Pengangkut Kotransporter Natrium Glukosa-2 Melindungi Paksi Kardiorenal: Kemas Kini Mengenai Cerapan Mekanistik Terkini Berkaitan Dengan Fisiologi Buah Pinggang Ⅱ

5. Perencatan SGLT2: perubahan dalam fisiologi buah pinggang memacu hasil kardiovaskular?

Seperti yang dinyatakan di atas, kesan berfaedah daripadaPerencatan SGLT2pada 3- MACE sertahasil kegagalan jantungsebahagian besarnya tidak dijangka. Tidak menghairankan, mekanisme yang mendorong manfaat CV ini tidak pasti dan telah membawa kepada pelbagai hipotesis yang telah disemak di tempat lain (cth [41,49,50]). Hipotesis pusat adalah berdasarkan penguncupan volum yang disebabkan oleh perencat SGLT2, kerana analisis pengantaraan daripada kajian HASIL EMPAREG menunjukkan bahawa hematokrit adalah peramal terbaik untuk manfaat CV [51]. Peningkatan hematokrit telah dicadangkan untuk berfungsi sebagai penanda untuk jumlah plasma. Selaras, ia ditunjukkan menggunakan albumin berlabel radioaktif, bahawa dapagliflozin meningkatkan jumlah plasma [52]. Teorinya ialah penguncupan isipadu ini adalah sekunder kepada peningkatan natriuresis. Dua kajian awal sememangnya menunjukkan peningkatan sementara, tetapi sedikit dalam perkumuhan natrium kencing berikutan perencatan SGLT2, bagaimanapun, terdapat kawalan untuk pengambilan natrium diet [53,54]. Dalam sukarelawan yang sihat dengan diet natrium tetap (110 mmol/hari), dapagliflozin menyebabkan sedikit kenaikan sementara (hari 1; 20 mmol) dalam natriuresis, yang jauh lebih rendah daripada perkumuhan natrium yang disebabkan oleh bumetanide [55], ubat yang tidak diketahui meningkatkan hematokrit. Had di sini ialah pengambilan cecair yang tidak terkawal dan pematuhan rendah kepada tablet natrium yang boleh menyebabkan loya dan muntah. Pada orang yang mengalami kegagalan jantung, dua kajian menunjukkan kesan minimum perencatan SGLT2 pada penanda homeostasis natrium. Griffin et al. melaporkan peningkatan dalam perkumuhan natrium pecahan (24 jam air kencing tidak dikumpulkan, tiada pengambilan natrium tetap) [56], manakala sebaliknya tiada perubahan dalam perkumuhan natrium 24 jam ditunjukkan oleh Mordi et al. Dalam kajian terakhir, peningkatan dalam jumlah air kencing diperhatikan, bagaimanapun, ini sukar untuk ditafsirkan kerana pengambilan natrium dan cecair tidak dipantau [57]. Dalam kajian DAPASALT baru-baru ini, orang yang mempunyai T2D danfungsi buah pinggang yang normaldiberi diet piawai (150 mmol / hari), dan jumlah kencing dan natriuresis dipantau dengan teliti menggunakan pelbagai pengumpulan air kencing 24 jam [58]. Dapagliflozin secara keseluruhan tidak mengubah 24-jam air kencing dan perkumuhan natrium, walaupun sedikit peningkatan dalam perkumuhan natrium dilihat pada hari pertama rawatan. Perkumuhan glukosa sebaliknya meningkat dengan kuat manakala perkumuhan litium pecahan yang meningkat mengesahkan perencatan fungsi tiub proksimal. Isipadu plasma tidak berkurangan dengan ketara semasa rawatan tetapi meningkat selepas pemberhentian. Walaupun kesan kecil ini pada natriuresis dan isipadu plasma, tekanan darah sistolik dikurangkan sebanyak 6 mmHg, menunjukkan bahawa faktor lain menjadi pengantara pengurangan tekanan darah yang disebabkan oleh perencat SGLT2.

KLIK DI SINI UNTUK DAPATKAN FORMULASI HERBA CISTANCHE UNTUK MENINGKATKAN FUNGSI BUAH PINGGANG

Buah pinggang mampu menyesuaikan diri dengan perubahan (yang disebabkan oleh ubat) dalam fisiologi tiub yang membolehkan mereka mengekalkan keseimbangan natrium dan air. Dari sudut pandangan itu, tidak mungkin perencat SGLT2 membawa kepada kehilangan natrium dan air kencing yang berpanjangan. Walaupun terdapat perencatan berterusan fungsi tubular proksimal dan glikosuria, isipadu air kencing kebanyakannya dikekalkan malar melalui beberapa mekanisme. Pertama, perencat SGLT2 mengaktifkan RAAS mengakibatkan pengekalan natrium distal, kedua, perencat SGLT2 mengurangkan pelepasan air percuma dan meningkatkan rembesan koppetin dan ketiga, boleh menjimatkan air melalui metabolisme urea [43,59]. Pemerhatian klinikal yang menimbulkan tanda tanya dengan penguncupan volum oleh rawatan perencat SGLT2 dan kesannya terhadap hasil CV termasuk (1) tiada pengaruh eGFR asas pada kesan CV [23,24,60] dan (2) dan satu-satunya NT-proBNP yang lebih rendah sedikit. kepekatan yang diperhatikan semasa rawatan SGLT2 juga nampaknya memainkan peranan kecil [61]. Malah beberapa mekanisme lain telah dicadangkan untuk mendasari kesan CV yang berfaedah rawatan perencat SGLT2, sepertidisfungsi mitokondria,mengurangkan tekanan oksidatif,mengurangkan aktiviti natrium-hidrogenpenukar isoform 3 (NHE3) dan metabolisme substrat miokardium yang diubah [62]. Pemerhatian menarik tambahan ialah walaupun terdapat pengurangan tekanan darah dan perdebatan hemoconcentration, tiada peningkatan kadar denyutan jantung secara timbal balik dengan perencatan SGLT2. Secara mekanikal, ini mungkin disebabkan oleh perencatan SLGT2 sistem saraf simpatetik seperti yang ditunjukkan dalam kajian tikus yang elegan [63]. Ini mungkin membezakan ubat SGLT2 daripada diuretik konvensional.

Untuk meringkaskan, peranan perubahan dalampengendalian natrium buah pinggangdisebabkan oleh perencat SGLT2 kekal misteri, khususnya sumbangannya kepada perlindungan CV yang diperhatikan dengan perencatan SGLT2. Faktor di sini ialah kekurangan kajian yang lebih besar yang telah mengukur (bukan dianggarkan) isipadu plasma dan telah menjalankan ujian yang ketat di mana keseimbangan natrium diukur merentas populasi yang berbeza seperti kegagalan jantung dan pesakit DKD. Sebab mengapa hematokrit dinaikkan semasa rawatan SGLT2 pada masa ini tidak jelas dan juga boleh dikaitkan dengan erythropoiesis seperti yang dibincangkan di atas.

6. Bidang penyelidikan yang sedang dijalankan

Beberapa ujian klinikal sedang dijalankan berkenaan dengan perencatan SGLT2. Soalan penting ialah bagaimana perencatan SGLT2 bergabung dengan agen pelindung buah pinggang (berpotensi) lain. Dalam ujian hasil yang dijalankan, perencat SGLT2 telah dimulakan di atas sekatan RAAS. Oleh itu, interaksi antara ubat-ubatan ini masih kurang dikaji. Dua kajian baru-baru ini telah diselesaikan pada orang dengan diabetes jenis 1 dan jenis 2 yang menyiasat interaksi antara penyekat RAAS dan perencat SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Jadual 2). Di samping itu, novel mineralocorticoid receptor antagonis (MRA) finerenone baru-baru ini ditunjukkan dalam Finerenone dalam Mengurangkan Kegagalan Buah Pinggang dan Perkembangan Penyakit dalam Percubaan Penyakit Buah Pinggang Diabetik (FIDELIO-DKD), untuk mengurangkan perkembangan CKD pada orang dengan diabetes jenis 2 [64]. Walau bagaimanapun, MRA mempunyai kesan sampingan hiperkalemia, mengehadkan penggunaannya. Dalam cahaya ini, adalah menarik untuk diperhatikan bahawa perencat SGLT2 menurunkan risiko hiperkalemia, tanpa mendorong risiko hipokalemia [65]. Interaksi antara perencat finerenone dan SGLT2 sedang berjalan untuk menilai kesan klinikal gabungan dan profil keselamatan mereka.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, agonis reseptor peptida seperti glukagon (GLP-1), yang menurunkan paras glukosa darah melalui rangsangan rembesan insulin, pengurangan pengeluaran glukagon, pengurangan pengosongan gastrik dan peningkatan rasa kenyang, telah ditunjukkan untuk mengurangkan albuminuria pada orang yang menghidap diabetes jenis 2 [66]. Kajian FLOW semasa [NCT03819153] sedang dijalankan untuk menyiasat kesan agonis reseptor GLP-1 ke atas hasil buah pinggang pada orang yang menghidap diabetes jenis 2, yang kebanyakannya akan turut dirawat dengan perencat SGLT2, yang membolehkan anda mengkaji interaksi mereka.

Akhirnya, agonis reseptor endothelin (ERA) telah ditunjukkan untuk meningkatkan hasil buah pinggang, bagaimanapun, dengan mengorbankan peningkatan pengekalan cecair, edema dan kegagalan jantung kongestif [67]. Ia mungkin dihipotesiskan bahawa perencat SGLT2 boleh mengimbangi sebahagian kesan rawatan ERA ini. Ini sedang dalam siasatan [NCT04724837]. Oleh itu, kajian yang dinyatakan di atas akan membantu untuk memahami sama ada (1) terapi gabungan perencatan SGLT2 dan ubat pelindung buah pinggang lain mempunyai nilai tambahan dan (2) boleh memberikan profil keselamatan yang dipertingkatkan melalui kesan yang bertentangan terhadap faktor seperti peraturan banjir.

Mengenai kajian mekanistik, CROCODILE [NCT04074668] sedang dijalankan untuk menyiasat pengoksigenan buah pinggang, perfusi dan penggunaan, serta kepekaan insulin dan fungsi mitokondria pada pesakit diabetes jenis 1 dan kawalan sihat. Untuk menyiasat lebih lanjut mekanisme kerosakan buah pinggang dalam diabetes jenis 1, biopsi buah pinggang dilakukan. Kajian ROCKIES yang sedang dijalankan [NCT04027530] akan memberikan gambaran tentang peranan hipoksia buah pinggang dalam buah pinggang diabetes dan akan menilai kesan perencatan SGLT2 pada pengoksigenan tisu buah pinggang dan penggunaan oksigen, serta perubahan dalam hemodinamik intrarenal dan perfusi dalam diabetes jenis 2. pesakit (Jadual 2).

Percubaan ATTEMPT yang sedang dijalankan [NCT04333823] akan menilai kesan mekanistik buah pinggang perencatan SGLT2 pada manifestasi permulaan awal dan perkembangan komplikasi diabetes pada remaja dengan diabetes jenis 1. Percubaan ADAPT [NCT04794517] sedang dijalankan untuk menilai sama ada dapagliflozin memperbaiki hiperfiltrasi dan mengurangkan uria protein berbanding plasebo, pada pesakit dengan CKD bukan diabetes (peringkat IV CKD) dan proteinuria (0.5 g/24 h) (Jadual 2).

Jadual 2 Ujian klinikal berterusan dengan perencatan SGLT2.

7. Kesimpulan

Kesimpulannya, perencat SGLT2 telah memperoleh peranan penting dalam rawatan diabetes jenis 2,penyakit buah pinggang yang kroniktermasuk penyakit buah pinggang kencing manis, dan kegagalan jantung dengan pecahan ejection yang berkurangan. Ini didorong oleh ujian hasil kardiovaskular dan buah pinggang yang besar yang dijalankan dalam beberapa tahun kebelakangan ini yang telah menunjukkan hasil yang memberangsangkan pada hasil kardiovaskular (3-titik MACE), penyakit buah pinggang peringkat akhir, kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung dan kematian kardiovaskular pada orang dengan dan tanpa diabetes. Mekanisme yang mendasari faedah ini telah disiasat secara meluas, tetapi masih tidak difahami sepenuhnya. Berkenaan dengankesan perlindungan buah pinggangdaripada SGLT2i pada penghidap diabetes, beberapa kajian mekanistik menunjukkan bahawa apembetulan hiperfiltrasi buah pinggangdisebabkan oleh vasodilatasi postglomerual pada orang dewasa dengan diabetes jenis 2 berikutan SGLT2i menyumbang untuk kesan perlindungan. Satu lagi tumpuan penyelidikan adalah kemungkinan pengurangan hipoksia buah pinggang dengan perencatan SGLT2, sebagai tambahan kepada kesan sistemik yang kecil. Berkenaan dengan kesan perlindungan jantung, telah lama dihipotesiskan bahawa penguncupan isipadu plasma berikutan natriuresis berkemungkinan besar menjadi mekanisme asas. Kajian baru-baru ini dengan teliti meneliti topik ini bagaimanapun telah menimbulkan keraguan berkenaan dengan konsep ini dan ujian mekanistik masa depan mungkin memberi penerangan lanjut tentang mekanisme tindakan ubat-ubatan ini. Sementara itu, pesakit dengan penyakit kardiovaskular dan/atau buah pinggang mendapat manfaat daripada agen ini dalam amalan klinikal.

Rujukan

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Penyakit buah pinggang kencing manis: cabaran, kemajuan, dan kemungkinan. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] Garis panduan amalan klinikal F. KDOQI Ginjal Kebangsaan untuk diabetes dan CKD: kemas kini 2012. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Kesan pleiotropik strategi pengurusan diabetes jenis 2 pada faktor risiko buah pinggang. Lancet Diabetes Endokrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Kesan campur tangan pelbagai faktor ke atas kematian dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Penyakit buah pinggang dan peningkatan risiko kematian dalam diabetes jenis 2. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Hasil buah pinggang dengan telmisartan, ramipril, atau kedua-duanya, pada orang yang berisiko tinggi terhadap vaskular (kajian ONTARGET): percubaan terkawal berbilang pusat, rawak, dua buta. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexide untuk perlindungan buah pinggang dalam pesakit diabetes jenis 2 dengan mikroalbuminuria: percubaan terkawal rawak. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Sulodexide gagal menunjukkan renoprotection dalam nefropati diabetes jenis 2 yang terang-terangan. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolone metil dalam diabetes jenis 2 dan penyakit buah pinggang kronik tahap 4. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. Peranan buah pinggang dalam homeostasis glukosa dalam diabetes jenis 2: implikasi klinikal dan kepentingan terapeutik melalui perencat pengangkut bersama 2 natrium glukosa. Metabolisme 2014;63(10):1228–37.

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK SEMULAJADI DENGAN 10-40% ECHINACOSIDE DAN 4-16% ACTEOSIDE UNTUK JANGKITAN BUAH PINGGANG