Perbezaan Berasaskan Seks dalam Autoantibodi Plasma Kepada Protein Sistem Saraf Pusat dalam Veteran Perang Teluk Berbanding Kawalan Sihat Dan Simptom
Mar 22, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 dan Kimberly Sullivan 5,*
1 Jabatan Farmakologi dan Biologi Kanser, Pusat Perubatan Universiti Duke, Durham, NC 27710, Amerika Syarikat;
2 Jabatan Neurologi, Sekolah Perubatan Universiti Boston, Boston, MA 02118, Amerika Syarikat;
3 Jabatan Biostatistik, Sekolah Kesihatan Awam Universiti Boston, Boston, MA 02118, Amerika Syarikat;
4 Jabatan Perubatan, Sekolah Perubatan Harvard, Boston, MA 02115, Amerika Syarikat;
5 Jabatan Kesihatan Persekitaran, Sekolah Kesihatan Awam Universiti Boston, Boston, MA 02118, Amerika Syarikat;
6 Kolej Perubatan Osteopatik Dr. Kiran C. Patel, Institut Perubatan Neuroimun, Universiti Nova Southeastern, Fort Lauderdale, FL 33314, Amerika Syarikat;
7 Jabatan Imunologi, Pusat Perubatan Miami VA, Miami, FL 33125, Amerika Syarikat
Abstrak:
Veteran dari Perang Teluk (GW) 1991 telah menderita penyakit Perang Teluk (GWI) selama hampir 30 tahun. Penyakit ini merangkumi pelbagai sistem badan, termasuk sistem saraf pusat (CNS). Diagnosis dan rawatan GWI adalah sukar kerana belum ada biomarker diagnostik objektif. Baru-baru ini, kami melaporkan tentang biomarker darah yang baru dibangunkan yang mendiskriminasi GWI daripada kawalan sihat GW, dan kawalan gejala dengan sindrom iritasi usus (IBS) dan myalgic encephalomyelitis/sindrom keletihan kronik (ME/CFS). Kajian ini direka untuk membandingkan tahap biomarker ini antara lelaki dan wanita dengan GWI, serta kesan khusus jantina berbanding veteran GW yang sihat dan kawalan gejala (IBS, ME / CFS). Keputusan menunjukkan bahawa lelaki dan wanita dengan GWI berbeza dalam 2 daripada 10 autoantibodi plasma, dengan lelaki menunjukkan tahap peningkatan yang ketara. Lelaki dan wanita dengan GWI menunjukkan tahap autoantibodi yang berbeza dengan ketara dalam 8 daripada 10 biomarker kepada protein neuron dan glial dalam plasma berbanding dengan kawalan. Ringkasnya, kajian ini membincangkan kegunaan penggunaan autoantibodi plasma untuk protein CNS untuk membezakan antara veteran lelaki dan wanita dengan GWI dan kumpulan kawalan sihat dan simptomatik yang lain.
Kata kunci: autoantibodi CNS; penyakit Perang Teluk; jantina; penanda bio; protein; myalgic encephalomyelitis/sindrom keletihan kronik; sindrom usus yang merengsa
1. Pengenalan
Veteran Perang Teluk (GW) telah mengalami keadaan yang dikenali sebagai penyakit Perang Teluk (GWI), yang merangkumi pelbagai sistem badan, termasuk sistem saraf pusat (CNS) [1–3]. Keadaan kronik ini menjejaskan kira-kira 250,000 veteran GW termasuk sebahagian besar daripada 40,000 wanita yang dikerahkan untuk berperang. GWI mempunyai simptom yang bertindih, tetapi berbeza, daripada gangguan lain yang turut memberi kesan kepada wanita, termasuk Myalgic Encephalomyelitis/Sindrom Keletihan Kronik (ME/CFS), dan Sindrom Irritable Bowel (IBS). Kekurangan penanda diagnostik objektif telah meminimumkan keupayaan untuk mendiagnosis dan merawat pelbagai gejala GWI secara kohesif. Baru-baru ini, kami menilai biomarker plasma calon untuk GWI, dan kami telah menunjukkan perbezaan dalam individu yang memenuhi kriteria untuk GWI berbanding GW yang sihat, dan kawalan bukan veteran dengan IBS dan CFS. Memandangkan simptom berbeza GWI yang dialami antara lelaki dan wanita, matlamat kami seterusnya adalah untuk menilai kemungkinan perbezaan dalam biomarker plasma ini antara jantina [4-8]. Menentukan sama ada autoantibodi CNS berbeza antara lelaki dan wanita dengan GWI dan kawalan masing-masing akan membantu dalam memperhalusi utiliti diagnostik ini sebagai biomarker plasma. Wanita yang berkhidmat di GW 1991 telah melaporkan banyak masalah kesihatan, kebanyakannya adalah khusus jantina. Beberapa kajian telah mencadangkan peningkatan kadar masalah kesihatan wanita dan jangkitan pundi kencing berbanding kawalan veteran era GW [9]. Dalam Ft. Devens Cohort (FDC) veteran GW, wanita GW berbanding kawalan bukan veteran didapati mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk diabetes tetapi risiko hipertensi yang lebih rendah jika dibandingkan dengan Tinjauan Pemeriksaan Kesihatan dan Pemakanan Kebangsaan (NHANES) umur dan jantina- kohort dipadankan [8].
Sebaliknya, lelaki yang dikerahkan oleh GW melaporkan peningkatan kadar tujuh keadaan kesihatan kronik berbanding lelaki NHANES termasuk kemungkinan lebih tinggi untuk melaporkan hipertensi, kolesterol tinggi, serangan jantung, diabetes, strok, arthritis, dan bronkitis kronik [8]. Oleh kerana kajian ini menunjukkan bahawa lelaki GW mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk keadaan perubatan yang diketahui sebagai faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular kemudian (iaitu, hipertensi, kolesterol tinggi, diabetes), lelaki GW mungkin menunjukkan peningkatan kadar biomarker CNS berbanding veteran wanita mereka. rakan sejawat. Walau bagaimanapun, dalam kajian baru-baru ini menggunakan kohort biorepositori era GW yang besar (GWEBC), wanita yang dikerahkan oleh GW lebih berkemungkinan melaporkan gejala yang berkaitan dengan masalah kognitif, neurologi dan mood berbanding wanita era GW [4]. Oleh itu, wanita GW juga mungkin menunjukkan peningkatan biomarker berkaitan CNS berbanding kohort wanita lain. Di samping itu, apabila membandingkan lelaki veteran GW yang digunakan berbanding wanita, veteran wanita GW didapati mempunyai lebih banyak penggunaan penjagaan kesihatan pesakit luar dan pesakit dalam 5 tahun selepas penempatan [10]. Wanita GW juga didapati mempunyai kadar kes GWI yang teruk dan sederhana yang lebih tinggi berbanding pasangan lelaki mereka [5,11-13]. Beberapa faktor mungkin menyumbang kepada perbezaan jantina yang diperhatikan dalam GWI dan gejala individu termasuk perbezaan jantina dalam kerentanan kepada pendedahan neurotoksik dalam teater dan/atau pendedahan yang lebih tinggi di kalangan kakitangan lelaki. Seawal tahun 1996, kami membuat spekulasi bahawa pendedahan kimia pada masa GW adalah faktor pencetus dalam GWI [14,15].
kesan daripadaekstrak cistanche tubulosa
Kami menunjukkan dalam kajian eksperimen yang menggabungkan pendedahan kepada racun perosak dan pyridostigmine bromide (PB) menyebabkan kesan neurotoksik yang mengganggu fungsi sel neuron dan glial, yang membawa kepada kesan neurodegeneratif yang tahan lama dan berpotensi [14-16]. Neurodegenerasi melibatkan kematian sel neuron dan glial dan pembebasan kandungannya ke dalam peredaran melalui penghalang darah-otak (BBB), yang kemudiannya boleh dikesan melalui autoantibodi CNS dalam plasma [17]. Kami sebelum ini telah menunjukkan perubahan BBB dalam model haiwan kami pendedahan GWI [18]. Kami juga sebelum ini menunjukkan bahawa penanda plasma ini boleh dikesan pada tahap rendah pada individu tanpa penyakit yang ketara tetapi meningkat pada mereka yang mempunyai lebih banyak simptomologi [16,19]. CNS mempunyai dua jenis sel: neuron dan sel glial yang menyokong. Sel neuron mengandungi beberapa protein sitoskeletal, termasuk tau dan neurofilamen [20,21]. Bersama-sama dengan mikrotubul yang diperbuat daripada tubulin, mereka membentuk tulang belakang sitoskeleton aksonal. Protein ini terlibat dalam pengangkutan akson nutrien penting, asid amino, dan organel ke bawah akson [22]. Microtubule-Associated Proteins, (MAP)-2 dan tau, menggalakkan pempolimeran dan penstabilan mikrotubul dalam akson, neurofilamen jambatan silang dan mikrotubul yang menghubungkan diri antara satu sama lain; ini membantu mengekalkan sitoskeleton untuk pengangkutan akson [23]. Protein Tau disetempatkan terutamanya dalam akson dalam sel neuron. Sel glial sokongan, oligodendrocytes dalam CNS dan sel Schwann dalam sistem saraf periferi (PNS), menghasilkan protein asas myelin (MBP) dan glikoprotein berkaitan myelin (MAG) yang merupakan proteolipid membran [24]. Protein astrocytic glial menghasilkan protein berasid fibrillary glial (GFAP), komponen sitoskeleton astroglia, yang sangat spesifik untuk CNS dan dilepaskan daripada astrocyte ke ruang ekstraselular selepas kecederaan CNS [25]. Protein S100B yang mengikat kalsium juga dikeluarkan oleh sel glial astrocytic (Rajah 1).
Kebanyakan sitoskeletal neuron ini dan terutamanya protein glial hanya terdapat dalam CNS dan autoantibodi mereka ditemui dalam darah periferi jika protein ini pada satu ketika telah bocor melalui BBB dan sistem imun memasang tindak balas autoantibodi kepada mereka [18,26] . Perjalanan temporal pelanggaran BBB ini mungkin berlaku pada masa lalu pada individu ini, mengakibatkan kebocoran protein ini daripada neuron dan/atau glia. Jadi, walaupun S100B, penanda kompromi BBB semasa, tidak berbeza dalam kajian terdahulu kami dalam veteran dengan GWI, ini tidak bermakna bahawa pelanggaran BBB tidak berlaku pada masa lalu menyebabkan autoantibodi berkekalan yang boleh dikesan kepada protein CNS ini dalam darah. . Sains Otak. 2020, 10, x UNTUK ULASAN RAKAN SEBAYA 3 daripada 16 yang sangat khusus untuk CNS dan dilepaskan daripada astrosit ke dalam ruang ekstraselular selepas kecederaan CNS [25]. Protein S100B yang mengikat kalsium juga dikeluarkan oleh sel glial astrocytic (Rajah 1). Kebanyakan sitoskeletal neuron ini dan terutamanya protein glial hanya terdapat dalam CNS dan autoantibodi mereka ditemui dalam darah periferi jika protein ini pada satu ketika telah bocor melalui BBB dan sistem imun memasang tindak balas autoantibodi kepada mereka [18,26] . Perjalanan temporal pelanggaran BBB ini mungkin berlaku pada masa lalu pada individu ini, mengakibatkan kebocoran protein ini daripada neuron dan/atau glia. Jadi, walaupun S100B, penanda kompromi BBB semasa, tidak berbeza dalam kajian terdahulu kami dalam veteran dengan GWI, ini tidak bermakna bahawa pelanggaran BBB tidak berlaku pada masa lalu menyebabkan autoantibodi berkekalan yang boleh dikesan kepada protein CNS ini dalam darah. .
Kajian ini menyiasat kesan jantina terhadap kehadiran autoantibodi kelas imunoglobulin G (IgG) yang beredar terhadap protein neuron dan glial khusus CNS dalam plasma veteran GW dengan dan tanpa GWI serta dalam kawalan bukan veteran gejala (IBS, dan ME/CFS). Secara khusus, kami membuat hipotesis bahawa veteran lelaki dan wanita dengan GWI akan berbeza antara satu sama lain mengenai pengedaran protein autoantibodi CNS dan lelaki dan wanita GW akan mempunyai tahap protein autoantibodi CNS yang lebih tinggi daripada kumpulan gejala lain yang mempunyai penyakit kronik termasuk IBS dan ME/CFS. . Disebabkan pendedahan semasa perang, semua veteran GW mungkin mempunyai beberapa tahap kompromi BBB seperti yang dibuktikan oleh autoantibodi CNS dalam plasma, tetapi kami membuat hipotesis bahawa mereka yang mempunyai GWI akan mempunyai tahap penanda darah yang lebih tinggi.
2. Bahan-bahan dan cara-cara
2.1. Populasi Kajian
Kaedah adalah sama seperti kajian kami yang diterbitkan baru-baru ini [19]. Secara ringkas, plasma daripada veteran GW telah disediakan oleh Konsortium Penyelidikan Penyakit Perang Teluk (GWIC), Pemodelan Dinamik kajian GWI dari Nova Southeastern University, kajian yang dibiayai oleh Program Penyelidikan Perubatan Pengarahan Kongres (CDMRP) kepada Yayasan Hal Ehwal Veteran Florida Selatan untuk Penyelidikan dan Education, Inc., percubaan rawatan Akupunktur, dan biorepositori kajian usus jengkel di Harvard/BIDMC. Kelulusan Lembaga Kajian Institusi (IRB) diperoleh daripada Universiti Boston, Nova Southeastern University Miami VAMC dan Universiti Harvard. Prosedur operasi standard yang sama digunakan untuk setiap tapak kajian untuk phlebotomy, pemisahan plasma, dan aliquoting. Sampel plasma diperolehi daripada subjek berpuasa dan disimpan pada suhu -80 ◦C. Mereka kekal beku sehingga analisis. Peserta bersetuju dengan kajian masing-masing menggunakan garis panduan Amalan Klinikal Baik Pengharmonian Antarabangsa (ICH GCP). Kriteria GWI Kansas digunakan untuk menentukan kes GWI dan kawalan [27]. Kriteria GWI Kansas memerlukan veteran GW menyokong simptom dalam sekurang-kurangnya 3 daripada 6 domain gejala (keletihan, sakit, kognitif/neurologi/mood, gastrousus, pernafasan dan kulit). Kawalan veteran termasuk veteran yang ditempatkan daripada GW 1991 yang tidak memenuhi GWI Kansas atau kriteria pengecualian. Kriteria pengecualian GWI Kansas mengecualikan individu yang melaporkan didiagnosis dengan keadaan perubatan lain yang boleh menjelaskan gejala perubatan kronik mereka, termasuk veteran yang mempunyai sejarah sistem saraf pusat terdahulu atau gangguan psikiatri utama yang boleh menjejaskan fungsi kognitif (cth, epilepsi, strok, otak tumor, multiple sclerosis, Penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, skizofrenia). Sampel plasma daripada kawalan simptomatik datang daripada kajian terdahulu individu dengan ME/CFS dan IBS [28,29]. Kes ME/CFS ditentukan dengan menggunakan kriteria Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit (CDC) 1994 [28]. Peserta IBS memenuhi kriteria Rom III [29]. Kohort penuh telah diterangkan dalam kertas sebelumnya (GWIC, CFS, IBS, subsampel GWIC [16,30-33]).
2.2. Bahan
Sumber protein juga telah diterangkan sebelum ini [19]: Tubulin (rekombinan manusia, Prospec Cat. # PRO-982), Microtubule-Associated Protein 2 (MAP-2, rekombinan manusia, Origene, Cat. # TP316775, rekombinan manusia), Tau-381 (rekombinan manusia, Millipore Cat. #AG952), Neurofilament Protein (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (rekombinan manusia, CaMKII, Novus Biologi, Kucing #H000000H15-P01), Alphasynuclein (rekombinan manusia, AnaSpec Cat. #AS-55555), Myelin Basic Protein (MBP, manusia, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), Myelin-Associated Glycoprotein (MAG, rekombinan manusia, Sinobiological Cat. 131-86 H02H), Glial Fibrillary Acid Protein (GFAP, manusia, CalBiochem Cat. #345996), S100B Protein (manusia, Millipore Cat. #30 -AS002). IgG antimanusia kambing berkonjugasi kepada peroksidase lobak pedas dan reagen chemiluminescence yang dipertingkatkan diperoleh daripada Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, USA). Gel Sodium Dodecyl Sulfate (SDS), kecerunan 2-20 peratus (8 × 8), dan 15 mM tris-glycine diperoleh daripada Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Semua bahan lain dibeli daripada Amersham.
faedah ekstrak cistanche tubulosa
2.3. Pernyataan Etika
Kelulusan untuk penggunaan sampel darah yang disimpan dari semua tapak kajian untuk kajian ini diperolehi daripada Lembaga Kajian Institusi Sistem Kesihatan Universiti Duke untuk Penyiasatan Klinikal pada 10/9/2017 dan daripada Lembaga Semakan Institusi Kampus Perubatan Universiti Boston pada 1/19/ 2018. Komponen protokol khusus untuk Universiti Duke ialah: ID Protokol: Pro00003202, ID Rujukan: 335940, Penyiasat Utama: Mohamed Abou Donia, Tajuk Protokol: 'Kecederaan Sistem Saraf'. Komponen protokol khusus untuk Universiti Boston ialah ID Protokol: H-34334, ID Rujukan: 1288716, Penyiasat Utama: Kimberly Sullivan, Tajuk Protokol: 'Novel Autoantibody Serum and Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Veterans with Gulf War Illness.' Sampel plasma telah dikongsi daripada repositori yang diluluskan oleh LHDN daripada kajian di Universiti Boston (IRB # H-32768), NOVA Southeastern University/Pusat Perubatan Miami VA (IRB # 4987.76 dan IRB # 4987.75), Hospital Beth Israel/Universiti Harvard ( IRB # 2011P-000124), dan New England School of Acupuncture (IRB # 09-204).
2.4. Prosedur
2.4.1. Prosedur Plasma
Semua tapak mengikuti protokol yang sama: untuk venipuncture, pengendalian darah, pemisahan plasma, aliquoting, dan penyimpanan pada −80 ◦C. Phlebotomy dan protokol sampel yang sama telah diedarkan secara bertulis ke semua tapak dan termasuk berpuasa sebelum pengambilan darah pada waktu pagi. Semua sampel yang dianalisis adalah sampel darah asas yang dikumpul terapi pra-intervensi. Sampel yang digunakan dalam kajian ini tidak dicairkan sebelum ini dan bebas daripada hemolisis melalui pemeriksaan visual.
2.4.2. Western Blot Assay
Dalam kajian ini, analisis Western blot digunakan untuk menentukan autoantibodi terhadap protein tertentu dalam sampel plasma kes GWI dan kawalan sihat dan simptomatik mengikut jantina. Ujian ini membenarkan penentuan autoantibodi dan isoform antigen yang berkaitan. Seperti yang diterangkan sebelum ini, setiap sampel plasma dianalisis dalam tiga kali ganda [19]. Semua protein dimuatkan pada 10 ng/lorong kecuali IgG, yang dimuatkan sebagai 100 ng/lorong. Protein telah didenaturasi dan dielektroforesis pada SDS-PAGE (kecerunan 4 peratus hingga 20 peratus) yang dibeli daripada Invitrogen (Carlsbad, CA, Amerika Syarikat). Satu gel digunakan untuk setiap sampel serum. Protein telah dipindahkan ke membran polyvinylidene fluoride (PVDF) (Amersham). Tapak pengikat tidak spesifik telah disekat dengan Tris-buffered SalineTween (TBST) (40 mM Tris (pH 7.6), 300 mM NaCl, dan 0.1 peratus Tween 20) yang mengandungi 5 peratus susu tepung tanpa lemak selama 1 jam pada suhu 22 ◦C. Membran diinkubasi dengan sampel serum pada 1:100 pencairan dalam TBST dengan 3 peratus susu tepung tanpa lemak semalaman pada suhu 4 ◦C. Selepas lima cucian dalam TBST, membran diinkubasi dengan pencairan 1:2000 IgG anti-manusia kambing yang dikonjugasikan kepada peroksidase lobak pedas (Amersham). Membran telah dibangunkan oleh chemiluminescence yang dipertingkatkan menggunakan protokol pengilang (Amersham) dan perakam model pembolehubah Taufan 8600 (GE Lifesciences, Marlborough, MA, USA). Keamatan isyarat dikira menggunakan perisian analisis imej Bio-Rad versi 4.5 (Hercules, CA, Amerika Syarikat). Semua ujian dilakukan dengan penyelidik buta terhadap kawalan kes dan status jantina sampel.
2.4.3. Kekhususan Autoantibodi Plasma
Sebelum ini, kami telah menyemak kekhususan plasma dan autoantibodi serum dengan melakukan ujian persaingan peptida/antigen, di mana serum dan plasma telah dicucuk dengan protein sasaran atau peptida [34]. Serum daripada kawalan sihat rawak dicampur dengan atau tanpa tau, MAP2, atau MBP. Campuran protein telah disentrifugasi pada 15,000 rpm untuk menghabiskan sebarang kompleks imun. Supernatan kemudiannya dikeluarkan dengan berhati-hati dan digunakan dalam Western blotting. Kekhususan autoantibodi terhadap semua protein yang diuji telah disahkan dalam kajian susulan [35].
2.5. Perangkaan
Data terkumpul dibentangkan sebagai min ± SD untuk pembolehubah berterusan dan bilangan serta peratus peserta dalam setiap kategori untuk pembolehubah kategori. Nilai demografi subjek dibandingkan dengan kumpulan kawalan menggunakan Students t-test continuous dan chi-square untuk pembolehubah kategori. Nilai min autoantibodi lelaki dan wanita GWI dibandingkan menggunakan analisis kovarians (ANCOVA), menyesuaikan untuk umur dan bangsa. Perlumbaan itu digunakan secara dikotomi (Caucasian atau tidak). Seterusnya, nilai min wanita GWI dibandingkan dengan wanita sihat GW dan kemudian diulang untuk lelaki GWI dan lelaki sihat GW. Akhir sekali, nilai min wanita GWI dibandingkan dengan gabungan 3 kumpulan kawalan (kawalan GW, IBS, ME/CFS) menggunakan ANCOVA, melaraskan umur dan bangsa; analisis ini kemudiannya diulang untuk lelaki. Nilai p dua belah < 0.05="" telah="" diterima="" sebagai="" signifikan="" secara="" statistik="" untuk="" semua="" analisis="" dan="" analisis="" tidak="" dilaraskan="" untuk="" berbilang="" perbandingan.="" analisis="" telah="" dijalankan="" menggunakan="" sas="" versi="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
faedah ekstrak cistanche tubulosa
2.6. Pengiraan
Pengukuran ketumpatan optik untuk kes dan kawalan dibahagikan dengan kepekatan IgG serum; nilai ini untuk setiap subjek telah dinormalisasi kepada kawalan dan dinyatakan sebagai perubahan daripada kawalan sihat. Oleh itu, keputusan dinyatakan sebagai nilai ujian tiga kali ganda purata unit ketumpatan optik sewenang-wenang yang dinormalkan kepada ketumpatan optik IgG berbanding dengan kawalan yang sihat.
2.7. Indeks Autoantibody CNS (CAI)
Indeks ini menentukan keadaan neurodegeneratif keseluruhan individu berdasarkan tahap autoantibodi dalam plasma. Ia dikira dengan menambah semua nilai autoantibodi untuk setiap protein saraf dan kemudian membahagikan jumlah dengan bilangan autoantibodi yang digunakan. Akhirnya, nilai didarabkan dengan 10 untuk menghasilkan skor CAI yang mudah seperti yang dilaporkan sebelum ini di bawah indeks neurodegeneration nama dahulu [19].
3. Keputusan
3.1. Demografi Peserta
Sampel kajian termasuk sejumlah 171 veteran dengan GWI (137 lelaki, 34 wanita), sejumlah 56 GW lelaki kawalan sihat dan 4 GW wanita veteran kawalan sihat, sejumlah 3 lelaki dan 32 wanita kawalan IBS, dan sejumlah 5 lelaki dan 45 wanita kawalan simptomatik CFS (Jadual 1). Beberapa kumpulan (Lelaki GWI berbanding Wanita GWI, dan GWI berbanding semua kawalan gabungan) adalah berbeza secara ketara dalam umur dan bangsa (Caucasian atau tidak), jadi semua analisis lanjut dikawal untuk pembolehubah demografi ini.
Kajian ini melaporkan keputusan penggunaan biomarker neurodegeneratif plasma kami yang baru dibangunkan untuk membezakan lelaki berbanding kakitangan perkhidmatan wanita yang berkhidmat dalam GW 1990/1991 dan mengalami gejala GWI atau kekal sihat. Di samping itu, analisis telah dijalankan untuk mengesan perbezaan antara wanita dengan GWI berbanding wanita GW dan kemudian kumpulan kawalan wanita gabungan (veteran GW sihat, IBS, ME/CFS) dan antara lelaki dengan GWI vs. GW lelaki sihat dan kemudian dengan gabungan kumpulan lelaki kawalan. Tahap 10 autoantibodi yang beredar terhadap protein saraf dianalisis dalam plasma lelaki dan wanita veteran dengan GWI, dengan lelaki dan wanita GW yang sihat, dan dengan lelaki dan wanita bergejala dengan CFS dan IBS, yang digunakan sebagai kawalan.
3.2. Kesan Jantina terhadap Tahap Autoantibodi terhadap Protein Neural Plasma
3.2.1. Keputusan Autoantibodi Dianalisis Mengikut Seks untuk Kes GWI dan GW Healthy Sahaja
Kajian ini terdiri daripada 171 sampel plasma daripada veteran dengan GWI, termasuk 137 (80.2 peratus ) lelaki (min umur 49.2-tahun) dan 34 wanita (19.9 peratus ) (dengan purata umur 46.9 tahun) (Jadual 1 ). Perbezaan antara lelaki dan wanita berkenaan dengan autoantibodi dalam plasma dalam kumpulan GWI didapati bahawa lelaki dengan GWI menunjukkan tahap tubulin dan MAG yang jauh lebih tinggi berbanding dengan veteran wanita dengan GWI (Jadual 2, Rajah 2). Tiada antibodi di mana wanita mempunyai cara yang lebih tinggi daripada lelaki. Kami juga membandingkan 56 GW lelaki sihat (min umur 50.5 tahun) dengan 4 GW perempuan sihat (min umur 56.5 tahun). Walaupun kami tidak mempunyai kuasa statistik, tiada perbezaan ketara ditemui antara kawalan sihat GW lelaki dan wanita pada mana-mana autoantibodi (data tidak ditunjukkan).
3.2.2. Hasil Autoantibody dalam Plasma Lelaki Veteran dengan GWI berbanding Lelaki Veteran Sihat dan kemudian Wanita dengan GWI berbanding Wanita Veteran Sihat
Analisis kedua membandingkan veteran lelaki dengan GWI (N=137) dengan lelaki sihat GW (N=56) dan wanita GWI (N=34) dengan wanita sihat GW (N=4 ). Jika dibandingkan dengan lelaki yang sihat, lelaki GWI mempunyai nilai autoantibodi yang jauh lebih tinggi untuk 9 daripada 10 autoantibodi dengan pengecualian S100B. Jika dibandingkan dengan wanita yang sihat, wanita GWI mempunyai nilai autoantibodi yang jauh lebih tinggi untuk 2 daripada 10 autoantibodi, termasuk GFAP dan Tubulin (Jadual 3).
3.2.3. Hasil Autoantibody dalam Plasma Lelaki Veteran GWI Berbanding Semua Kawalan Lelaki dan Wanita Veteran GWI berbanding Semua Kawalan Wanita
Analisis ketiga membandingkan veteran lelaki dengan GWI (n {{0}}) dan gabungan IBS, ME/CFS dan lelaki veteran GW kawalan sihat (n=64), dan veteran wanita dengan GWI (n=34) dan gabungan IBS, ME/CFS dan wanita veteran GW kawalan kesihatan (n=81) (Jadual 4). Jika dibandingkan dengan kawalan semua lelaki, lelaki dengan GWI menunjukkan tahap purata yang lebih tinggi (p < 0.01)="" 9="" daripada="" 10="" autoantibodi="" terhadap="" protein="" saraf="" (tubulin,="" tau,="" map-2,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" dan="" gfap).="" tiada="" perbezaan="" ketara="" yang="" diperhatikan="" untuk="" s100b.="" veteran="" wanita="" dengan="" gwi="" menunjukkan="" peningkatan="" yang="" ketara="" (p="">< 0.01)="" tahap="" purata="" 8="" daripada="" 10="" autoantibodi="" jika="" dibandingkan="" dengan="" kumpulan="" kawalan="" wanita="" gabungan="" (ibs,="" me/cfs,="" veteran="" gw="" kawalan="" sihat)="" termasuk="" tubulin,="" tau,="" map{{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" dan="" -syn="" (jadual="">
3.2.4. Nilai CAI mengikut Jantina dalam Lelaki dan Wanita Kes GWI berbanding Kawalan Lelaki dan Wanita
Apabila semua autoantibodi digabungkan ke dalam skor CAI, lelaki dengan GWI mempunyai nilai tertinggi jumlah autoantibodi gabungan, seperti yang ditunjukkan oleh skor CAI sebanyak 41.1, dan wanita dengan GWI menunjukkan skor CAI sebanyak 32.4. Nilai ini berbeza secara statistik dengan ANCOVA, melaraskan untuk umur dan bangsa (p=0.007). Skor CAI bagi lelaki kawalan GW mempunyai min 21.4, yang secara statistik lebih rendah daripada lelaki GWI (p < 0.0001)="" (rajah="" 3).="" skor="" cai="" bagi="" wanita="" kawalan="" gw="" mempunyai="" skor="" min="" 12.0,="" yang="" secara="" statistik="" lebih="" rendah="" daripada="" wanita="" gwi="" (p=""><0.021). kumpulan="" kawalan="" lelaki="" gabungan="" mempunyai="" purata="" cai="" sebanyak="" 21.5,="" yang="" secara="" statistik="" jauh="" lebih="" rendah="" daripada="" kumpulan="" lelaki="" gwi="" (p=""><0.0001). di="" samping="" itu,="" kumpulan="" kawalan="" wanita="" gabungan="" mempunyai="" purata="" cai="" sebanyak="" 18.7,="" yang="" juga="" jauh="" lebih="" rendah="" daripada="" kumpulan="" wanita="" gwi="" (p=""><0.0001). dalam="" kajian="" ini,="" keputusan="" kami="" bagi="" lelaki="" dan="" wanita="" dengan="" gwi="" menunjukkan="" bahawa="" nilai="" cai="" mereka="" lebih="" tinggi="" daripada="" 90="" peratus="">
4. Perbincangan
Kajian ini, menggunakan biomarker autoantibodi CNS plasma kami yang telah disahkan sebelum ini, menunjukkan bahawa terdapat perbezaan antara veteran lelaki dan wanita dengan GWI, dengan veteran lelaki mempunyai tahap yang lebih tinggi untuk 2 daripada 10 autoantibodi (tubulin, MAG) yang berkaitan dengan axonal. dan fungsi oligodendrocyte (Rajah 2). Apabila menggabungkan semua autoantibodi ke dalam indeks neurodegeneratif autoantibodi CNS (CAI),
perbezaan antara lelaki dengan GWI dan wanita dengan GWI diperhatikan, sehingga lelaki dengan GWI mempunyai lebih banyak beban protein autoantibodi keseluruhan dan nilai CAI yang jauh lebih tinggi. Set analisis kedua kami membandingkan veteran lelaki dengan GWI kepada kawalan sihat GW lelaki dan kemudian mengulangi analisis untuk veteran wanita dengan GWI berbanding wanita GW yang sihat. Analisis seterusnya kami membandingkan veteran lelaki dengan GWI kepada kawalan semua lelaki daripada kajian terdahulu kami (veteran GW yang sihat, bukan veteran dengan IBS atau ME/CFS) [19]. Kami kemudian melakukan analisis yang sama membandingkan veteran wanita dengan GWI kepada kumpulan kawalan semua wanita yang digabungkan (bukan veteran dengan IBS dan ME / CFS). Keputusan menunjukkan bahawa lelaki dengan GWI mempunyai tahap autoantibodi yang jauh lebih tinggi untuk 9 daripada 10 autoantibodi jika dibandingkan dengan veteran GW lelaki yang sihat atau dengan kumpulan kawalan lelaki gabungan.
Wanita dengan GWI menunjukkan nilai yang jauh lebih tinggi untuk 2 daripada 10 autoantibodi jika dibandingkan dengan wanita veteran GW yang sihat dan dengan 8 daripada 10 autoantibodi jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan wanita gabungan masing-masing (bukan veteran dengan IBS dan ME/CFS). Analisis CAI membandingkan lelaki GWI dengan kumpulan kawalan lelaki mereka dan wanita GWI dengan kumpulan kawalan masing-masing juga menunjukkan nilai yang jauh lebih tinggi untuk lelaki dan wanita GWI, dengan dua kali ganda nilai berbanding dengan kawalan masing-masing. Keputusan ini menambah penemuan terdahulu kami yang mencadangkan penggunaan potongan 30 atau lebih pada skor CAI akan membezakan antara GWI dan gangguan kronik yang lain. Keputusan ini menunjukkan bahawa pemotongan ini sepadan dengan veteran lelaki dan wanita dengan GWI. Walaupun veteran lelaki dan wanita dengan GWI mempunyai tahap autoantibodi yang lebih tinggi daripada kumpulan kawalan masing-masing, mereka hanya berbeza antara satu sama lain pada dua protein autoantibodi CNS. Walau bagaimanapun, jumlah skor CAI yang digabungkan adalah nilai yang lebih tinggi untuk lelaki dengan GWI. Kedua-dua protein yang sangat berbeza termasuk tubulin dan MAG, yang berkaitan dengan fungsi axonal dan oligodendrocyte, yang telah dikaitkan dengan sejarah kecederaan otak traumatik ringan (mTBI) dan pendedahan senjata kimia. Keputusan ini sepadan dengan kajian terdahulu kami yang menunjukkan peningkatan kadar pendedahan mTBI dan senjata kimia semasa perang, terutamanya dalam veteran lelaki dengan GWI [30,36,37].
Malah, hipotesis berbilang hit ini mencadangkan mereka yang mempunyai pendedahan mTBI dan senjata kimia akan melaporkan lebih banyak gejala kesihatan kronik yang mungkin berkaitan dengan penanda patobiologi berkaitan akson dan myelin ini. Sejajar dengan itu, Carney et al. membandingkan pengalaman pertempuran, pekerjaan, dan pendedahan berkaitan perkhidmatan lain, dan penggunaan penjagaan kesihatan veteran lelaki dan wanita GW dan melaporkan pengalaman ketenteraan yang serupa tetapi dengan veteran lelaki lebih kerap menyertai aktiviti berkaitan pertempuran. Walau bagaimanapun, tiada perbezaan jantina yang ketara ditemui dalam pendedahan kepada pelarut/petrokimia, penyakit berjangkit, neurotoksin, tekanan haba, trauma, atau radiasi [38]. Di samping itu, veteran wanita dengan GWI berbeza daripada kawalan sihat wanita GW pada dua penanda, termasuk penanda glial (GFAP) dan penanda sitoskeletal neuron (Tubulin). Keputusan ini menunjukkan bahawa wanita dengan GWI nampaknya menunjukkan lebih banyak perubahan sitoskeletal dan neuroinflamasi neuron jika dibandingkan dengan kawalan GW yang sihat atau wanita dengan IBS atau ME/CFS. Veteran lelaki dengan GWI berbeza daripada lelaki sihat GW dengan nilai yang lebih tinggi pada semua autoantibodi kecuali penanda BBB glial akut S100B dan nilai CAI, iaitu dua kali ganda daripada kawalan.
Apabila wanita dengan GWI dibandingkan dengan kumpulan kawalan gabungan, mereka menunjukkan tahap autoantibodi yang lebih tinggi pada semua penanda kecuali penanda glial GFAP dan S100B. Sekali lagi, nilai CAI mereka hampir dua kali ganda daripada kawalan gabungan. Sama seperti analisis terdahulu, veteran lelaki dengan GWI tidak berbeza daripada kawalan masing-masing untuk pengaktifan glial dan penanda BBB akut S100B. Ini menunjukkan bahawa veteran GWI lelaki mungkin menunjukkan pengaktifan glial yang lebih kronik, kerosakan neuron dan keradangan saraf daripada lelaki mereka yang mengawal rakan sejawat yang sihat dan bergejala dengan IBS dan ME/CFS kerana S100B ialah penanda gangguan BBB semasa dan GFAP ialah penanda neuroinflammation semasa. [39,40]. Ini kerana GFAP dirembeskan oleh astrocytes yang diaktifkan, yang membawa kepada neuroinflammation [41-43]. Berkenaan dengan mengintegrasikan penemuan kami dalam skop penyelidikan GWI yang lebih besar yang berkaitan dengan perbezaan jantina, telah ditunjukkan bahawa terdapat perbezaan dalam penanda keradangan imun dan dalam kadar keseluruhan gejala kesihatan antara lelaki dan wanita veteran GW [5,8,13]. ,44–46]. Kajian semasa menambah kesusasteraan bahawa lelaki veteran GW mempunyai nilai keseluruhan autoantibodi yang lebih tinggi (seperti yang dinilai oleh nisbah CAI), dan bahawa penemuan itu konsisten dengan lelaki dan wanita yang berpotensi mengalami peningkatan autoantibodi pada tahap yang sama, tetapi dengan lebih rendah. peningkatan autoantibodi pada wanita yang dikaitkan dengan beban gejala yang lebih besar. Keputusan ini menunjukkan bahawa kajian lanjut tentang sensitiviti pemotongan CAI sebanyak 30 untuk veteran lelaki dan wanita dengan GWI adalah wajar. Autoantibodi kepada protein saraf sebagai tambahan kepada biomarker darah juga merupakan petunjuk neurodegenerasi dan boleh menjelaskan mekanisme penyakit otak dan kesan penuaan [26,47].
faedah ekstrak cistanche tubulosa
Pada masa ini, satu-satunya faktor risiko yang konsisten untuk GWI ialah pendedahan kimia dan sejarah mTBI [30,36,37,48-51]. Bahan kimia ini termasuk pyridostigmine bromide, racun perosak termasuk insektisida permethrin dan lindane serta penghalau serangga, DEET (N, N-diethyl-m-toluamide), insektisida organofosfat (OP) dan gas saraf, sarin dan siklosarin, yang kini diketahui memberi kesan buruk kepada CNS dos yang tidak penting atau gabungan [3,14,15,48,51-58]. Penyiasatan terhadap mekanisme di mana sebatian OP menyebabkan neurodegenerasi telah membuktikan bahawa OP meningkatkan aktiviti dan ekspresi kalsium-calmodulin Kinase II (CaMKII) yang menyebabkan hiperfosforilasi protein saraf, yang membawa kepada pengagregatan dan memperlahankan pengangkutan akson, mengakibatkan kematian sel neuron. [51,59–62]. Selaras dengan ini adalah penemuan kami sebelum ini bahawa krew syarikat penerbangan yang terdedah kepada OP membangunkan antibodi autoimun kepada protein saraf [34]. Peningkatan autoantibodi kepada protein neuron seperti Tau, NFP, MAG, MBP, dan GFAP adalah konsisten dengan kajian pengimejan otak dalam kohort kru syarikat penerbangan yang lain yang menunjukkan penurunan struktur mikro bahan putih otak dan perfusi serebrum, yang mungkin berpotensi menyebabkan kecacatan kognitif dan defisit mood yang dilaporkan oleh kru udara [63]. Kepentingan penemuan ini ialah GFAP adalah penanda pengaktifan astrocyte dan astrocytes boleh berinteraksi secara langsung dengan dan menyekat vaskular otak termasuk kapilari yang terlibat dalam perfusi serebrum dan neuroinflammation. Aduan gejala kesihatan yang dilaporkan oleh veteran GW adalah konsisten dengan sekuela berikutan pendedahan kepada racun perosak seperti organofosfat, piretroid, dan DEET [51,64,65].
Peningkatan autoantibodi terhadap neurofilamen, tau, tubulin, dan protein asas mielin, yang merupakan biomarker untuk myelin dan gangguan sitoskeletal neuron termasuk ketidakstabilan mikrotubulus, degenerasi aksonal, dan pengangkutan akson yang diubah, telah ditemui dalam banyak kajian sel dan haiwan terhadap model yang disebabkan oleh toksik. GWI [66–74]. Keputusan kami konsisten dengan laporan terdahulu yang menunjukkan peningkatan pelbagai autoantibodi dalam kajian sampel darah veteran GW yang lebih kecil dan kemudian lebih besar [16,19,75-78]. Untuk pengetahuan kami, ini adalah kajian pertama untuk menilai kesan seks autoantibodi ini dalam veteran dengan GWI berbanding dengan kumpulan perbandingan yang sihat dan bergejala. Ringkasnya, hasil penyiasatan semasa mengenai kesan jantina pada biomarker darah menunjukkan bahawa tahap autoantibodi adalah lebih tinggi untuk kedua-dua lelaki dan wanita veteran GW berbanding dengan kawalan [19]. Apabila terdapat perbezaan jantina, veteran lelaki dengan GWI menunjukkan tahap autoantibodi yang lebih tinggi serta skor CAI keseluruhan berbanding veteran wanita dengan GWI. Ini konsisten dengan situasi dalam teater perang, bahawa walaupun lelaki dan wanita mempunyai pengalaman ketenteraan yang sama, lelaki lebih kerap mengambil bahagian dalam pertempuran dan mempunyai kadar mTBI yang lebih tinggi [30,36-38]. Ini bukan bermaksud bahawa veteran wanita tidak mengalami peningkatan tahap simptom lain gangguan pelbagai faktor ini tetapi veteran lelaki kelihatan menunjukkan lebih banyak perbezaan autoantibodi CNS berbanding veteran wanita seperti yang ditunjukkan oleh jumlah nilai CAI yang lebih tinggi.
Had
Seperti kebanyakan kajian, kajian kami mempunyai batasan. Kami mempunyai saiz kumpulan kecil dalam beberapa analisis yang mengurangkan kuasa kami untuk melihat perbezaan antara kumpulan. Ini adalah benar terutamanya untuk perbandingan wanita. Oleh kerana fokus utama kajian ini adalah untuk menilai GWI vs kumpulan kawalan gejala, kami tidak mempunyai kumpulan kawalan sihat bukan veteran untuk perbandingan, yang mungkin memberikan lebih kejelasan kepada keputusan sekiranya kumpulan itu dimasukkan. Dalam kajian ini, kami menggunakan kriteria Kansas untuk GWI yang sepatutnya mengecualikan kes-kes gangguan yang diketahui termasuk Penyakit Alzheimer (AD), Penyakit Parkinson (PD), dan penyakit kronik lain yang boleh menyumbang kepada gejala kronik mereka [27]. Dalam kajian ini, kami menunjukkan persatuan antara autoantibodi, terutamanya dalam veteran GWI, berbanding dengan kawalan yang sihat dan bergejala yang disusun mengikut jantina. Walau bagaimanapun, hubungan temporal masih tidak jelas antara keadaan ini dan pengeluaran autoantibodi. Lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menentukan sama ada ini adalah protein CNS berasaskan darah daripada pendedahan 30 tahun yang lalu atau jika terdapat perubahan CNS yang berterusan yang menimbulkan protein autoantibodi ini. Kajian lain yang lebih besar dengan veteran wanita juga akan membantu mengesahkan lagi kesan patobiologi GWI terhadap veteran wanita. Kekuatan utama kajian kami ialah ia mewakili kumpulan veteran GW yang sihat dan bergejala serta kawalan bukan veteran bergejala dengan ME/CFS atau IBS. Ini menunjukkan bahawa kedua-dua lelaki dan wanita veteran dengan GWI berbeza bukan sahaja daripada kawalan veteran GW mereka yang sihat tetapi juga mempunyai lebih banyak perbezaan CNS daripada kumpulan lelaki dan wanita lain dengan penyakit berbilang gejala kronik. Di samping itu, analisis autoantibodi CNS dilakukan dengan kakitangan makmal buta terhadap status kes semua peserta.
5. Kesimpulan
Tahun ini menandakan ulang tahun ke-30 Perang Teluk 1990/1991. Sepanjang kebanyakan masa ini, terdapat kekurangan alat diagnostik untuk mendiagnosis gangguan dengan tepat, yang telah menghalang kedua-dua diagnosis yang tepat dan rawatan yang sangat diperlukan untuk veteran. Makmal kami adalah salah satu yang pertama mencadangkan dan mendokumenkan bahawa GWI berkaitan dengan pendedahan kimia semasa perang dan pendedahan tersebut memberi kesan buruk kepada CNS. Di samping itu, kami telah mendokumenkan perbezaan dalam autoantibodi antara GWI dan GWhealthy dan kawalan simptomatik. Kajian ini mendokumenkan bahawa terdapat kesan seks untuk kumpulan ini dengan lelaki dan wanita dengan GWI menunjukkan tahap autoantibodi yang lebih tinggi daripada kumpulan kawalan masing-masing dan dengan veteran lelaki dengan GWI menunjukkan beban autoantibodi yang paling besar. Selepas pengesahan selanjutnya, kami berharap pemotongan skor ringkasan Indeks Neurodegenerasi Autoantibody CNS (CAI) kami yang baru dibangunkan sebanyak 30 atau lebih boleh digunakan untuk membangunkan penanda diagnostik objektif GWI dan untuk membandingkan keberkesanan percubaan rawatan untuk kedua-dua lelaki dan wanita veteran GW.
Ini adalah produk anti-keletihan kami! Klik gambar untuk maklumat lanjut!
Rujukan
1. Racgwi, R. Penyakit Perang Teluk dan Kesihatan Veteran Perang Teluk: Cadangan Penyelidikan; Pejabat Percetakan Kerajaan AS: Washington, DC, Amerika Syarikat, 2008.
2. Racgwi, R. Penyakit Perang Teluk dan Kesihatan Veteran Perang Teluk: Kemas Kini Penyelidikan dan Syor, 2009–2013; Pejabat Percetakan Kerajaan AS: Washington, DC, Amerika Syarikat, 2014.
3. Putih, RF; Steele, L.; O'Callaghan, JP; Sullivan, K.; Binns, JH; Golomb, BA; Bloom, FE; Bunker, JA; Crawford, F.; Graves, JC; et al. Penyelidikan terkini mengenai penyakit Perang Teluk dan masalah kesihatan lain dalam veteran Perang Teluk 1991: Kesan pendedahan toksik semasa penggunaan. Korteks 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]
4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Heboyan, V.; Schildroth, S.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N.; Coughlin, Kelaziman SS dan Corak Gejala Dalam Kalangan Veteran Wanita Era Perang Teluk 1991: 25 Tahun Kemudian. J. Kesihatan Wanita 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]
5. Heboyan, V.; Krengel, M.; Sullivan, K.; Iobst, S.; Klimas, N.; Wilson, CC; Coughlin, SS Perbezaan Jantina dalam Penyakit Perang Teluk: Analisis Semula Data Daripada Kajian Tentera Udara CDC Menggunakan CDC dan Definisi Kes Kansas yang Diubahsuai. J. Menduduki. alam sekitar. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Heboyan, V.; Sullivan, K.; Krengel, M.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N. Penyakit Kardiovaskular dalam kalangan Veteran Wanita Era Perang Teluk 1991. J. Alam Sekitar. Sains Kesihatan. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; Krengel, M.; Sullivan, K.; Pierce, PF; Heboyan, V.; Wilson, CC Tinjauan Kajian Epidemiologi Kesihatan Veteran Wanita Perang Teluk. J. Alam Sekitar. Sains Kesihatan. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. Zundel, CG; Krengel, MH; Heeren, T.; Yee, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. Kadar Keadaan Perubatan Kronik pada 1991 Veteran Perang Teluk Berbanding Populasi Umum. Int. J. Alam Sekitar. Res. Kesihatan Awam 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. Pierce, PF Memantau kesihatan wanita veteran Perang Teluk Parsi. Anugerah Perkhidmatan Kejururawatan Persekutuan. Mil. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]
10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Penggunaan penjagaan kesihatan dan kepuasan mengenai masalah kesihatan khusus jantina di kalangan wanita tentera. Mil. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]
11. Wolfe, J.; Proctor, SP; Erickson, DJ; Hu, H. Faktor risiko untuk penyakit multisymptom dalam veteran Tentera AS dalam Perang Teluk. J. Menduduki. alam sekitar. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]
12. Steele, L.; Sastre, A.; Jurkovich, MM; Cook, MR Complex faktor dalam etiologi penyakit Perang Teluk: Pendedahan masa perang dan faktor risiko dalam subkumpulan veteran. alam sekitar. Perspektif Kesihatan. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]
13. Dursa, EK; Barth, SK; Porter, BW; Schneiderman, Status Kesihatan AI bagi Perang Teluk Wanita dan Lelaki dan Veteran Era Teluk: Kajian Berasaskan Populasi. Isu Kesihatan Wanita 2019, 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]
14. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Abdel-Rahman, AA; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Meningkatkan neurotoksisiti berikutan pendedahan serentak kepada pyridostigmine bromide, DEET, dan chlorpyrifos. Fundam. Appl. Toksik. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]
15. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Neurotoksisiti akibat pendedahan bersama kepada pyridostigmine bromide, deet, dan permethrin: Implikasi pendedahan kimia Perang Teluk. J. Toksik. alam sekitar. Kesihatan 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]
16. Abou-Donia, MB; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Bes, CRD; Sullivan, K. Pemeriksaan untuk biomarker sistem saraf pusat novel dalam veteran dengan Penyakit Perang Teluk. Neurotoksikol. Teratol. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]
17. Bowyer, JF; Sarkar, S.; Burks, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, JP; Hanig, pengaktifan mikroglial JP, dan tindak balas kepada vaskular yang terhasil daripada pendedahan LPS akut. Neurotoksikologi 2020, 77, 181–192. [CrossRef]
18. Abdel-Rahman, A.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Gangguan penghalang darah-otak dan kematian sel neuron dalam korteks cingulate, dentate gyrus, thalamus, dan hypothalamus dalam model tikus sindrom Perang Teluk. Neurobiol. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]
19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengel, MH; Quinn, E.; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; Klimas, NG; et al. Menggunakan Autoantibodi Plasma Protein Sistem Saraf Pusat untuk Membezakan Veteran dengan Penyakit Perang Teluk daripada Kawalan Sihat dan Bergejala. Sains Otak. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. Struktur utama dan heterogeniti protein tau dari otak tikus. Sains 1988, 239, 285–288. [CrossRef]
21. Tagliaferro, P.; Ramos, AJ; Onaivi, ES; Everrard, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. Sitoskeleton neuron dan ketumpatan sinaptik diubah selepas rawatan kronik dengan agonis reseptor cannabinoid WIN 55,212-2. Otak Re. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]
22. Laferrière, NB; MacRae, TH; Brown, DL Tubulin sintesis dan pemasangan dalam membezakan neuron. Biokim. Biol Sel. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]
23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Miyata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Sakai, H. Protein-kinas-C-pemangkinan fosforilasi domain pengikat mikrotubulus protein berkaitan mikrotubulus 2 menghalang keupayaannya untuk mendorong pempolimeran tubulin. Eur. J. Biokim. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EC; Lindsell, C.; Broderick, J.; Fagan, SC; Tilley, BC; Levine, SR Persatuan penanda biokimia bersiri dengan strok iskemia akut: Kajian Strok pengaktif plasminogen tisu rekombinan Institut Neurologi Kebangsaan dan Strok. Strok 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; Bukovics, P.; Farkas, O.; Pál, J.; Czeiter, E.; Szellár, D.; Dóczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Kemas kini mengenai biomarker protein dalam kecederaan otak traumatik dengan penekanan pada penggunaan klinikal pada orang dewasa dan pediatrik. Acta Neurochir. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. Mayne, K.; Putih, JA; McMurran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Penuaan dan Penyakit Neurodegeneratif: Adakah Sistem Imun Adaptif Kawan atau Musuh? Depan. Neurosci penuaan. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. Prevalens dan corak penyakit Perang Teluk dalam veteran Kansas: persatuan gejala dengan ciri-ciri orang, tempat, dan masa perkhidmatan tentera. Am. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]
28. Fukuda, K.; Straus, SE; Hickie, I.; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. Sindrom keletihan kronik: Pendekatan komprehensif untuk definisi dan kajiannya. Kumpulan Kajian Sindrom Keletihan Kronik Antarabangsa. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]
29. Longstreth, GF; Thompson, WG; Chey, WD; Houghton, LA; Mearin, F.; Spiller, RC Gangguan usus berfungsi. Gastroenterologi 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]
30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E.; Heeren, T.; Toomey, R.; Killiany, R.; Zundel, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; Steele, L.; et al. Hipotesis Berbilang Hit untuk Penyakit Perang Teluk: Pendedahan Senjata Kimia/Biologi yang Dilaporkan Sendiri dan Kecederaan Otak Traumatik Ringan. Sains Otak. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. Janulewicz, PA; Seth, RK; Carlson, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Heeren, T.; Klimas, N.; Lasley, SM; Horner, RD; Sullivan, K.; et al. The Gut-Microbiome in Gulf War Veterans: A Preliminary Report. Int. J. Alam Sekitar. Res. Kesihatan Awam 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. Conboy, L.; St John, M.; Schnyer, R. Keberkesanan akupunktur dalam rawatan Penyakit Perang Teluk. Contemp Clin. Percubaan 2012, 33, 557–562. [CrossRef]
33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; St John, M.; Goldstein, M.; Schnyer, R. Keberkesanan Protokol Akupunktur Individu dalam Rawatan Penyakit Perang Teluk: Percubaan Klinikal Rawak Pragmatik. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]
34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Autoantibodi kepada protein khusus sistem saraf dinaikkan dalam sekumpulan kru penerbangan: Biomarker untuk kecederaan sistem saraf. J. Toksik. alam sekitar. Kesihatan A 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]
35. Abou-Donia, MB; Suliman, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. De novo Blood Biomarkers dalam Autisme: Autoantibodi terhadap Neuronal dan Protein Glial. perangai. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. Yee, MK; Seichepine, DR; Janulewicz, PA; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Melaporkan Sendiri Kecederaan Otak Traumatik, Kesihatan dan Kadar Penyakit Berbilang Simptom Kronik dalam Veteran Dari 1990-1991 Perang Teluk. J. Pemulihan Trauma Kepala. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]
37. Yee, MK; Janulewicz, PA; Seichepine, DR; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Pelbagai Kecederaan Otak Traumatik Ringan Dikaitkan dengan Peningkatan Kadar Simptom Kesihatan dan Penyakit Perang Teluk dalam Kohort 1990-1991 Veteran Perang Teluk. Sains Otak. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; Sampson, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, Wanita BN dalam Perang Teluk: Pengalaman memerangi, pendedahan dan penjagaan kesihatan seterusnya kepada kami. Mil. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]
39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnett, G.; Perl, J.; Masaryk, T.; Apollo, d.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. Serum S-100beta sebagai penanda kemungkinan gangguan penghalang darah-otak. Otak Re. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]
40. Siracusa, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: Peranan dan Fungsi dalam Patologi Otak. Depan. Pharm. 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, JP; Jensen, KF; Miller, DB Aspek kuantitatif dadah dan astrogliosis yang disebabkan oleh toksik. Neurokim. Int. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]
42. Eng, LF; Ghirnikar, RS GFAP dan astrogliosis. Pathol Otak. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]
43. Aurell, A.; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG Penentuan kepekatan protein berasid S-100 dan glial fibrillary dalam cecair serebrospinal selepas infarksi otak. Strok 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]
44. Brown, MC; Sims, KJ; Gifford, EJ; Goldstein, KM; Johnson, MR; Williams, CD; Provenzale, D. Perbezaan berasaskan Jantina antara Veteran Era Perang Teluk 1990–1991: Demografi, Tingkah Laku Gaya Hidup dan Keadaan Kesihatan. Isu Kesihatan Wanita 2019, 29 (Bekalan 1), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Beras, MA, Jr.; del Rosario, RM; Miller, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. Peranan untuk pemacu homeostatik dalam pengekalan penyakit kronik yang kompleks: Penyakit Perang Teluk dan sindrom keletihan kronik. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]
46. Smylie, AL; Broderick, G.; Fernandes, H.; Razdan, S.; Barnes, Z.; Collado, F.; Sol, C.; Fletcher, MA; Klimas, N. Perbandingan tandatangan imun khusus seks dalam penyakit Perang Teluk dan sindrom keletihan kronik. BMC Immunol. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, PI Peranan Autoantibodi IgM Asli (IgM-NAA) dan Antibodi Anti-Leukosit IgM (IgM-ALA) dalam Mengawal Keradangan. Curr. Atas. mikrobiol. Immunol. 2017, 408, 89–117.
48. Sullivan, K.; Krengel, M.; Bradford, W.; Batu, C.; Thompson, TA; Heeren, T.; Putih, RF Neuropsikologi berfungsi dalam aplikator racun perosak tentera dari Perang Teluk: Kesan pada kelajuan pemprosesan maklumat, perhatian dan ingatan visual. Neurotoksikol. Teratol. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, VA; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Kesan pendedahan tahap rendah kepada sarin dan siklosarin semasa Perang Teluk 1991 terhadap fungsi otak dan struktur otak dalam veteran AS. Neurotoxicology 2010, 31, 493-501. [CrossRef]
50. Chao, LL; Abadjian, L.; Hlavin, J.; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Kesan pendedahan sarin dan siklosarin tahap rendah dan Penyakit Perang Teluk pada struktur dan fungsi otak: Kajian di 4T. Neurotoxicology 2011, 32, 814–822. [CrossRef]
51. Golomb, BA Acetylcholinesterase inhibitors dan penyakit Perang Teluk. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]
52. Michalovicz, LT; Kelly, KA; Sullivan, K.; O'Callaghan, pendedahan perencat Acetylcholinesterase JP sebagai faktor permulaan dalam perkembangan Penyakit Perang Teluk, gangguan neuroimun kronik dalam veteran yang ditempatkan. Neuropharmacology 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, JP; Kelly, KA; Loker, AR; Miller, DB; Lasley, SM Corticosterone mengutamakan tindak balas neuroinflamasi terhadap DFP pada tikus: Model haiwan berpotensi Penyakit Perang Teluk. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. Laporan Pendedahan Alam Sekitar: Laporan Akhir Racun Perosak Jabatan Pertahanan AS, Pejabat Penolong Khas Setiausaha Pertahanan (Kakitangan dan Kesediaan) dari Kesediaan Perubatan Penyakit Perang Teluk dan Kerahan Tentera; Pejabat Percetakan Kerajaan AS: Washington, DC, Amerika Syarikat, 2003.
55. Cherry, N.; Akidah, F.; Silman, A.; Dunn, G.; Baxter, D.; Smedley, J.; Taylor, S.; Macfarlane, GJ Health dan pendedahan veteran perang Teluk United Kingdom. Bahagian II: Hubungan kesihatan dengan pendedahan. Menduduki. alam sekitar. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. Haley, RW; Kurt, TL Pendedahan yang dilaporkan sendiri kepada gabungan kimia neurotoksik dalam Perang Teluk. Kajian epidemiologi keratan rentas. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]
57. Nisenbaum, R.; Barrett, DH; Reyes, M.; Reeves, tekanan Deployment WC dan penyakit berbilang gejala kronik di kalangan veteran Perang Teluk. J. Saraf. Ment. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]
58. Sullivan, K.; Krengel, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Heeren, T.; Putih, Berfungsi Kognitif RF dalam Veteran Perang Teluk yang Mencari Rawatan: Penggunaan Pyridostigmine Bromide dan PTSD. J. Psikopathol. perangai. Menilai. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; Miller, DB; Abou-Donia, MB Kesan pentadbiran oral tri-o-cresyl fosfat pada in vitro fosforilasi membran dan protein sitosol dari otak ayam. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Perubahan biokimia dalam saraf sciatic ayam yang dirawat dengan tri-o-cresyl fosfat: Peningkatan fosforilasi protein sitoskeletal. Neurokim. Int. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]
61. Abou-Donia, MB Penglibatan protein sitoskeletal dalam mekanisme neurotoksisiti tertangguh akibat ester organophosphorus. Clin. Exp. Pharm. Fisiol. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]
62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Thomas, R.; Lovinger, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA Organophosphates mendisregulasi isyarat dopamin, penghantaran neuro glutamatergik, dan mendorong penanda kecederaan neuron dalam striatum. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]
63. Reneman, L.; Schagen, SB; Mulder, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Kemerosotan kognitif dan kehilangan yang berkaitan dalam struktur mikro putih otak dalam anggota anak kapal yang terdedah kepada asap minyak enjin. Kelakuan Pengimejan Otak. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]
64. Petras, JM Soman neurotoksisiti. Fundam. Appl. Toksik. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. Abdel-Rahman, AA; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Pendedahan akut kepada sarin meningkatkan kebolehtelapan penghalang darah-otak dan mendorong perubahan neuropatologi dalam otak tikus: Hubungan tindak balas dos. Neurosains 2002, 113, 721–741. [CrossRef]
66. Belgrad, J.; De Pace, R.; Fields, RD Autophagy dalam Myelinating Glia. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z.; Qu, G.; Terry, AV, Jr. Sebatian pelbagai fungsi litium klorida dan metilena Biru melemahkan kesan negatif diisopropilfluorofosfat pada pengangkutan akson dalam neuron kortikal tikus. Toksikologi 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr. Neurotoksisiti dalam pendedahan organofosfat akut dan berulang. Toksikologi 2018, 408, 101–112. [CrossRef]
69. Naughton, SX; Hernandez, CM; Beck, WD; Poddar, I.; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. Pendedahan berulang kepada diisopropilfluorofosfat mengakibatkan gangguan struktur akson bermielin dan kerosakan berterusan pengangkutan akson dalam otak tikus. Toksikologi 2018, 406, 92–103. [CrossRef]
70. Gao, J.; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandez, CM; Wu, G.; Wei, Z.; Yang, X.; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr. Chlorpyrifos dan chlorpyrifos oxon menjejaskan pengangkutan organel terikat membran dalam akson kortikal tikus. Neurotoxicology 2017, 62, 111–123. [CrossRef]
71. Qiang, L.; Rao, AN; Mostoslavsky, G.; James, MF; Keselesaan, N.; Sullivan, K.; Baas, PW Memprogram semula sel daripada veteran Perang Teluk menjadi neuron untuk mengkaji penyakit Perang Teluk. Neurologi 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]
72. Hernandez, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddar, I.; Adam, B.-L.; Yanasak, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. Pendedahan berulang kepada chlorpyrifos membawa kepada gangguan pengangkutan akson yang berpanjangan dalam otak tikus hidup. Neurotoxicology 2015, 47, 17–26. [CrossRef]
73. Rao, AN; Patil, A.; Brodnik, ZD; Qiang, L.; Espana, RA; Sullivan, KA; Hitam, MM; Baas, PW Peningkatan asetilasi mikrotubule secara farmakologi membetulkan kesan organofosfat yang diburukkan oleh tekanan pada neuron. Trafik 2017, 18, 433–441. [CrossRef]
74. Terry, AV, Jr. Akibat fungsional pendedahan organofosfat berulang: Mekanisme bukan kolinergik yang berpotensi. Pharmacol. Di sana. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. Joshi, U.; Pearson, A.; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J.; Klimas, N.; Sullivan, K.; Keegan, AP; Oberlin, S.; et al. Metabolit permethrin dikaitkan dengan tindak balas imun adaptif dalam Penyakit Perang Teluk. Kelakuan Otak. imun. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]
76. Vojdani, A.; Thrasher, JD Selular dan keabnormalan imun humoral dalam veteran Perang Teluk. alam sekitar. Perspektif Kesihatan. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]
77. Skowera, A.; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C.; Hull, L.; Ismail, K.; Hossain, G.; Wessely, SC; Peakman, M. Antinuklear autoantibodi (ANA) dalam penyakit berkaitan Perang Teluk dan pesakit sindrom keletihan kronik (CFS). Clin. Exp. Immunol. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]
78. Hokama, Y.; Empey-Campora, C.; Hara, C.; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R.; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. Fosfolipid fasa akut yang berkaitan dengan kardiolipin mitokondria dalam sera pesakit dengan sindrom keletihan kronik (CFS), keracunan ikan Ciguatera kronik (CCFP), dan penyakit lain yang dikaitkan dengan bahan kimia, Perang Teluk, dan toksin marin. J. Clin. Makmal. dubur. 2008, 22, 99–105.
