Tahap Serum GDF-15 Membezakan Pesakit Dengan Miopati Mitokondria Utama dengan Tepat, Dimanifestasikan Dengan Intoleransi Senaman Dan Keletihan, Daripada Pesakit Dengan Sindrom Keletihan Kronik
Aug 24, 2023
Abstrak: Miopati mitokondria primer (PMM) ialah kumpulan yang sangat heterogen secara klinikal dan genetik yang, dalam beberapa kes, mungkin nyata secara eksklusif sebagai keletihan dan tidak bertoleransi senaman, dengan tanda-tanda yang minimum atau tiada pada pemeriksaan. Pada keadaan ini, gejala boleh dikelirukan dengan sindrom keletihan kronik (CFS) yang lebih biasa. Walau bagaimanapun, kemungkinan lain mesti dikecualikan untuk diagnosis akhir CFS, dengan PMM menjadi salah satu diagnosis pembezaan utama. Atas sebab ini, ramai pesakit dengan CFS menjalani kajian menyeluruh, termasuk ujian genetik yang meluas dan biopsi otot, untuk menolak kemungkinan ini. Kajian ini menilai prestasi diagnostik faktor pembezaan pertumbuhan-15 (GDF-15) sebagai penanda bio yang berpotensi untuk membezakan pesakit yang mengalami keletihan kronik yang mempunyai gangguan mitokondria. Kami mengkaji 34 pesakit dewasa dengan gejala keletihan dan intoleransi senaman dengan diagnosis definitif PMM (7), CFS (22), atau gangguan bukan mitokondria yang lain (5). Keputusan menunjukkan bahawa GDF-15 boleh mendiskriminasi dengan tepat antara pesakit dengan PMM dan CFS (AUC=0.95) dan antara PMM dan pesakit yang keletihan akibat gangguan bukan mitokondria yang lain (AUC=0 .94). Oleh itu, GDF-15 muncul sebagai penanda bio yang menjanjikan untuk memilih pesakit yang mengalami keletihan harus menjalani kajian lanjut untuk mengecualikan penyakit mitokondria.
Cistanche boleh bertindak sebagai penambah anti-keletihan dan stamina, dan kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa rebusan Cistanche tubulosa boleh melindungi hepatosit hati dan sel endothelial hati yang rosak dalam tikus berenang yang menanggung berat badan, mengimbangi ekspresi NOS3, dan menggalakkan glikogen hati. sintesis, dengan itu memberikan keberkesanan anti-keletihan. Ekstrak Cistanche tubulosa yang kaya dengan phenylethanoid glycoside boleh mengurangkan serum creatine kinase, laktat dehidrogenase, dan paras laktat, dan meningkatkan hemoglobin (HB) dan paras glukosa dalam tikus ICR, dan ini boleh memainkan peranan anti-keletihan dengan mengurangkan kerosakan otot. dan melambatkan pengayaan asid laktik untuk penyimpanan tenaga dalam tikus. Tablet Kompaun Cistanche Tubulosa memanjangkan masa berenang dengan ketara, meningkatkan rizab glikogen hepatik, dan menurunkan paras urea serum selepas bersenam pada tikus, menunjukkan kesan anti-keletihannya. Merebus Cistanchis boleh meningkatkan daya tahan dan mempercepatkan penghapusan keletihan dalam menjalankan tikus, dan juga boleh mengurangkan ketinggian serum creatine kinase selepas latihan beban dan mengekalkan ultrastruktur otot rangka tikus normal selepas senaman, yang menunjukkan bahawa ia mempunyai kesan. meningkatkan kekuatan fizikal dan anti-keletihan. Cistanchis juga memanjangkan masa hidup tikus beracun nitrit dengan ketara dan meningkatkan toleransi terhadap hipoksia dan keletihan.
Klik pada Sentiasa Letih
【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Kata kunci: miopati mitokondria; sindrom keletihan kronik; GDF-15; diagnosis pembezaan
1. Pengenalan
Penyakit mitokondria boleh menimbulkan pelbagai gejala dan menjejaskan sistem organ yang berbeza, termasuk sistem saraf pusat dan periferi. Dalam sesetengah kes, gejala terhad kepada otot rangka (iaitu, miopati mitokondria primer, PMM) dan boleh termasuk ptosis, oftalmoparesis, kelemahan progresif, atau episod rhabdomyolysis, seperti yang dinyatakan sebelum ini dalam definisi konsensus antarabangsa [1]. Walau bagaimanapun, sesetengah pesakit mungkin mempunyai pemeriksaan neurologi yang hampir normal tetapi mengalami gejala seperti intoleransi senaman, myalgias, dan keletihan otot, sering digambarkan sebagai perasaan "penat" atau "kekurangan tenaga" [2,3]. Persembahan ini boleh disalah anggap sebagai sindrom keletihan kronik (CFS) disebabkan oleh pertindihan gejala. CFS adalah keadaan yang kompleks dan melemahkan yang dicirikan oleh keletihan berterusan yang tidak bertambah baik dengan rehat dan disertai dengan pelbagai gejala lain. Punca sebenar CFS tidak diketahui dan dianggap sebagai gabungan faktor genetik, persekitaran dan psikologi. Gejala CFS termasuk keletihan yang teruk, kelemahan otot, kurang tidur, sakit kepala, sakit sendi, dan kesukaran dengan ingatan dan tumpuan. Pada masa ini tiada ujian atau biomarker khusus untuk diagnosis CFS [4,5]. Ia biasanya didiagnosis berdasarkan kehadiran simptom dan pengecualian punca berpotensi lain. Dalam hal ini, penyakit mitokondria adalah salah satu diagnosis pembezaan utama. Oleh itu, ramai pesakit menjalani ujian diagnostik yang meluas untuk mengecualikan kemungkinan ini. Kepekaan rendah dan kekhususan kajian makmal klasik, seperti paras creatine kinase (CK) atau laktat, untuk mengesan PMM merumitkan lagi senario klinikal [6]. Tambahan pula, walaupun ujian genetik untuk miopati mitokondria boleh kekal sukar difahami apabila dilakukan pada tisu seperti darah dan air kencing, akhirnya membawa kepada kajian yang lebih invasif, termasuk biopsi otot, untuk mendapatkan bukti morfologi dan/atau genetik untuk mengesahkan atau mengecualikan diagnosis ini [7].
Keperluan untuk biomarker yang sensitif dan khusus untuk membantu dalam mendiagnosis gangguan mitokondria yang mendasari pada pesakit yang mengalami keletihan dan intoleransi senaman adalah sangat penting. Ketersediaan biomarker tersebut akan membantu dalam mengenal pasti pesakit yang akan mendapat manfaat daripada kajian yang lebih maju atau invasif. Berkenaan dengan ini, faktor pertumbuhan fibroblast 21 (FGF-21) dan faktor pembezaan pertumbuhan 15 (GDF-15) telah dikaji dengan teliti dan penyelidikan meluas menyokong potensi utilitinya sebagai biomarker diagnostik [6,8]. Menurut laporan baru-baru ini, GDF-15 mengatasi prestasi FGF-21 berdasarkan kepekaan diagnostik, nisbah kemungkinan diagnostik (OR) dan keluk ciri pengendalian penerima (ROC), tanpa faedah tambahan untuk menggabungkan kedua-duanya untuk analisis keluk ROC [6]. Tambahan pula, GDF-15 menunjukkan penyakit mitokondria tanpa mengira fenotipnya, manakala FGF-21 nampaknya lebih mengenal pasti pesakit dengan manifestasi otot [6].
Dalam kajian ini, kami menyasarkan untuk menilai prestasi diagnostik GDF-15 dalam pesakit yang menghidap penyakit mitokondria yang hanya menunjukkan keletihan dan tidak bertoleransi senaman dan untuk membezakan mereka daripada mereka yang mengalami sindrom keletihan kronik.
2. Bahan-bahan dan cara-cara
2.1. Pesakit
Kami memperoleh data daripada 34 pesakit dewasa dengan gejala keletihan dan intoleransi senaman yang dirawat di Unit Gangguan Neuromuskular Hospital Universitario 12 de Octubre di Madrid, pusat rujukan kebangsaan penyakit neuromuskular yang jarang berlaku di Sepanyol. Pesakit terdiri daripada 7 dengan miopati mitokondria, 5 dengan gangguan bukan mitokondria, dan 22 dengan CFS. Diagnosis penyakit mitokondria dan gangguan bukan mitokondria disahkan melalui ujian genetik. Kajian diagnostik telah dijalankan sebagai sebahagian daripada amalan klinikal rutin untuk pesakit yang didiagnosis dengan CFS untuk menolak keadaan lain, termasuk biopsi otot untuk semua pesakit dan ujian genetik untuk 18 pesakit (Jadual 1).
CFS: sindrom keletihan kronik, F: perempuan, M: lelaki, N: normal, NA: tidak tersedia, Y: tahun, PNP: polineuropati, RNS: rangsangan saraf berulang, RRF: gentian merah-koyak, HET: heteroplasmi. Ujian genetik: A: penilaian pemadaman tunggal atau berbilang mtDNA (Southern blot dan/atau PCR jarak jauh), B: penjujukan keseluruhan mtDNA, C: mutasi titik mtDNA yang paling kerap dan analisis POLG, D: panel NGS gen yang berkaitan dengan miopati metabolik . E: Panel NGS gen nuklear yang terlibat dalam penyelenggaraan mtDNA. Transkrip gen: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, nilai rujukan pengeluar kit mengikut umur (Roche).
2.2. Biopsi Otot
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) mutasi POLG (13 pesakit), atau penjujukan mtDNA lengkap (2 pesakit).
2.3. Analisis Genetik
Ujian genetik yang dilakukan dalam darah termasuk penjujukan generasi akan datang (NGS) panel gen tertentu yang dikaitkan dengan miopati metabolik (5 pesakit) dan panel gen yang berkaitan dengan gangguan mitokondria penyelenggaraan mtDNA (3 pesakit) (Jadual S1).
2.4. Analisis GDF-15.
GDF yang beredar-15 telah dinilai dalam serum oleh immunoassay electrochemiluminescence kuantitatif dalam semua pesakit (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Switzerland).
Nilai rujukan (pg/mL) telah disediakan oleh pengilang kit, mengikut umur (median, persentil ke-95): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. Ujian Pelengkap Lain
Penilaian tambahan dan kajian pelengkap telah dijalankan mengikut protokol standard, dan keputusannya disemak secara retrospektif menggunakan rekod perubatan. Apabila dilakukan, kami mengumpul maklumat tentang tahap CK dan laktat, aktiviti rantai pernafasan dan elektrofisiologi.
Persetujuan termaklum diperoleh mengikut keperluan Jawatankuasa Etika Hospital 12 de Octubre.
2.6. Analisis Data Statistik
Pembolehubah boleh diukur dan kategori diterangkan dengan median, julat antara kuartil atau taburan kekerapan. Pembolehubah berterusan dibandingkan dengan ujian Mann-Whitney U. Kawasan di bawah lengkung ROC dianggarkan untuk menilai keupayaan diskriminasi ujian GDF{{0}} dan plot ROC telah dijana. Semua anggaran telah dilaporkan dengan 95% selang keyakinan (CI). Nilai p <0.05 dianggap signifikan secara statistik. Semua analisis statistik dilakukan menggunakan perisian GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) dan perisian Stata 16 (StataCorp. 2019. Perisian Statistik Stata: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).
3. Keputusan
Ciri-ciri klinikal yang dikenal pasti dan hasil kajian pelengkap ke atas 34 pesakit diringkaskan dalam Jadual 1. Purata umur (SD) adalah serupa dalam tiga kumpulan pesakit yang dikaji: 44.4 (9.9) bagi kumpulan dengan PMM, 47.1 (8.8) untuk pesakit dengan CFS, dan 44.8 (11.1) untuk pesakit dengan diagnosis lain. Perempuan mewakili 57%, 40% dan 86% daripada setiap kumpulan, masing-masing. Perwakilan mereka tidak mungkin menjejaskan perbandingan purata kepekatan GDF-15 antara kumpulan kajian yang berbeza, kerana karya yang diterbitkan sebelum ini telah menunjukkan bahawa tiada perbezaan ketara berkaitan jantina dalam tahapnya [6,9].
Semua pesakit PMM telah meningkatkan nilai CK secara berterusan, sedangkan tiada pesakit CFS melakukannya. Hanya dua pesakit dengan PMM mempunyai tahap laktat yang sedikit meningkat (28%), dan tiada dalam kumpulan pesakit dengan CFS.
Biopsi otot diperolehi dalam semua pesakit kecuali satu daripada kumpulan PMM. Penemuan histologi adalah konsisten dengan gangguan mitokondria yang mendasari dalam semua kes PMM yang disahkan, dengan gentian merah ragged-red (RRF) dan gentian cytochrome C oxidase (COX) -negatif hadir pada tahap yang berubah-ubah. Aktiviti kompleks rantai pernafasan adalah tidak normal dalam hanya dua pesakit PMM (28%). Dalam kumpulan CFS, biopsi otot tidak menunjukkan sebarang ciri histologi yang menunjukkan disfungsi fosforilasi oksidatif mitokondria (OXPHOS). Mereka benar-benar normal dalam semua kecuali tiga pesakit yang menunjukkan perubahan ringan bukan diagnostik bukan spesifik. Hanya seorang pesakit dengan CFS menunjukkan perubahan dalam aktiviti rantai pernafasan (kekurangan kompleks I ringan), dengan keputusan normal dalam baki ujian pelengkapnya, termasuk ujian genetik yang meluas (pesakit 22).
Kajian elektrofisiologi tersedia dalam tiga pesakit dengan PMM, tiga dengan gangguan bukan mitokondria, dan tujuh belas pesakit dengan CFS. Penemuan yang tidak normal dilihat dalam semua kajian yang tersedia daripada pesakit PMM, dengan satu dilaporkan sebagai miopati dan dua lagi sebagai neurogenik (berkaitan dengan polineuropati pada pesakit 3 dan radikulopati lumbar kronik pada pesakit 6). Pesakit dengan gangguan bukan mitokondria menunjukkan keputusan normal dalam dua kes. Seorang pesakit dengan diagnosis akhir sindrom myasthenic kongenital menunjukkan pengurangan patologi dalam rangsangan saraf berulang (RNS) yang konsisten dengan kecacatan penghantaran neuromuskular pra-sinaptik. Mengenai pesakit CFS, 5 daripada 17 kajian elektrofisiologi (29.4%) dianggap miopati, dan selebihnya adalah normal (12).
Nilai median paras serum GDF-15 (julat antara kuartil) pada pesakit dengan PMM ialah 1498 pg/mL (916–1856), 618 pg/mL (440–815) pada pesakit dengan CFS dan 814 pg/mL (518-948) pada pesakit yang mengalami keletihan akibat gangguan bukan mitokondria. Kami mendapati perbezaan ketara secara statistik antara purata tahap GDF-15 dalam pesakit PMM dan pesakit dalam dengan CFS, dan juga antara pesakit PMM dan pesakit bukan mitokondria (p=0.0001 dan p {{13 }}.0101, masing-masing). Kami mendapati tiada perbezaan yang ketara secara statistik (p=0.28) apabila membandingkan purata tahap pesakit dengan CFS dengan pesakit yang mengalami gangguan lain yang mengalami keletihan yang bukan berasal dari mitokondria (Rajah 1).
Keupayaan diagnostik GDF{{0}} untuk membezakan pesakit dengan PMM daripada pesakit dengan CFS, berdasarkan analisis lengkung ROC, menunjukkan kawasan di bawah lengkung (AUC)=0.95 (95% CI 0.88–1.00) (Rajah 2a). Kepekatan GDF-15 melebihi 1214 pg/mL mendiagnosis PMM lwn. CFS dengan kepekaan 86% dan kekhususan 91% (diklasifikasikan dengan betul 89% daripada pesakit).
Apabila menilai keupayaan untuk mendiskriminasi antara pesakit dengan PMM dan pesakit dengan gangguan bukan mitokondria, AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (Rajah 2b). Kepekatan GDF-15 melebihi 1097 pg/mL dengan betul mengenal pasti pesakit dengan PMM berbanding kumpulan gangguan bukan mitokondria lain dengan kepekaan 86% dan kekhususan 100%.
4. Perbincangan
Kebergunaan tahap GDF-15 untuk mendiagnosis pesakit dengan penyakit mitokondria, terutamanya dalam kes dengan penglibatan otot rangka, telah ditunjukkan secara meluas dalam laporan terdahulu [8,10–13]. Walau bagaimanapun, penggunaannya masih belum dipindahkan ke amalan klinikal standard. Dalam kajian ini, kami telah menunjukkan keupayaannya untuk membezakan pesakit yang mempunyai simptom tidak spesifik, seperti keletihan dan intoleransi senaman, mungkin mengalami gangguan OXPHOS, membantu dalam memilih pesakit yang perlu menjalani kajian yang lebih meluas. Kami hanya menguji GDF-15, yang mempunyai hasil diagnostik yang lebih tinggi [6]. Kami menggunakan kit komersial dengan kaedah automatik dan nilai kawalan piawai untuk memudahkan analisis dan memudahkan penggunaannya dalam amalan klinikal rutin. Tahap serum GDF-15 menunjukkan diskriminasi yang sangat baik
keupayaan untuk membezakan pesakit dengan PMM daripada pesakit dengan punca keletihan yang lain (AUC > 0.9). Walaupun mungkin, jarang sekali pesakit dengan PMM mengalami intoleransi senaman atau keletihan secara eksklusif tanpa gejala lain atau tanda klinikal yang menunjukkan patologi mitokondria (ptosis, oftalmoparesis, kelemahan otot, kehilangan pendengaran, dll.); walau bagaimanapun, apabila berhadapan dengan pesakit CFS yang menunjukkan gejala otot tidak spesifik secara eksklusif dan pemeriksaan neurologi yang normal, penyakit mitokondria sering memasuki diagnosis pembezaan, yang membawa kepada pemeriksaan menyeluruh untuk menolaknya. Diagnosis CFS adalah klinikal, tetapi tidak termasuk keadaan lain dengan gejala yang sama adalah disyorkan [14]. Dalam pengertian ini, tiada protokol yang ditetapkan menyeragamkan ujian mana yang harus dilakukan untuk menolak patologi lain, dan pesakit dikaji secara heterogen. Dalam sesetengah kes, pemeriksaan fizikal biasa, elektromiografi normal (EMG), dan tahap CK normal dianggap mencukupi untuk menolak gangguan otot utama. Namun, pada masa lain, biopsi otot atau ujian genetik dilakukan untuk menolak kemungkinan ini.
Tahap CK yang tinggi adalah penanda berharga untuk membezakan pesakit dengan miopati primer daripada pesakit dengan CFS. Walau bagaimanapun, tahap CK normal tidak mengecualikan gangguan otot, terutamanya dalam kes miopati mitokondria, yang boleh hadir dengan tahap CK normal atau hanya meningkat sedikit. Pengecualian ialah sindrom pengurangan / pemadaman berbilang mtDNA dengan penglibatan otot, seperti TK2 atau gangguan berkaitan POLG di mana CK boleh menjadi sangat tinggi [15]. Sebaliknya, paras CK yang sedikit diubah tidak selalu menunjukkan penyakit otot utama dan mungkin terdapat pada pesakit yang mengalami keletihan dari asal lain (cth, sindrom apnea-hipopnea tidur [16], miopati toksik, dll.) [17].
Keputusan EMG juga mungkin mengelirukan. EMG yang dilaporkan sebagai miopati tidak selalu menunjukkan kehadiran gangguan otot yang mendasari dan harus sentiasa ditafsirkan dengan berhati-hati dan dianalisis bersama dengan keputusan kajian tambahan yang dilakukan. Malah, ramai pesakit dalam siri kami yang akhirnya didiagnosis dengan CFS telah menjalani EMG yang dilaporkan sebagai patologi dan telah didiagnosis dengan kemungkinan miopati semata-mata berdasarkan penemuan ini, yang kemudiannya terbukti salah selepas kajian tambahan dijalankan.
Hasil biopsi otot daripada pesakit yang didiagnosis dengan miopati mitokondria menunjukkan tanda-tanda jelas disfungsi fosforilasi oksidatif (OXPHOS) dalam semua kes, termasuk kehadiran gentian RRF dan COX-negatif. Sebaliknya, perubahan ini tidak ditemui dalam sampel otot daripada pesakit dengan sindrom keletihan kronik (CFS). Biopsi otot adalah alat diagnostik yang sangat sensitif untuk pesakit dengan penyakit mitokondria dan gejala otot dan telah digunakan secara meluas untuk mencapai diagnosis [18,19]. Walau bagaimanapun, sebagai prosedur invasif, adalah penting untuk mempunyai biomarker yang boleh mengenal pasti dengan tepat pesakit yang akan mendapat manfaat paling banyak daripada menjalaninya. Hasil kajian kami menunjukkan bahawa GDF-15 boleh membantu membezakan pesakit yang mempunyai penyakit mitokondria yang mendasari dalam konteks pemeriksaan dan gejala neurologi yang hampir normal yang mungkin dikelirukan dengan pesakit dengan CFS. Ini menjadikan GDF-15 sebagai alat diagnostik yang berharga dalam senario klinikal sedemikian, mengukuhkan penemuan terdahulu tentang kegunaannya dalam mendiagnosis gangguan mitokondria.
Perlu diingat bahawa walaupun GDF-15 akan membantu mengelakkan biopsi yang tidak diperlukan pada pesakit dengan CFS, dalam banyak kes, prestasi biopsi masih diperlukan untuk diagnosis muktamad PMM pada orang dewasa. Mengenal pasti perubahan genetik yang mendasari dalam PMM kadangkala memerlukan analisis mtDNA yang diekstrak daripada otot rangka untuk mengesan penghapusan tunggal berskala besar, varian somatik, atau varian mtDNA dengan beban mutasi rendah dalam tisu lain, seperti darah atau sel uroepithelial [20]. Pada masa-masa lain, kajian mtDNA otot membolehkan pengesanan berbilang penghapusan yang membimbing diagnosis ke arah gangguan penyelenggaraan mtDNA, yang sering hadir dengan gejala otot [15,21].
5. Kesimpulan
GDF{{0}} ialah biomarker serum berguna yang membantu membezakan antara pesakit dengan sindrom keletihan kronik dan mereka yang mempunyai miopati mitokondria yang menunjukkan pemeriksaan neurologi hampir normal (AUC > 0.9). Penggunaannya dalam konteks ini boleh membantu dalam menentukan pesakit yang memerlukan ujian lanjut untuk potensi gangguan mitokondria yang mendasari, dengan itu mengelakkan ujian yang tidak perlu pada mereka yang tidak akan mendapat manfaat daripadanya.
Sumbangan Pengarang:Pengkonsepan, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS- L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM dan CD-G .; metodologi, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM dan CD-G.; perisian, LB-G., DL dan CD-G.; pengesahan, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM dan CD-G.; analisis formal, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM dan CD-G.; penyiasatan, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM dan CD-G .; sumber LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM dan CD-G.; penyusunan data, LB-G., DL, IG-M. dan CD-G.; penulisan—penyediaan draf asal, LB-G. dan CD-G.; menulis—menyemak dan menyunting, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM dan CD-G.; visualisasi, LB-G. dan CD-G.; penyeliaan, CD-G.; pentadbiran projek, CD-G.; pemerolehan pembiayaan, CD-G. dan MAM Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.
Pembiayaan:Penyelidikan ini dibiayai oleh Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Sepanyol), bersama-sama dengan nombor geran PI18_01374 kepada Miguel A. Martin (dibiayai bersama oleh European Regional Development Fund " Satu cara untuk menjadikan Eropah").
Penyata Lembaga Semakan Institusi:Kajian itu dijalankan oleh Deklarasi Helsinki dan dengan keperluan Jawatankuasa Etika Hospital 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Kod kelulusan: 18/487. Tarikh kelulusan: 27 November 2018.
Kenyataan Persetujuan Termaklum:Persetujuan termaklum diperoleh daripada semua subjek yang terlibat dalam kajian.
Penyata Ketersediaan Data:Set data yang dianalisis semasa kajian semasa tersedia daripada pengarang yang sepadan atas permintaan yang munasabah.
Penghargaan:Kami berterima kasih kepada Rangkaian Rujukan Eropah untuk Penyakit Neuromuskular (ERN-NMD), di mana pusat kami disepadukan.
Konflik Kepentingan:Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan. Pembiaya tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian; dalam pengumpulan, analisis, atau tafsiran data; dalam penulisan manuskrip; atau dalam keputusan untuk menerbitkan hasilnya
Rujukan
1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; et al. Bengkel Antarabangsa: Langkah-langkah Hasil dan Kesediaan Percubaan Klinikal dalam Miopati Mitokondria Utama dalam Kanak-kanak dan Dewasa. Cadangan Konsensus. Neuromuscul. Kekacauan. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]
2. Cohen, BH Mitokondria dan Miopati Metabolik. Teruskan. Belajar Sepanjang Hayat. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]
3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Kemajuan dalam Miopati Mitokondria Utama. Curr. Pendapat. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]
4. Deumer, A.-S.; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Myalgic Encephalomyelitis/Sindrom Keletihan Kronik (ME/CFS): Satu Tinjauan. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]
5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Insights in Metabolite Diagnostic Biomarkers for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]
6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM Perbandingan Biomarker Serum Semasa sebagai Penunjuk Diagnostik Penyakit Mitokondria. Neurologi 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]
7. Tarnopolsky, MA Miopati Metabolik. Teruskan. Belajar Sepanjang Hayat. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]
8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, KE; Vissing, J. Faktor Pertumbuhan dan Pembezaan 15 sebagai Biomarker untuk Miopati Mitokondria. Mitokondria 2020, 50, 35–41. [CrossRef]
9. Maresca, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgania, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; Kumpulan Kajian ER-MITO. Memperluas dan Mengesahkan Biomarker untuk Penyakit Mitokondria. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]
10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Faktor Pembezaan Pertumbuhan 15 Merupakan Biomarker Diagnostik Novel Penyakit Mitokondria. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]
11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. Faktor Pembezaan Pertumbuhan 15 sebagai Biomarker Berguna untuk Gangguan Mitokondria. Ann. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]
12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Faktor Pembezaan Pertumbuhan 15: Biomarker Novel dengan Potensi Klinikal Tinggi. Crit. Rev. Clin. Makmal. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]
13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martín, MA; Morán, M.; et al. Plasma Gelsolin Mengukuhkan Nilai Diagnostik FGF-21 dan GDF-15 untuk Gangguan Mitokondria. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]
14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonila, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, SAYA; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Myalgic Encephalomyelitis/Sindrom Keletihan Kronik: Keperluan Diagnosis dan Pengurusan. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]
15. Dominguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; et al. Metrik Kemajuan dan Prognosis dalam Dewasa Tidak Dirawat dengan Kekurangan Timidin Kinase 2: Kajian Pemerhatian. Neuromuscul. Kekacauan. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]
16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Hiperkalemia Paucisymptomatic pada pesakit dengan apnea tidur obstruktif / sindrom hipopnea. Rev. Neurol. 2017, 64, 141–143.
17. Venance, SL Pendekatan kepada Pesakit HiperCKemia. Teruskan. Belajar Sepanjang Hayat. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]
18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Spektrum Klinikal, Patologi dan Genetik dalam 89 Kes Oftalmoplegia Luaran Progresif Mitokondria. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]
19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. Ciri Klinikal, Histologi dan Genetik 25 Pesakit dengan Oftalmoplegia Luar Progresif Autosomal (Ad-PEO)/PEO-Plus Akibat Mutasi TWNK. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]
20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Maharaja, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jerico, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martín, M.Á.; Domínguez-González, C. Mutasi Novel dalam Gen MT-ND5 Mitokondria dalam Keluarga dengan MELAS. Perkaitan Analisis Genetik pada Tisu Sasaran. Mitokondria 2020, 50, 14–18. [CrossRef]
21. Dominguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalan, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olivé, M.; et al. Kekurangan Timidin Kinase 2 Bermula lewat: Tinjauan 18 Kes. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]
Penafian/Nota Penerbit:Kenyataan, pendapat dan data yang terkandung dalam semua penerbitan adalah semata-mata dari pengarang dan penyumbang individu dan bukan MDPI dan/atau editor. MDPI dan/atau editor(s) menafikan tanggungjawab untuk sebarang kecederaan kepada orang atau harta benda akibat daripada sebarang idea, kaedah, arahan atau produk yang dirujuk dalam kandungan.
【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
