterol: kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi.

2. Pampasan Diabetes

Inhibitor SGLT2 terutamanya ubat antidiabetik. Mereka telah diuji dengan betul untuk keberkesanan dan keselamatan sebelum diluluskan oleh pihak berkuasa kawal selia masing-masing. Oleh itu, kajian yang mengesahkan kesan penurunan glukosa dan pampasan diabetes tidak akan disebut dalam perenggan ini; ia akan disebut apabila kesan tambahan didokumenkan.

Pampasan yang lebih baik untuk diabetes sudah pasti meningkatkan hasil untuk pesakit kencing manis [31]. Gliflozins mengurangkan hemoglobin glikosilasi (GHbA1c) sebanyak kira-kira satu mata peratusan apabila digunakan sebagai monoterapi atau sebagai tambahan kepada ubat lain. Ini adalah setanding dengan perencat dipeptidyl-peptidase 4, tetapi lebih rendah daripada agonis sulfonilurea atau glukagon-like-peptide-1 (GLP-1). Penurunan ini tidak dapat menjelaskan sepenuhnya peningkatan awal dalam jantung, buah pinggang, dan hasil kelangsungan hidup (dalam tempoh 1-2 tahun susulan), yang tidak berkadar dengan tahap pampasan [32]. Inhibitor SGLT2 bukan sahaja mengurangkan jumlah glukosa dalam sistem tetapi juga meningkatkan sensitiviti insulin [33]. Gliflozins meningkatkan kemandirian dan penjanaan semula sel beta [34]; bagaimanapun, kesan ini juga telah diterangkan selepas ubat lain [35]. Sekali lagi, ini tidak menjelaskan kesan jangka pendek. Namun, dalam jangka masa panjang, ia meringankan beban komplikasi diabetes.

Kesan yang bermanfaat mungkin sebahagiannya dilemahkan oleh peningkatan pengeluaran glukosa endogen [36,37]. Gliflozins juga mengalihkan penggunaan substrat daripada karbohidrat kepada lipid [37], yang mungkin meningkatkan pemakanan sel. Kesimpulannya, perencat SGLT2 meningkatkan pampasan diabetes dengan mengurangkan ketersediaan glukosa dan meningkatkan sensitiviti insulin dan penggunaan tenaga.

3. Menurunkan Berat Badan

Kajian pertama yang menguji gliflozin untuk keberkesanan dan keselamatan biasanya juga melaporkan kehilangan berat badan [38-41], walaupun tidak semuanya [42]. Gliflozins merangsang lipolisis, pengoksidaan lipid, dan ketogenesis, yang membantu mengurangkan lemak badan [43]. Penurunan berat badan mungkin sebahagiannya didorong oleh perubahan dalam mikrobiota usus. Ini terbukti pada tikus [44], tetapi tidak pada manusia [45].

Kehilangan glukosa mengurangkan kalori yang tersedia untuk badan. Ini mungkin membawa kepada hiperfagia untuk mengimbangi, seperti yang dilaporkan dalam Rujukan [18]. Walau bagaimanapun, tidak setiap eksperimen adalah selaras dengan ini. Sawada et al. melaporkan tiada hiperfagia berbanding tikus yang tidak dirawat apabila tikus diberi makan dengan diet tinggi lemak. Dalam eksperimen mereka, penjelasan untuk kenaikan berat badan yang lebih perlahan ialah paksi neural hati-otak-adipos. Tofogliflozin mengurangkan jisim lemak pada tikus yang utuh, tetapi kesan ini telah dilemahkan oleh vagotomy hepatik [46]. Perencatan SGLT2 oleh canagliflozin menggalakkan thermogenesis adiposa, biogenesis mitokondria dan lipolisis melalui laluan -adrenoceptor-cyclic adenosine30 5 0 -monophosphate-protein kinase A [47]. Selain itu, perencat SGLT 2 mendorong lipolisis tisu adiposa putih. Kesan ini tidak begitu diingini kerana ia mungkin mencetuskan ketoasidosis diabetik [48], tetapi ia boleh menghalang pengumpulan lemak yang didorong oleh insulin.

Oleh kerana kedua-dua garis panduan Amerika dan Eropah mengesyorkan rawatan obesiti pada individu yang menghidap diabetes jenis 2 (T2D) [49], menurunkan berat badan mungkin merupakan satu lagi laluan kepada hasil yang lebih baik dalam pesakit yang dirawat.