BERSKOR Dan SOLOIST: Markah Seterusnya Untuk Perencat SGLT2

Pesakit dengankencing manis(atau pra-diabetes) berada pada risiko kardiovaskular (CV) yang tinggi. Kebanyakan ubat anti-diabetes telah diluluskan berdasarkan keupayaannya untuk mengurangkan glukosa darah, tetapi hanya sebilangan kecil daripadanya telah terbukti secara jelas dapat mengurangkan risiko CV dan meningkatkan kelangsungan hidup. Inhibitor natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2) ialah kelas ubat penurun glukosa (dan berat) yang lebih baru yang menghalang penyerapan semula glukosa dalam tubul proksimalbuah pinggang, menyebabkan kehilangan glukosa melalui air kencing. Inhibitor SGLT2 telah disiasat pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 (T2DM) terhadap plasebo dalam beberapa kajian hasil CV yang besar, contohnya, Hasil EMPA-REG, Program CANVAS, dan ujian DECLARE-TIMI 58. Inhibitor SGLT2 ini mengurangkan kejadian CV buruk yang besar, terutamanya pada pesakit dengan penyakit CV aterosklerotik yang telah ditetapkan.1 Di samping itu, mereka menunjukkan pengurangan kemasukan ke hospital yang lebih kuat untuk kegagalan jantung dan perkembangan penyakitbuah pinggangpenyakit. Kesan besar yang tidak dijangka ini juga berlaku pada pesakit tanpa penyakit CV aterosklerotik atau kegagalan jantung yang diketahui sebelum ini.1 Berdasarkan keputusan yang sangat menggalakkan ini, Garis Panduan Persatuan Kardiologi Eropah (ESC) 2019 mengenai diabetes, pra-diabetes dan penyakit CV mengesyorkan empagliflozin, canagliflozin, atau dapagliflozin (Kelas IA) untuk mengurangkan kejadian CV pada pesakit dengan penyakit T2DM dan CV, atau berisiko tinggi CV, sedangkan metformin bekas ubat anti-diabetes lini pertama menerima cadangan yang agak lemah.2

Klik untuk manfaat Cistanche dan kesan sampingan untuk diabetes

Dua ujian hasil besar dengan perencat SGLT2 dapagliflozin (DAPA-HF) dan empagliflozin (EMPEROR-Reduced) pada pesakit dengan kegagalan jantung dengan pecahan ejeksi berkurangan (HFrEF) menunjukkan pengurangan yang sangat ketara dalam kematian CV dan kemasukan ke hospital kegagalan jantung dan peningkatan kualiti hayat.3,4 Semua hasil telah diperbaiki pada tahap yang sama pada pesakit dengan dan tanpa T2DM menunjukkan bahawa kesan bermanfaat adalah bebas daripada sifat anti-diabetes ubat-ubatan.

Dalam sesi berbuka lewat di sesi saintifik Persatuan Jantung Amerika (AHA), baru-baru ini D. Bhatt membentangkan dua ujian dengan perencat SGLT2 lain, sotagliflozin, pada pesakit dengan T2DM.5,6 Kajian pertama, SCORED, pesakit rawak dengan T2DM dankronikbuah pinggangpenyakit(ditakrifkan sebagai kadar penapisan glomerular 25–60 mL/min/1.73 m2 ) dan risiko CV yang tinggi untuk menerima sotagliflozin atau plasebo. Titik akhir utama, gabungan jumlah kematian CV, dan kedua-dua jumlah kemasukan ke hospital dan lawatan segera untuk kegagalan jantung, telah dikurangkan dengan ketara [nisbah bahaya (HR) 0.74; 95 peratus selang keyakinan (CI) 0.63–0.88; P< 0.001],="" whereas="" for="" cv="" deaths="" only="" a="" nonsignificant="" trend="" was="" observed.6="" the="" second="" trial,="" soloist-whf,="" randomized="" patients="" with="" t2dm="" after="" a="" recent="" hospitalization="" for="" worsening="" heart="" failure.5="" the="" same="" primary="" endpoint="" of="" cv="" deaths,="" and="" total="" hospitalizations="" and="" urgent="" visits="" for="" heart="" failure,="" was="" substantially="" reduced="" in="" the="" sotagliflozin-treated="" patients="" as="" compared="" to="" placebo="" (hr="" 0.67;="" 95%="" ci="" 0.52–0.85,="">< 0.001).="" this="" reduction="" was="" observed="" to="" a="" similar="" extent="" in="" patients="" with="" hfref="" and="" patients="" with="" hfref="" (ejection="" fraction="" >="" 50%).5="" this="" observation="" is="" of="" major="" importance="" as="" to="" date="" there="" is="" no="" evidence-based="" drug="" treatment="" for="" heart="" failure="" with="" preserved="" ejection="" fraction="" (hfpef).="" in="" a="" pooled="" analysis="" combining="" hfpef="" patients="" from="" both="" soloist-whf="" and="" scored,="" sotagliflozin="" treatment="" was="" associated="" with="" a="" substantial="" decrease="" in="" the="" primary="" outcome="" (hr="" 0.63,="" 95%="" ci="" 0.45–0.89,="" p="0.009)" (figure="" 1).="" the="" absolute="" risk="" reduction="" was="" 11.6="" events="" per="" 100="" patient-years="" with="" an="" estimated="" number="" of="" patients="" who="" needed="" to="" treat="" for="" one="" year="" of="" only="" nine="" to="" avoid="" one="" event.="" it="" has="" to="" be="" mentioned="" that="" due="" to="" the="" loss="" of="" the="" sponsor,="" both="" trials="" were="" stopped="" earlier="" than="" planned="" and="" the="" primary="" endpoints="" had="" been="" changed="" during="" the="">

Walau bagaimanapun, keputusan daripada kajian rawak, terkawal, dua buta yang besar ini mengagumkan. Berbeza dengan DAPA-HF dan EMPEROR-Reduced, kajian SOLOIST tidak termasuk pesakit tanpa T2DM, oleh itu tiada bukti bahawa sotagliflozin juga meningkatkan hasil kegagalan jantung pada pesakit bukan diabetes. Tambahan pula, profil kesan sampingan sotagliflozin nampaknya kurang baik berbanding perencat SGLT2 yang lain. Peningkatan cirit-birit yang dilaporkan dengan sotagliflozin mungkin berkaitan dengan perencatan SGLT1 tambahan dalam saluran usus, kerana sotagliflozin adalah kurang selektif untuk SGLT2 berbanding SGLT1 daripada empagliflozin dan dapagliflozin.

Selaras dengan kajian kegagalan jantung yang lain, walau bagaimanapun, adalah kesan mendalam dan awal yang bermanfaat ke atas hasil, lengkung antara perencat SGLT2 dan kumpulan plasebo bercapah seawal satu bulan dalam ketiga-tiga ujian kegagalan jantung.3–5 Ini menimbulkan persoalan tentang yang mana mekanisme perencat SGLT2 menimbulkan kesan berfaedahnya. Sifat anti-diabetes adalah kurang penting, kerana pesakit bukan diabetes juga mendapat keuntungan yang sama, dan kesan anti-diabetes jelas memerlukan masa susulan yang lebih lama untuk diterjemahkan kepada pengurangan titik akhir klinikal yang sukar.

Mekanisme di mana perencat SGLT2 memberikan kesan CV yang bermanfaat adalah jauh dari jelas dan telah menimbulkan perbincangan hangat, kerana SGLT2 tidak dinyatakan dalam miokardium. Oleh kerana faedah kardioprotektif tidak berkaitan dengan penurunan glukosa, promosi penggunaan badan keton, atau peningkatan natriuresis, tetapi dikaitkan dengan peningkatan hematokrit, adalah diandaikan bahawa perencat SGLT2 boleh menyebabkan keadaan hipoksia dan seperti puasa yang dikaitkan dengan eritrositosis dan pemulihan keradangan dan tekanan kardiomiosit.7

Model haiwan kecil kegagalan jantung (diabetes) 8.9 telah digunakan untuk membongkar mekanisme yang berpotensi: Dalam model tetikus kecederaan iskemia/reperfusi, empagliflozin melambatkan masa untuk permulaan kontraktur semasa iskemia dengan menghalang penukar natrium-hidrogen semasa iskemia10. Dalam model HFpEF, rawatan dapagliflozin meningkatkan pengendalian glukosa, tetapi hanya menambah baik sedikit fenotip HFpEF.11 Memandangkan kesan besar perencat SGLT2 pada banyak hasil CV keras yang bermakna seperti kematian, kejadian CV aterosklerotik, kegagalan jantung, danbuah pinggangperistiwa, kita perlu menambah lagi pemahaman kita tentang mekanisme molekul dan selular yang mendasari manfaat klinikal besar yang tidak dijangka ini.

Dari sudut pandangan klinikal, pesakit dengan HFrEF harus dirawat lebih awal dengan gabungan ubat 'fantastic four' (reseptor angiotensin/neprilysin inhibitor, beta-blocker, antagonis reseptor mineralocorticoid, dan SGLT2 inhibitor) untuk mendapat manfaat daripada pengurangan yang ketara dan berterusan. kematian, kemasukan ke hospital kegagalan jantung dan simptom.12 Semakin banyak data mencadangkan bahawa pesakit HFpEF juga mungkin mendapat keuntungan daripada perencatan SGLT2, walau bagaimanapun, untuk bukti kukuh kita perlu menunggu keputusan ujian EMPEROR-Preserved dan DELIVER yang berterusan dengan empagliflozin dan dapagliflozin. .

Pembiayaan

JB disokong oleh Deutsche Forschungsgemeinschaft, KFO 311, 'Kegagalan jantung dan paru-paru lanjutan: pemunggahan dan pembaikan mekanikal'.

Konflik kepentingan:

JB melaporkan honoraria untuk kuliah dan/atau perundingan:

Novartis, BMS, Pfizer, Vifor, Bayer, Servier, Daichi Sankyo, CVRx, MSD, Boehringer Ingelheim, Cardior, AstraZeneca, Abiomed, Abbott, Medtronic; sokongan penyelidikan: Zoll, CVRx, Vifor, Abiomed.

Rujukan

1 Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Saya K, Goodrich EL, MP Bonaca, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. Inhibitor SGLT2 untuk pencegahan primer dan sekunder hasil kardiovaskular dan buah pinggang dalam diabetes jenis 2: kajian sistematik dan meta-analisis ujian hasil kardiovaskular. Lancet 2019;393:31–39.

2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Ju¨ni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, O¨ skrin CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovi c PM, Sousa Uva M, Valensi P, Wheeler DC; Kumpulan Dokumen Saintifik ESC. Garis Panduan ESC 2019 mengenai diabetes, pra-diabetes dan penyakit kardiovaskular yang dibangunkan dengan kerjasama EASD. Eur Heart J 2020;41:255–323.

3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohla´vek J, Bo¨hm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Duka´t A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S , Verma S, Dipegang C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjo¨strand M, Langkilde AM; Jawatankuasa Percubaan dan Penyiasat DAPA-HF.Dapagliflozin pada pesakit dengan kegagalan jantung dan pecahan ejeksi yang berkurangan. N Engl J Med 2019;381:1995–2008.

4. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Bo¨hm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P , Sattar N, Senni M, Seconde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR Penyiasat Perbicaraan Berkurangan. Hasil kardiovaskular dan buah pinggang dengan empagliflozin dalam kegagalan jantung. N Engl J Med 2020;383:1413–1424.

5. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Voors AA, Metra M, Lund LH, Komajda M, Testani JM, Wilcox CS, Ponikowski P, Lopes RD, Verma S, Lapuerta P, Pitt B; Penyiasat Percubaan SOLOIST-WHF.Sotagliflozin pada pesakit diabetes dan kegagalan jantung yang semakin teruk baru-baru ini. N Engl J Med 2020;doi:10.1056/NEJMoa2030183.

6. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Cherney DZI, Dwyer JP, Scirica BM, Bailey CJ, Dı´az R, Ray KK, Udell JA, Lopes RD, Lapuerta P, Steg PG; Penyiasat BERSKOR. Sotagliflozin pada pesakit diabetes dankronikbuah pinggangpenyakit. N Engl J Med 2020; doi:10.1056/NEJMoa2030186.

7. Packer M. Pemeriksaan kritikal terhadap mekanisme yang mendasari pengurangan kejadian kegagalan jantung dengan perencat SGLT2: pengenalpastian hubungan molekul antara tindakan mereka untuk merangsang erythrocytosis dan untuk mengurangkan tekanan selular. Cardiovasc Res 2020;3:cvaa064.

8. Riehle C, Bauersachs J. Daripada tikus dan lelaki: model dan mekanisme miopati kardio diabetik. Asas Res Cardiol 2019;114:2.

9. Riehle C, Bauersachs J. Model haiwan kecil kegagalan jantung. Cardiovasc Res 2019;115: 1838–1849.

10. Uthman L, Nederlof R, Eerbeek O, Baartscheer A, Schumacher C, Buchholtz N, Hollmann MW, Coronel R, Weber NC, Zuurbier CJ. Permulaan kontraktur iskemia yang tertunda oleh empagliflozin bersekutu dengan perencatan NHE1 dan bergantung kepada insulin dalam hati tetikus terpencil. Cardiovasc Res 2019;115:1533–1545.

11. Withaar C, Meems LMG, Markousis-Mavrogenis G, Boogerd CJ, Sillje´ HHW, Schouten EM, Doktor MM, Voors AA, Westenbrink BD, Lam CSP, de Boer RA. Kesan liraglutide dan dapagliflozin pada fungsi dan struktur jantung dalam model tetikus berbilang serangan Kegagalan Jantung dengan Pecahan Lenting Terpelihara. Cardiovasc Res 2020; doi:10.1093/cvr/cvaa256.

12. Bauersachs J. Terapi ubat kegagalan jantung—empat yang hebat. Eur Heart J 2021, dalam akhbar.

Biografi: Johann Bauersachs bertindak sebagai Ketua Jabatan Kardiologi dan Angiologi di Hannover Medical School (MHH). Sejak 2010, Johann Bauersachs telah menjadi Profesor Penuh dan Pengarah MHH-Jabatan Kardiologi dan Angiologi. Profesor Bauersachs ialah Timbalan Editor Jurnal Jantung Eropah, Editor Bersekutu Penyelidikan Kardiovaskular, Felo Persatuan Kardiologi Eropah (ESC), Ahli Jawatankuasa Program Kongres ESC, Ahli Jawatankuasa Komunikasi ESC, Felo Persatuan Kegagalan Jantung ( HFA) ESC, Pengerusi Kumpulan Kajian HFA mengenai Kardiomiopati Peripartum (PPCM), dan Pengerusi Bersama Pendaftaran EORP seluruh dunia mengenai PPCM. Profesor Bauersachs ialah ahli Lembaga Persatuan Jantung Jerman (DGK), dan Pengerusi Jawatankuasa Perubatan Kardiovaskular Klinikal DGK. Beliau ialah ahli Lembaga Penasihat Cardio Pharmaceuticals. Profesor Bauersachs ialah pakar kardiologi intervensi dengan minat khusus dalam sindrom koronari akut, penyembuhan dan pembentukan semula ventrikel kiri, kegagalan jantung akut dan kronik, serta rawatan rapi.

untuk maklumat lanjut:Ali.ma@wecistanche.com