Modulasi Sirtuins: Strategi Menjanjikan Untuk Kemerosotan Neurokognitif Berkaitan HIV Bahagian 3

5.4. SIRT3

Laluan metabolisme tenaga yang dijalankan dalam mitokondria, seperti laluan asid trikarboksilik dan penjanaan ATP, dipengaruhi oleh SIRT3 [116,117]. Oleh itu, SIRT3 berkaitan dengan penuaan, kanser, disfungsi jantung, dan penyakit neurodegeneratif [117].

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah menunjukkan bahawa mitokondria berkait rapat dengan ingatan. Mitokondria adalah organel penting dalam sel. Fungsi mereka bukan sahaja untuk menyediakan tenaga untuk sel, tetapi juga untuk mengambil bahagian dalam pelbagai proses fisiologi seperti kematian sel, anti-pengoksidaan, dan transduksi isyarat.

Hasil penyelidikan terkini menunjukkan bahawa fungsi mitokondria yang tidak normal boleh membawa kepada banyak penyakit saraf, seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Penyakit-penyakit ini menyebabkan kerosakan serius kepada sistem saraf manusia dan menjejaskan keupayaan berfikir dan ingatan manusia.

Hubungan antara mitokondria dan ingatan telah disahkan dalam banyak kajian. Eksperimen telah menunjukkan bahawa mengekalkan kesihatan mitokondria dapat meningkatkan daya ingatan manusia. Para saintis telah mendapati bahawa terdapat hubungan rapat antara mitokondria dan neuron. Mitokondria memainkan peranan penting dalam mengekalkan fungsi normal neuron dalam sel saraf, dan juga boleh membantu ingatan kita menjadi lebih tajam.

Oleh itu, kita boleh meningkatkan fungsi mitokondria dengan mengekalkan tabiat hidup yang baik dan tabiat pemakanan untuk mengekalkan daya ingatan kita. Untuk mengekalkan fungsi mitokondria yang sihat, kita perlu mengambil bahagian dalam lebih banyak sukan, makan diet yang munasabah, dan memastikan tidur yang mencukupi. Pada masa yang sama, keadaan tekanan jangka panjang boleh menyebabkan mitokondria bertindak balas secara berlebihan dan menyebabkan kerosakan sel saraf, jadi kita perlu mengawal emosi kita dan cuba untuk tidak menekannya terlalu banyak.

Ringkasnya, hubungan antara mitokondria dan ingatan tidak dapat dipisahkan. Penyelidikan saintis menunjukkan bahawa kesihatan mitokondria secara langsung mempengaruhi sistem saraf kita, menjejaskan pemikiran dan ingatan kita. Kita harus mengambil satu siri langkah untuk memastikan fungsi mitokondria yang sihat, dengan itu meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan kita, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

SIRT3 adalah sirtuin utama dalam mitokondria, walaupun terdapat bukti bahawa SIRT4 dan SIRT5 juga terdapat dalam organel ini. Di samping itu, SIRT3 bertindak di bawah tekanan oksidatif, dan ia boleh mengawal biogenesis mitokondria, autophagy/mitophagy, dan apoptosis dalam pelbagai jenis sel [116].
5.4.1. SIRT3 dan Tindak Balas Antioksidan

Ekspresi berlebihan SIRT3 mengurangkan ROS dalam MEF [118] dan kardiomiosit dengan mengawal selia ekspresi gen mangan superoxide dismutase (MnSOD) dan dengan nyahetilasi FOXO3a dan mengaktifkan laluan glutation [119-121].

Sel SIRT3 atauSIRT{1}}/- yang dinyahaktifkan katalitik menunjukkan gangguan pada nisbah GSH: GSSG [119,120]. Perubahan ini boleh dikaitkan dengan SIRT3-deasetilasi pengantaraan isositrat dehidrogenase 2 (IDH2), yang merupakan sumber NADP yang diperlukan dalam tindak balas GHS/GSSG [120].

Tambahan pula, pengurangan SIRT3 disertai dengan kehilangan potensi membran mitokondria dalam MEFs [118]. Bukti menunjukkan bahawa SIRT3 terlibat dalam mitigasi ROS dalam sel melalui pengawalan ekspresi gen dan pengaktifan protein tindak balas antioksidan.

5.4.2. SIRT3 dan Biogenesis Mitokondria dan Integriti mtDNA

PGC1 adalah pemain penting dalam biogenesis mitokondria, oleh itu ia mengawal ekspresi NFR1 yang, seterusnya, meningkatkan transkripsi TFAM, dengan itu menggalakkan pengeluaran protein mitokondria [28]. Penyenyapan SIRT3 merendahkan ekspresi gen PGC1 , serta NRF1, TFAM, dan SIRT1 [122], yang merupakan pengaktif PGC1 [28].

Sebaliknya, SIRT3 melindungi mtDNA melalui pengawalan protein OGG1 dan Lon [123,124]. OGG1 membaiki DNA, menghapuskan guanin 8-oxoG teroksida yang disebabkan oleh ROS.SIRT3 menyahsetilasi OGG1 untuk mendorong aktivitinya sejak penyiraman sel bersinar SIRT3 menunjukkan peningkatan sebanyak 8-oxoG berbanding SIRT3 Wt [123].

Sesungguhnya, telah diperhatikan bahawa deasetilasi SIRT3 menghalang degradasi OGG1 oleh calpain, protease sistein bukan lisosom yang bergantung kepada kalsium [123]. Metabolisme mitokondria bukan sahaja bergantung pada aktiviti pembaikan OGG1 tetapi juga peristiwa replikasi mtDNA. Lon, mitokondriaprotease, terlibat dalam degradasi protein tidak berfungsi dan pemeliharaan dan replikasi mtDNA, melalui peraturan TFAM [125]. Terdapat bukti yang menunjukkan bahawa Lon dideasetilasi oleh SIRT3 dalam saluran sel kanser payudara [124].

Bukti terkumpul menunjukkan bahawa SIRT3 memodulasi biogenesis mitokondria dalam cara transkrip dan memodulasi kestabilan protein mitokondria yang diperlukan untuk penyelenggaraan mtDNA.

5.4.3. SIRT3 dan Mitophagy

Seperti yang dibincangkan sebelum ini, dinamik mitokondria dan mitophagy dikaitkan melalui peristiwa gabungan pembelahan mitokondria. OPA1, protein unsur dalam proses gabungan, telah dikaitkan dengan nombor salinan mtDNA. Telah dilaporkan bahawa SIRT3 mendorong aktiviti GTPase OPA1 melalui deasetilasi [118], menggalakkan gabungan mitokondria, dan memodulasi morfologi mereka dan jumlah genetik dalam rangkaian mitokondria.

Apabila mitokondria tidak pulih daripada kerosakan, isyarat mitophagy diaktifkan [68]. Terdapat laporan bahawa SIRT3 mengawal protein utama mitophagy, seperti parkin, di bawah keadaan tekanan [126].

Sesungguhnya, telah ditentukan bahawa SIRT3 berinteraksi secara fizikal dengan PINK1 dan parkin dan bahawa ekspresi berlebihannya mengurangkan jumlah asetilasi protein ini [127].

Di samping itu, dicadangkan bahawa pengaktifan mitophagy oleh tekanan dimediasi melalui deasetilasi FOXO3a [126]. Dalam SIRT3-/- sel miokardium tetikus, kemerosotan mitofagi pengantara Parkin telah dikesan disebabkan oleh peningkatan kompleks p53/parkin, yang mengelakkan translokasi mitokondria parkin [128].

Selain itu, telah dilaporkan bahawa terminal N SIRT3 berinteraksi dengan p53 [86]. Tambahan pula, overexpression SIRT3 dalam model PD meningkatkan ekspresi LC3II dan Beclin 1, menunjukkan autophagosomeformation, juga disahkan oleh mikroskop. Pengantaraan SIRT3-autophagy adalah melalui LKB1/AMPK/mTOR [129].

Secara kolektif, data ini membayangkan bahawa SIRT3 mengaktifkansautophagy/mitophagy untuk menyelamatkan sel daripada apoptosis; oleh itu, overexpression SIRT3 canabrogate apoptosis melalui deasetilasi mitokondria p53 [86].

5.4.4. SIRT3 dan Tat

Dalam mikroglia, Tat mengecilkan ekspresi SIRT3 dan tahap protein superoksida dismutase-2 (SOD2), dan CAT disertai dengan aktiviti enzim rendah SIRT3. Ofnote, Thangaraj et al. [29] mendapati bahawa ungkapan SIRT4 dan SIRT5 tidak diubah, dengan itu mengesahkan bahawa Tat memodulasi hanya SIRT3, menyebabkan persekitaran oksidatif dalam sel.

Walau bagaimanapun, overexpression SIRT3 menghalang disregulasi yang disebabkan oleh Tat dalam mikroglia, termasuk pemansuhan ekspresi sitokin proinflamasi [29]. Menurut data, pengaktifan SIRT3 mesti dimasukkan sebagai laluan yang mungkin untuk penyiasatan masa depan yang tertumpu pada mencegah dan memperbaiki kesan neurodegenerasi yang disebabkan oleh Tat.

6. Modulasi SIRT

6.1. Perencat

Hasil daripada peranan SIRT dalam banyak proses selular yang berkaitan dengan penyakit seperti kanser dan gangguan metabolik, pelbagai molekul telah dikaji sebagai SIRTinhibitor. Sirtinol, suramin dan EX-527 telah menunjukkan aktiviti perencatan SIRT [78].

Antara perencat untuk SIRT3 ialah thieno [3,2-d] pyrimidine-6-derivatif karbokamida yang telah ditunjukkan untuk menghalang SIRT1 juga [79]. Kebanyakan perencat berinteraksi dengan SIRT secara aktif, mengikat sumbing [79], bermakna tapak pemangkin tidak lagi tersedia semasa interaksi ini. Namun begitu, sesetengah molekul bertindak melalui mekanisme yang berbeza, seperti kes SirReals atau Sirtuin menyusun semula ligan yang dianggap sebagai perencat alosterik SIRT2 dan membenarkan pengikatan NAD+. AGK2 adalah perencat SIRT2 dengan hasil neuroprotektif, daripada pengurangan kematian sel dan ROS kepada penurunan dalam keradangan [103].

Bukan sahaja molekul kecil sedang dikaji sebagai perencat SIRT, tetapi juga pseudo peptida adalah sasaran kajian reka bentuk ubat berasaskan peptida [79]. Suramin, yang digunakan dalam rawatan onchocerciasis dan trypanosomiasis, adalah perencat SIRT1, SIRT2, dan SIRT5 [79]. Ia juga telah disiasat sebagai rawatan HIV tanpa hasil yang bermanfaat [130].

Penggunaan perencat untuk merawat jangkitan HIV telah didalilkan pada tahun-tahun awal penyelidikan kerana didapati bahawa Tat memerlukan deasetilasi K50 untuk transaktivasi virus dan ia bergantung kepada SIRT1-.

Walau bagaimanapun, kerja-kerja kemudian menunjukkan bahawa viralprotein Tat mengurangkan aktiviti penyahetilasi SIRT1, ekspresi gennya dan tahap protein secara in vitro [131] dan mendorong pembungkaman pasca-transkripsi SIRT1 yang dimediasi oleh miRNA-34adan miRNA-138 [132 ]. Penemuan ini mencadangkan keperluan tertentu pada peringkat jangkitan yang berbeza, dan kerana cART, transkrip virus dikawal, jadi perencatan SIRT boleh membawa kepada neurodegenerasi bersamaan.

6.2. Penggerak

Pengaktifan SIRT menggalakkan kardio dan perlindungan saraf dalam beberapa keadaan seperti iskemia miokardium [133], aterosklerosis [134], hipertrofi jantung [135], penyakit Huntington [98,136], PD [137], dan AD [138].

Pada masa kini, terdapat dua pendekatan untuk SIRT aktif. Satu ialah menggunakan sebatian semula jadi atau sintetik untuk meningkatkan ekspresi atau aktiviti nyahetilasinya. Perspektif lain adalah untuk meningkatkan ketersediaan NAD+ melalui prekursornya. Di sini, kami menerangkan secara ringkas mekanisme xenobiotik ini untuk menghadapi tekanan sel, dan ia diringkaskan dalam Jadual 1.

6.2.1. Polifenol

Molekul RV ditunjukkan sebagai pengaktif SIRT1 [79,139,142,167]. Telah dilaporkan bahawa RV memperbaiki ROS di bawah tekanan oksidatif [142,143] dan keadaan keradangan [139]. Dilaporkan bahawa RV juga meningkatkan ekspresi SIRT3; oleh itu, ia mengaktifkanSIRT1, yang seterusnya menyahsetilasi PGC1a.

Faktor transkripsi ini dipengaruhi oleh RV untuk mengikat kepada promoter SIRT3 dalam neuron yang terdedah kepada kepekatan mangan yang tinggi [142]. Data menunjukkan bahawa RV menyelamatkan integriti sel dengan bukan sahaja meningkatkan biogenesis mitokondria disebabkan oleh SIRT1-deasetilasi pengantara PGC1a dan SIRT3-deasetilasi pengantara TFAM [142] tetapi juga dengan mendorong mitophagy, seperti yang disahkan oleh peningkatan protein seperti PINK1 dan parkin dalam kecederaan jantung [106]. Tambahan pula, dalam tikus yang terdedah kepada Pb, RV ditunjukkan untuk meningkatkan memori pembelajaran spatial disertai dengan percambahan sel dan pengurangan apoptosis neuron [141].

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, Tat boleh menghalang aktiviti SIRT1. Menariknya, kepekatan RV yang tinggi telah terbukti dapat mengurangkan kesan ini dan melemahkan transaktivasi HIV-1 LTR [140]. Ini menyokong keperluan untuk menyiasat lebih lanjut kesan RV atau analog, bukan sahaja dalam jangkitan HIV tetapi juga dalam mitokondria yang disebabkan oleh Tat dan tekanan ER dalam CNS.

Piceatannol (PC), polifenol yang terdapat dalam anggur dan tumbuhan lain seperti markisa atau tebu, adalah analog RV [144] yang juga merupakan SIRT1 aktif [168]. Walau bagaimanapun, struktur PC memberikan keupayaan yang lebih tinggi untuk menghilangkan ROS dengan memodulasi laluan lain juga [143]. Mekanisme pengurangan PC ROS melibatkan rangsangan enzim antioksidan seperti aktiviti SOD dan CAT [144,145].

Selain itu, PC meningkatkan fungsi mitokondria dengan meningkatkan aktiviti kompleks I dan kandungan ATP [144]. PC telah ditunjukkan untuk mendorong biogenesis mitokondria melalui peningkatan ekspresi dan tahap protein SIRT1 dan PGC1 di bawah penyinaran gamma [144]. Sebaliknya, apoptosis dikurangkan dengan peningkatan masing-masing protein anti dan pro-apoptosis seperti Bcl-2 dan BAX [145].

Walau bagaimanapun, PC mempamerkan potensi cytoprotection yang hebat terhadap tekanan oksidatif; didapati bahawa pada kepekatan yang tinggi, PC menggalakkan depolarisasi membran mitokondria yang membawa kepada kematian sel.

Data ini menunjukkan bahawa PC boleh bertindak sebagai agen antioksidan atau antikanser dalam cara yang bergantung kepada dos [143].Polydatin, sebatian polifenolik yang diasingkan daripada Polygonum cuspidatum, melindungi daripada gangguan penghalang endothelial yang disebabkan oleh lipopolysaccharide [169], meningkatkan biogenesis mitokondria, meningkatkan autophagy, mengurangkan ROS, dan mengurangkan apoptosis melalui pengaktifan SIRT3 dalam kardiomiosit di bawah hipoksia [146].

Menariknya, dalam sel L02 yang terdedah kepada mustard sulfur, ekspresi SIRT3 tidak berubah berbanding dengan kawalan. Sebaliknya, tahap SIRT1 telah dikurangkan, dan rawatan polydatin membalikkan keadaan ini [147]. Maklumat ini menunjukkan bahawa polydatin ialah xenobiotik yang boleh mengaktifkan kedua-dua SIRT1 dan SIRT3 tetapi bergantung kepada tekanan.

6.2.2. Sebatian Semula Jadi Lain

Honokiol, sebatian semulajadi yang diekstrak daripada spesies Magnolia [170], mengaktifkan SIRT3 melalui interaksi langsung dan mengawal selia ekspresi gennya dalam cara yang bergantung kepada PGC1a [135], yang boleh mencadangkan interaksi dengan SIRT1 kerana ia adalah pengaktif PGC1a, aktivator antioksidan. enzim [117,171]. Laporan mencadangkan bahawa honokiol juga mengaktifkan SIRT1 [149] dan meningkatkan tahap gen dan proteinnya [148].

Honokiol telah terlibat dalam mitigasi ROS; peningkatan daya maju sel; dan menurunkan apoptosis [148,149] dan tahap protein pembuat pro-apoptosis seperti CHOP, p-PERK, GRP78, dan CASP3 [148].

Antara pengaktif kedua-dua SIRT1 dan SIRT3 ialah dioscin, pyrroloquinoline quinone (PQQ), dan melatonin. Dioscin ialah saponin yang terdapat dalam sesetengah tumbuhan yang boleh melintasi BBB [151] dan mempamerkan perlindungan saraf dengan meningkatkan ekspresi SIRT1 dan SIRT3. Rawatan Dioscin terhadap neuron boleh memperbaiki pengeluaran ROS, mengurangkan kematian sel, dan mengurangkan keradangan saraf [138,151].

Sesungguhnya, didapati bahawa dioscin menggalakkan autophagy dengan meningkatkanBeclin-1 dan LC3-II [138], untuk bertindak balas kepada tekanan selular. PQQ ialah kofaktor redoks semula jadiyang boleh didapati dalam tumbuhan.

Ia mempunyai potensi penghapus ROS dan menggalakkan mitokondriabiogenesis dengan mengawal selia mRNA NAMPT, enzim penting untuk penghasilan NAD+. Selepas itu, upregulation ini membawa kepada peningkatan dalam ekspresi gen SIRT1 dan SIRT3 dalam sel HepG2 [152], dengan itu meningkatkan ketersediaan NAD+. Kesan PQQ berikut ialah peningkatan ekspresi gen PGC1 dan sasaran hiliran seperti TFAM [152].

Dalam mikroglia, telah terbukti bahawa sifat neuroprotektif PQQ telah dilaporkan dengan pengaktifan mitophagy yang dimediasi PINK1 / parkin dalam sel yang terdedah kepada rotenone [172].

Dalam kes melatonin, neurohormon yang dihasilkan oleh kelenjar pineal, telah diperhatikan bahawa aktiviti SIRT3 meningkat tanpa meningkatkan ekspresinya dalam model aterosklerosis tikus [134] atau dalam sel HepG2 yang terdedah kepada kadmium [153].

Peningkatan aktiviti ini disertai dengan peningkatan nisbah LC3II / I, ekspresi parkin, dan penurunan tahap protein mitokondriaTOM20 dan asetilasi FOXO3a, menandakan bahawa melatonin boleh mendorong mitophagy untuk melindungi daripada kecederaan aterosklerosis melalui pengaktifan SIRT3 / FOXO3apathway [134] dan pengaktifan SOD2 [153].

Di samping itu, seperti semua pengaktif SIRT3, melatonin mampu mengurangkan ROS mitokondria [134,153] dan memperbaiki kehilangan potensi membran mitokondria dalam makrofaj yang dirawat dengan lipoprotein berketumpatan rendah teroksida [134].

Bertentangan dengan model aterosklerosis, Zhai et al. [133] mendapati bahawa melatonin meningkatkan kedua-dua ekspresi dan aktiviti SIRT3 dalam iskemia / kecederaan reperfusi miokardium. Menariknya, melatonin juga meningkatkan tahap protein SIRT1 [133,154], dan kumpulan yang sama memerhatikan bahawa apabila SIRT1 dihalang atau senyap, ekspresi SIRT3 terjejas tetapi tidak ke arah lain [133].

Tekanan oksidatif yang disebabkan oleh lipopolysaccharide dalam mikroglia menyebabkan penurunan dalam Nrf2 nuklear dan gen hilirannya, yang diterbalikkan oleh interaksi melatonin SIRT1 [154]. Tambahan pula, dilaporkan bahawa melatonin mengurangkan tekananER dalam korteks otak di bawah hipoksia-iskemia serebrum melalui pengurangan pengaktifan laluan PERK dan ATF-6 UPR dan peningkatan tahap SIRT1 [155].

Translokasi SIRT1 ke sitoplasma adalah berkaitan dengan apoptosis, pemerhatian yang dibuat dalam CoCl2-mikroglia terdedah dan disekat oleh rawatan melatonin [156]. Dalam persetujuan dengan maklumat ini, pengaktifan SIRT1 yang dimediasi melatonin dan translokasi nuklear juga berkaitan dengan biogenesis mitokondria melalui peningkatan PGC1 [157].

Sehubungan itu, laluan SIRT1 berkait rapat dengan SIRT3 dalam memperbaiki mitophagyan yang disebabkan oleh tekanan dan oleh itu mesti dipertimbangkan untuk menyiasat lebih lanjut kedua-dua peraturan dalam sel-sel saraf yang terdedah kepada Tat.

Satu lagi xenobiotik semulajadi ialah dihydromyricetin (DH), flavonoid yang terdapat dalam tumbuhan seperti Ampelopsis grossedentata, yang didapati memberi perlindungan dalam kecederaan hati dan penyakit kardiovaskular, dermatologi dan neurodegeneratif [173]. DH meningkatkan tahap protein SIRT3 melalui PGC1 dan mendorong mitophagy dalam kondrosit murine [158].

SIRT3 juga boleh dimodulasi oleh silybin, ekstrak daripada Silybum marianum. Silybin mendorong pengurangan ROS; apoptosis; dan disfungsi mitokondria, dan meningkatkan metabolisme tenaga dalam sel yang terdedah kepada cisplatin, ubat antikanser yang menyebabkan kecederaan buah pinggang akut [160].

Selain itu, SIRT3 memodulasi ROS melalui penyahetilasi MnSOD, yang dipertingkatkan dengan rawatan dengan phloretin, molekul yang terdapat dalam epal dan pear [174]. Modulasi oksidatif boleh diaktifkan oleh -apache (LP), sebatian kuinon yang diekstrak daripada Tabebuia avellanedae, yang mempunyai beberapa kesan berfaedah, daripada sifat toneuroprotective antikanser. Sebagai contoh, dalam murine penyakit Huntington, LP meningkatkan protein SIRT1 dan dengan itu deasetilasi PGC1 dan mengurangkan superoksida mitokondria, bermakna LP boleh menggalakkan biogenesis mitokondria dan pemulihan ROS [159].

Akhirnya, Tanshinone IIA (TAN), sebatian yang diekstrak daripada Salvia miltiorrhiza, telah dilaporkan mempunyai sifat neuroprotektif. TAN boleh mengaktifkan LKB1-AMPKpathway dengan meningkatkan aktiviti SRT1 dalam sel mast yang berasal dari sumsum tulang tetikus [164].

Selain itu, TAN boleh memulihkan fungsi mitokondria dengan menghalang pembukaan mPTP dan dengan itu pengaktifan laluan apoptosis intrinsik dalam sel endothelial mikrovaskular yang terdedah kepada astressor [165]. Selaras dengan data ini, TAN boleh mengurangkan sitotoksisiti yang disebabkan oleh Tat dalam TZM-blcells melalui pengaktifan Nampt, yang seterusnya meningkatkan ketersediaan NAD+, yang kemudiannya mengaktifkan SIRT1.

Lata pengaktifan ini bertanggungjawab untuk penurunan ROS dan perencatan transaktivasi HIV [166]. Hebatnya, kajian ini menyediakan bukti yang menyokong peranan pengaktifan SIRT dalam pengurangan kesan Tat pada sel.

6.2.3. Ubat Sintetik

Disebabkan kekurangan kekhususan beberapa xenobiotik semulajadi, ubat sintetik telah dibangunkan untuk meningkatkan aktiviti SIRT, termasuk SRT2104 [175] dan SRT1720 [163]. SRT2014 boleh menembusi BBB dengan berkesan, dan ia telah terlibat dalam neuroprotection dengan upregulatingautophagy [162,175]. SRT1720 telah dilaporkan untuk mengimbangi protein utama biogenesis mitokondria PGC1 dan protein berkaitan bioenergetik seperti ATP synthetase c [163]. Metformin, ubat yang digunakan dalam diabetes jenis 2, boleh meningkatkan ekspresi SIRT3 dalam leukosit darah periferal pesakit diabetes jenis 2 dan rendah. mitokondria ROS [161].

6.2.4. NAD+ sebagai Substrat Bersama SIRT

Terdapat minat yang besar terhadap sebatian pengaktif SIRT eksogen; walau bagaimanapun, molekul modulator endogen lain boleh digunakan sebagai pengaktif SIRT seperti nicotinamideriboside (NR) dan nicotinamide mononucleotide (NMN), yang merupakan prekursor nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Koenzim ini penting untuk aktiviti nyahetilasi SIRT. Menariknya, walaupun tahap mRNA SIRT1 meningkat dengan usia dalam otak haiwan, terdapat kemerosotan dalam aktiviti enzimatiknya, yang berkaitan dengan penurunan NAD+ [84].

Terutamanya, tidak semua SIRT bergantung kepada NAD dengan cara yang sama memandangkan SIRT1 dan SIRT3mempunyai nilai Km yang lebih tinggi daripada SIRT yang lain, bermakna fungsinya adalah baik apabila tahap NAD+ lebih tinggi [176]; oleh itu, meningkatkan kepekatan NAD+ boleh memulihkan aktiviti enzimatik mereka. Sintesis NAD+ daripada NMN atau NR adalah berbeza kerana yang pertama memerlukan tindak balas satu langkah manakala yang lain melibatkan langkah fosforilasi untuk diubah menjadi NMN dan kemudian NAD+, dimediasi oleh NMN/NAMN adenylyltransferase(NMNAT).

Tindak balas ini berlaku dalam sitoplasma, tetapi bukti terkini menunjukkan pengambilan mitokondria NR dan NMN, yang disokong oleh penyetempatan NMNAT dalam organel ini juga [176]. NMN telah dilaporkan meningkatkan kepekatan NAD+ [137] dan meningkatkan kognisi dengan menghalang laluan JNK, kehilangan sinaps, dan neuroinflammation dalam model murine AD [177].

Di samping itu, dengan kehadiran perencat kompleks mitokondria I, NMN menyelamatkan pengeluaran ATP mitokondria dan menghalang apoptosis [137]. Sebaliknya, suplemen NR juga boleh meningkatkan tahap NAD+ dalam NR otak dan telah dinilai dalam model AD, mengakibatkan pengurangan kemerosotan kognitif dalam vivo dengan meningkatkan tahap PGC1a, yang seterusnya dikaitkan dengan pencegahan pengeluaran amiloid [178], menunjukkan bahawa SIRT 1-pengaktifan pengantaraan PGC1a mesti terlibat.

HIV telah dilaporkan mengurangkan tahap NAD+ selular [179]. Zhang et al. [140] mendapati pengurangan tahap NAD+ dalam sel yang terdedah kepada Tat [140], yang berkaitan dengan aktiviti enzimatik SIRT. Tambahan pula, pengurangan NAD+ yang disebabkan oleh Tat dimediasi oleh miT-182 melalui kawal selia ke bawah NAMPT, iaitu enzim yang diperlukan untuk penukaran nikotinamida (NAM) kepadaNMN [180].

7. Kesimpulan dan Hala Tuju Masa Depan

Kini, PLWH boleh mempunyai jangka hayat yang lebih panjang berkat cART. Walau bagaimanapun, perubahan neuron muncul yang akhirnya akan membawa kepada TANGAN. Walaupun bentuk yang lebih ringan adalah yang paling berterusan dalam populasi ini, adalah perlu untuk mencari mekanisme molekul yang mengawal degenerasi neuro. Sementara itu, cART mengawal patogenesis HIV, dan terdapat bukti mengenai kesan sitotoksisitinya. Selain itu, sel yang dijangkiti yang merentasi BBB menghasilkan dan merembeskan protein virus yang menunjukkan sifat neurotoksisiti.

Tat, transaktivator transkripsi HIV, mempunyai kapasiti yang besar untuk menginternalisasi ke dalam neuron yang menyebabkan neurotoksisiti melalui beberapa mekanisme seperti tekanan ER dan mitokondria disfungsi, yang mencetuskan kematian sel. Tat mendorong perencatan aktiviti SIRT1 dan SIRT3, bermakna disregulasi pengantaraan Tat bagi mana-mana molekul ini menyumbang kepada kemudianeuropatogenesis TANGAN; oleh itu, SIRT ini adalah sebahagian daripada laluan kawal selia yang mempengaruhi kemandirian sel. Ketoksikan saraf akibat tat menjejaskan vias ini, jadi modulasi SIRT adalah terapi yang menjanjikan terhadap neurodegenerasi.

Tambahan pula, kajian telah dijalankan untuk menguji xenobiotik yang ada yang memperoleh semula aktiviti deasetilasi SIRT dalam konteks penyakit neurodegeneratif dan telah memperoleh keputusan yang menggalakkan. Adalah diketahui bahawa pengaktif SIRT berfungsi dengan menggunakan strategi yang berbeza; di satu pihak, modulator eksogen seperti resveratrol mengaktifkan SIRT1/SIRT3, manakala modulator endogen seperti NR meningkatkan kepekatan NAD+. Di samping itu, dilaporkan bahawa daripada sevenSIRTs, bukan sahaja SIRT1 dan SIRT3 boleh berinteraksi secara langsung dengan Tat tetapi juga SIRT2.

Kesan interaksi ini masih tidak jelas walaupun SIRT2 juga mengambil bahagian dalam evolusi penyakit neurodegeneratif. Akibatnya, lebih banyak kajian diperlukan untuk mengelak tindakan perencatan/pengaktifan semua SIRT dalam keadaan neurotoksisiti pengantaraan Tat supaya ia boleh diambil secara kolektif untuk menjana hasil yang diingini dalam CNS selepas modulasinya. Akhirnya, walaupun cART penting untuk mengekalkan virus yang rendah beban, ia tidak boleh menghalang perkembangan TANGAN, jadi rawatan tambahan diperlukan.

Terapi tambahan ini mesti tertumpu pada pengawal selia laluan neurodegenerasi yang diubah khas. Disebabkan kekurangan semasa ubat khusus untuk HAND dan memandangkan sirtuin bukanlah enzim penting dalam neurotoksisiti akibat Tat, tumpuan pada modulasinya mestilah sebahagian daripada strategi terapeutik untuk mencegah dan mengurangkan HAND.

Sumbangan Pengarang: Pengkonsepan, IF-C. dan ME-D.; penyiasatan, IF-C. dan JEG-S.;menulis-penyediaan draf asal, IF-C.; semakan-tulisan dan penyuntingan, BMT-M., GVG-E. danE.V.-V. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Penyata Lembaga Semakan Institusi: Tidak berkenaan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum: Tidak berkenaan.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berkenaan.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. HELAIAN FAKTA UNAIDS 2021. Tersedia dalam talian: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_Factsheet_en.pdf ( diakses pada 9 Oktober 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL Kesan kegigihan sistem saraf pusat HIV terhadap patogenesis. Aids 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Updatedresearch nosology for HIV-related neurocognitive disorders. Neurologi 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. Kelaziman global dan beban gangguan neurokognitif yang berkaitan dengan HIV: Analisis meta. Neurologi 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. Kelaziman Frascati-CriteriaBased HIV-Associated Neurocognitive Disorder (HAND) dalam Dewasa yang Dijangkiti HIV: Kajian Sistematik dan Meta-Analisis. Depan.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. Gangguan neurokognitif yang berkaitan dengan HIV: Kemajuan terkini dalam patogenesis, biomarker dan rawatan.F1000Research 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, Gangguan Neurokognitif KCR dan Gejala Emosi dalam HIV+ Warga Emas Brazil: Pengaruh Jantina, Pendapatan, Diet dan Tidur. Depan. Hum. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata,S.; et al. Pencirian Kemerosotan Neurokognitif Berkaitan HIV dalam Orang Pertengahan Umur dan Orang Tua dengan HIV di Lima, Peru. Depan. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Mekanisme disfungsi neuron dalam gangguan neurokognitif yang berkaitan dengan HIV. sel. Mol. Life Sci. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Kemurungan, dan gangguan neurokognitif berkaitan HIV di kalangan orang dewasa yang dijangkiti HIV di luar bandar barat daya Uganda: Kajian kuantitatif keratan rentas. Psikiatri BMC 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G.; Henríquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Tanda-tanda lembut neurologi (NSS) dan defisit kognitif dalam gangguan neurokognitif berkaitan HIV. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A.; Volsky, DJ; McArthur, JC Gangguan neurokognitif berkaitan HIV-Patogenesis dan prospek untuk rawatan. Nat. Rev. Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com