Sains Akhirnya Memecahkan Kod Untuk Keabadian
Sep 16, 2022
Sila hubungi oscar.xiao@wecistanche.com untuk mendapatkan maklumat lanjut
Abstrak
Kenangan imunologi penyesuaian semula jadi dan antigen khusus yang tidak spesifik ialah penyesuaian evolusi penting yang memberikan perlindungan berpanjangan terhadap pelbagai jenis patogen. Memori adaptif ditubuhkan oleh ingatan limfosit T dan B berikutan pengiktirafan antigen. Sebaliknya, ingatan imun semula jadi, juga dipanggil imuniti terlatih, dicetak dalam sel semula jadi seperti makrofaj dan sel pembunuh semula jadi melalui pengaturcaraan semula epigenetik dan metabolik. Walau bagaimanapun, mekanisme penjanaan dan penyelenggaraan memori ini terjejas apabila organisma semakin tua. Hampir semua jenis sel imun, kedua-dua sel matang, dan progenitornya melalui perubahan berkaitan usia berkaitan nombor dan fungsi. Sistem imun yang semakin tua menyebabkan orang tua sangat terdedah kepada jangkitan dan tidak mampu untuk meningkatkan tindak balas imun yang betul selepas vaksinasi. Selain peningkatan beban berjangkit, individu yang lebih tua juga mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk penyakit metabolik dan neurodegeneratif, yang mempunyai komponen imunologi. Kajian ini membincangkan bagaimana fungsi imun, terutamanya penubuhan dan penyelenggaraan ingatan imunologi semula jadi dan adaptif, mengawal dan dikawal oleh epigenetik, proses metabolik, mikrobiota usus, dan sistem saraf pusat sepanjang hayat, dengan tumpuan kepada usia tua. Kami menerangkan secara mendalam bagaimana epigenetik dan metabolisme selular memberi kesan kepada fungsi sel imun dan menyumbang kepada atau menentang proses penuaan.cistanche beefíciosMikrobiota berkait rapat dengan sistem imun perumah manusia, dan oleh itu, memainkan peranan penting dalam ingatan imunologi semasa homeostasis dan penuaan. Otak, yang bukan organ terpencil imun walaupun pendapat dahulu, berinteraksi dengan sel imun periferi, dan penuaan kedua-dua sistem mempengaruhi kesihatan satu sama lain. Dengan mengambil kira semua ini, kami berhasrat untuk membentangkan pandangan menyeluruh tentang sistem imun yang semakin tua dan akibatnya, terutamanya dari segi ingatan imunologi. Kajian itu juga memperincikan mekanisme intervensi anti-penuaan yang menjanjikan dan menyerlahkan beberapa, iaitu, sekatan kalori, senaman fizikal, metformin, dan resveratrol, yang memberi kesan kepada pelbagai aspek proses penuaan, termasuk pengawalan memori imun semula jadi dan adaptif. Kami mencadangkan bahawa memahami penuaan sebagai fenomena yang kompleks, dengan sistem imun pada peranan pusat berinteraksi dengan semua tisu dan sistem lain, akan membolehkan strategi anti-penuaan yang lebih berkesan.
Kata kunciIngatan imun.Imunosenescence.Penuaan.Imuniti Terlatih.Metabolisme.Microbiota
Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut
pengenalan
Manusia, seperti semua organisma, pasti akan tua dan mati. Walaupun sains akhirnya memecahkan kod untuk keabadian, itu tidak akan menamatkan keperluan untuk memahami mekanisme penuaan dan usaha untuk memperlahankan atau memulihkannya. Jika ada, ia akan menjadi lebih penting untuk mengekalkan kesihatan semua sel dan organ sepanjang hayat yang panjang. Menangani penuaan sentiasa merupakan usaha yang berfaedah untuk meningkatkan kualiti hidup bagi penduduk pertengahan umur dan warga tua, terutamanya kerana populasi manusia yang berumur lebih dari 60 tahun dijangka mencecah dua bilion menjelang 2050 [1]. Penyakit berjangkit orang tua, terutamanya di negara berpendapatan rendah, mewakili beban sosial dan ekonomi yang ketara. Sistem imun mengalami banyak perubahan apabila manusia semakin tua, menyebabkan individu yang lebih tua lebih terdedah kepada penyakit [2].Ekstrak Cistanche Anti RadiasiDisregulasi berkaitan usia dalam sistem imun secara kolektif dirujuk sebagai "imunosenescence" dan termasuk terkumpul kerosakan tisu, keradangan sistemik kronik gred rendah yang disebut "radang", "fungsi sel imun terjejas, tindak balas yang tidak mencukupi terhadap vaksinasi, dan peningkatan kerentanan. kepada jangkitan [3].
Kepentingan ingatan imun mungkin tidak pernah lebih jelas berbanding semasa wabak penyakit koronavirus 2019(COVID-19) yang berterusan, yang menjejaskan populasi warga emas secara tidak seimbang disebabkan oleh perubahan fungsi sistem imun mereka [4]. Terima kasih kepada usaha kerjasama cemerlang kerajaan dan saintis, 7 vaksin yang menjana tindak balas imun yang berkesan dan perlindungan terhadap sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARS-CoV-2) telah dibenarkan untuk kegunaan kecemasan oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) -pihak berkuasa yang diiktiraf setakat Jun 2021, dan banyak lagi sedang digunakan dengan kebenaran oleh agensi kawal selia negara[5]. Disebabkan oleh peningkatan kerentanan warga tua, mereka adalah kumpulan keutamaan dalam{11}} pelancaran vaksinasi COVID.
Selain morbiditi yang disebabkan oleh jangkitan, orang tua juga menunjukkan peningkatan kejadian penyakit metabolik seperti diabetes jenis 2 dan obesiti [6], dan gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson [7]. Walau bagaimanapun, perkembangan keadaan berkaitan usia ini tidak dipisahkan daripada imuniti penuaan mereka. Semua sistem dan organ bertukar isyarat dengan dan dipengaruhi oleh sistem imun. Menggabungkan semua cerapan terkumpul daripada pelbagai bidang penyelidikan adalah penting untuk merangka pandangan menyeluruh tentang penuaan.
Dalam ulasan ini memfokuskan pada ingatan imun, kami mula-mula menggariskan cara ingatan dibangunkan dan dikekalkan. Seterusnya, kita menyelidiki mekanisme metabolik dan epigenetik, peranannya dalam ingatan imun, bagaimana ia berubah mengikut usia, dan implikasi untuk patologi berkaitan usia. Sebagai dua contoh kesan meluas sistem imun yang semakin tua, kami menyerlahkan interaksi memori imun dengan mikrobiota usus dan otak. Kami menamatkan kajian semula dengan membentangkan strategi pencegahan dan terapeutik semasa terhadap penuaan, mendekati dari sudut pandangan alternatif modulasi epigenetik, campur tangan metabolik, penyusunan semula mikrobiota, dan perlindungan saraf.
Memori Imun Adaptif
Jangkitan telah menjadi salah satu daya selektif utama sepanjang evolusi, jadi ingatan imunologi telah berkembang untuk memastikan kelangsungan hidup apabila organisma terdedah kepada patogen yang ditemuinya sebelum ini [8]. Sehingga penemuan memori imun semula jadi yang tidak spesifik dalam dekad yang lalu, memori khusus antigen yang ditubuhkan oleh limfosit T dan B telah mendapat semua kredit untuk perlindungan jangka panjang terhadap patogen.
Sel T: Pasukan Kekebalan yang Diperolehi Timus
Memori imunologi terhadap jangkitan dan tumor memerlukan campur tangan sel T. Sel T boleh mengenali kedua-dua antigen diri dan bukan diri melalui reseptor sel T (TCR) mereka dan memasang toleransi diri atau ingatan imunologi. Subset sel T yang berbeza termasuk sel T naif yang mengecam antigen baharu dan sel T memori yang terbentuk apabila terdedah kepada antigen dan memastikan imuniti yang tahan lama.
Pembangunan Sel T
Sel T berasal daripada sel stem hematopoietik (HSC) dalam sumsum tulang tetapi matang dalam timus. Kebanyakan sel T matang berada dalam tisu limfoid, tetapi ia terdapat di mana-mana di seluruh badan. Selepas progenitor limfoid berhijrah dari sumsum tulang ke timus, penyusunan semula gen TCR berlaku, dan CD4 ditambah CD8 ditambah sel positif berganda yang mengekspresikan kedua-dua reseptor bersama dihasilkan. Kemudian, sel-sel ini menjalani pemilihan positif berdasarkan interaksi TCR-antigen dan membezakan kepada penolong CD4t positif tunggal yang naif atau sel T sitotoksik CD8t, yang dilepaskan ke pinggir [9].
Kebanyakan pengetahuan kita tentang pembangunan sel T berasal dari kajian tetikus. Walau bagaimanapun, terdapat perbezaan yang ketara antara tikus dan manusia. Sebagai contoh, walaupun kumpulan sel T naif periferal hampir disediakan secara eksklusif oleh timus pada tikus, manusia terutamanya mengekalkannya melalui pembahagian sel periferal [10].
Apabila sel naif mengenali antigen yang dibentangkan oleh sel pembentang antigen (APC) seperti sel dendritik (DC) dan makrofaj, mereka membiak dan berkembang menjadi sel efektor yang boleh membersihkan sumber antigen, kemungkinan patogen. Sebahagian kecil sel effector ini kemudiannya menjadi sel memori untuk membentuk imuniti jangka panjang yang boleh bertahan beberapa dekad, manakala selebihnya mati oleh apoptosis [11]. Pada awal kehidupan, sebelum terdedah kepada banyak antigen, sel T naif membentuk sebahagian besar kumpulan sel T[12]. Sementara itu, sel T pengawalseliaan (Treg) adalah penting untuk pembangunan toleransi terhadap antigen yang tidak berbahaya dalam persekitaran [13].
Sekitar 5 peratus daripada semua CD4 dewasa ditambah sel T adalah Treg yang mampu menyekat tindak balas imun [12]. Treg dihasilkan dalam timus tetapi juga boleh diperoleh daripada sel T naif periferi dengan memperoleh ekspresi Forkhead Box P3(FOXP3) sebagai tindak balas kepada isyarat persekitaran [13]. Baru-baru ini, Tregs ditunjukkan untuk memperoleh ciri ingatan, kebanyakannya terhadap antigen diri, untuk mengelakkan keradangan yang tidak diingini [14].
Sel T memori terbahagi kepada tiga subtipe iaitu ingatan pusat (TCM), ingatan efektor (TEM), dan ingatan sel stem (TSCM). Berbanding dengan TEM, TCM mempunyai lebih banyak kapasiti percambahan dan lebih dekat dengan sel T naif dalam profil ekspresi gen [15]. TEM boleh melaksanakan fungsi effector seperti pengeluaran sitokin. TSCM ialah sejenis sel stem, jenis sel yang kurang dibezakan dengan kapasiti pembaharuan diri yang tinggi dan keupayaan untuk membezakan ke dalam sel T effector, TEM, atau TCM[16]. Berikutan rangsangan TCR, mereka dapat merembeskan interferon-gamma(IFN-y)dan interleukin 2(IL-2). TSCM yang tahan lama dan berbilang kuasa mungkin membantu melindungi organisma daripada jangkitan di kemudian hari apabila pengeluaran thymic adalah rendah.
Walaupun 90-95 peratus daripada sel T effector mati selepas jangkitan sembuh, populasi sel effector yang dibezakan secara terminal mendapat semula penanda sel T naif CD45RA, yang dipanggil sel TEMRA, kekal dalam edaran. Sel-sel seperti senescent ini mempunyai kecacatan dalam ekspresi dan percambahan telomerase; walau bagaimanapun, ia mampu menghasilkan sitokin dan sitotoksisiti, tidak seperti sel yang letih [17].
Dalam kebanyakan tisu seperti paru-paru, usus, dan limpa, TEM adalah jenis sel T yang utama [18,19]. Selain itu, populasi sel T memori pemastautin tisu diskret (TRM) dikenal pasti dengan peningkatan ekspresi penanda lekatan dan reseptor homing, kapasiti proliferatif yang lebih rendah, dan keupayaan pengeluaran sitokin pro-radang dan anti-radang yang lebih tinggi [20]. Mereka boleh bertindak balas dengan cepat apabila kecederaan tisu atau jangkitan sementara juga menyekat kerosakan keradangan. Mewujudkan TRM ialah pendekatan yang menjanjikan untuk dipertimbangkan dalam reka bentuk vaksin, meningkatkan dan memanjangkan perlindungan pengantaraan vaksin [21-24].
Kesan Penuaan pada TCells
Dinamik pembezaan keturunan HSC dalam sumsum tulang diubah dengan usia. Mereka condong ke arah pembezaan myeloid, yang membawa kepada bilangan sel limfoid yang lebih rendah pada orang tua [25]. HSC juga mengumpul kerosakan DNA sepanjang hayat dan membezakan kepada leukosit dengan tindak balas kerosakan DNA kronik [26].herba cistancheIni mencetuskan penuaan selular, yang menyumbang kepada keradangan kronik dengan mendorong fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan (SASP), yang memberi kesan kepada jenis sel imun dan bukan imun jiran. Satu lagi cara kerosakan DNA boleh menyumbang kepada keradangan ialah pengaktifan subunit pemangkin kinase protein yang bergantung kepada DNA (DNA-PKcs) yang boleh menggalakkan aktiviti NFkB dan inflammasom [27,28].
Involusi timus adalah salah satu perubahan kritikal yang bergantung kepada usia dalam sistem imun [29]. Ia adalah fenomena yang dipelihara secara evolusi dalam semua vertebrata, bermula sebelum akil baligh, di mana jumlah jisim, isipadu, dan kandungan selular thy-mus mengecut [30]. Aktiviti thymic tidak berhenti sepenuhnya, sekurang-kurangnya sehingga dekad keenam kehidupan, tetapi thymopoiesis berkurangan dengan ketara dengan usia [31,32]. Sel epitelium timus secara beransur-ansur kehilangan keupayaan untuk menghasilkan IL-7, yang penting untuk menyokong thymopoiesis[33,34]. Pengeluaran timus yang rendah pada orang tua dikaitkan dengan peningkatan kerentanan kepada jangkitan [35]. Dalam orang dewasa muda, timus menyediakan kira-kira 16 peratus daripada kolam Tcell naif, yang selebihnya berasal daripada percambahan periferal[36]. Pada orang tua, bilangan ini jatuh di bawah 1 peratus , menyebabkan mereka bergantung sepenuhnya pada percambahan sel T naif sedia ada.
Cistanche boleh anti-penuaan
Penurunan bilangan sel T naif dan pengumpulan sel yang dibezakan secara terminal adalah dua ciri penuaan sel T [36]. Kumpulan sel naif CD4 plus dan CD8 plus, walaupun lebih ketara untuk sel T CD8 plus, mengecut pada orang tua. Penyelenggaraan sel T naif melalui percambahan periferi lebih berjaya untuk sel T CD4 ditambah, tetapi sel T CD8 ditambah sebahagian besarnya hilang. Menariknya, walaupun ini kebanyakannya berlaku dalam sitomegalovirus(CMV) ditambah individu dalam wanita, ia diperhatikan pada lelaki tanpa mengira status CMV[37]. Juga, CMV ditambah individu kedua-dua jantina mempunyai bahagian yang lebih tinggi bagi sel T senescent yang dibezakan lewat daripada individu CMV.
Jangkitan CMV kronik menjejaskan kebanyakan orang dewasa, dengan kadar seroprevalens global 83 peratus [38]. Walaupun ia biasanya tidak menyebabkan gejala aktif dan kebanyakannya tidak dikenali, kehadiran CMV dengan ketara membentuk petak sel T dan mempercepatkan imunosenescence. Pengumpulan jenis sel T yang dibezakan secara terminal seperti TEM dan TEMRA berlaku lebih cepat dalam CMV ditambah individu sepanjang jangka hayat mereka [39]. Pengembangan sel CD8 ditambah TEMRA adalah berkaitan dengan pengeluaran antibodi yang terjejas semasa vaksinasi influenza pada orang tua [40].pertumbuhan zakar cistancheJangkitan CMV terpendam juga dikaitkan dengan tindak balas sel T CD4 ditambah T yang tidak mencukupi terhadap antigen influenza [41]. Selain itu, positif CMV dikaitkan dengan risiko kematian semua sebab yang lebih tinggi [42]. Nota, CMV ditambah dewasa muda menunjukkan tindak balas antibodi yang lebih tinggi terhadap vaksinasi influenza, berbanding individu muda CMV [43]. Pada peringkat awal jangkitan, CMV mungkin mempotensikan tindak balas imun sebelum pengumpulan sel senescent yang disebabkan oleh CMV melepasi a ambang tertentu dan menyebabkan kemerosotan fungsi.
Bukan sahaja nombor tetapi juga kepelbagaian reseptor sel T naif terjejas dalam organisma yang berumur. Sel T naif dewasa muda membawa sekitar 100 juta jujukan TCR yang berbeza; bagaimanapun, kepelbagaian repertoir ini dikurangkan sehingga sepuluh kali ganda pada warga tua [44]. Selain itu, sel T memori mengalami penyempitan repertoir TCR [45], dan kapasiti proliferatif sel T senescent berikutan penglibatan TCR adalah rosak [46]. CD8 ditambah sel individu warga tua yang diaktifkan juga menghasilkan tahap sitotoksin yang lebih rendah seperti granzyme B dan perforin [47]. Sebaliknya, CD4 ditambah sel T naif orang tua nampaknya mengekalkan pembezaan mereka dan kapasiti pengeluaran sitokin berikutnya [48].
Akhir sekali, pembezaan sel bukan Treg kepada Treg dan percambahan Treg sedia ada boleh mengekalkan kumpulan Treg sepanjang hayat, walaupun pengeluaran thymic berkurangan dengan penuaan. Walau bagaimanapun, keseimbangan antara subset Tcell diubah: seperti dalam jenis sel T lain, subset naif menurun dengan usia manakala Treg memori meningkat [49].
Sel B: Pejuang Kelahiran Sumsum Tulang
Sel B adalah bahagian penting dalam ingatan imun adaptif. Mereka mempunyai beberapa fungsi imunologi, termasuk pengeluaran antibodi dan sitokin, persembahan antigen, dan pengawalan tindak balas sel T [50]. Kebanyakan vaksin terutamanya menyasarkan dan bergantung pada pengaktifan sel B dengan mendorong percambahan sel B plasma dan memori jangka panjang [51]. Walau bagaimanapun, penuaan menjejaskan kapasiti fungsi subset sel B sedia ada secara drastik, yang terbukti daripada kerentanan kepada penyakit dan tindak balas vaksin yang lemah [52].
Pembangunan Sel B
Sel B secara berterusan timbul daripada sel stem hematopoietik (HSC) dan berkembang dalam sumsum tulang (BM)[53]. HSC menjana progenitor multipoten yang akhirnya menyimpang kepada progenitor limfoid biasa (CLP). Petunjuk persekitaran tertentu, faktor transkripsi(TF), sitokin dan kemokin membawa CLP untuk membezakan kepada keturunan sel B. Berikutan pembezaan, sel menjalani penyusunan semula dalam kawasan pembolehubah gen immunoglobulin (Ig) dan mula mengekspresikan reseptor sel B (BCR) dan reseptor IL-7 (IL-7R)[54]. Setiap sel B mempunyai BCR unik dengan kekhususan yang berbeza untuk antigen.
Sel B yang menamatkan proses perkembangannya dalam sumsum tulang dipanggil sel peralihan (TR)B. Mereka membuat 4 peratus daripada semua limfosit B dalam individu yang sihat [55] dan ditemui di beberapa tempat, termasuk sumsum tulang, darah periferi, dan tisu limfoid sekunder. Sel B peralihan menjadi sama ada zon marginal (MZ) atau sel folikel matang (FO) sebahagiannya berdasarkan kekuatan isyarat BCR mereka. Sel-sel dengan isyarat yang lebih teguh cenderung untuk berkembang menjadi jenis folikel, manakala isyarat yang lebih lemah mendorongnya menjadi sel MZ [56]. Sel FO B mempunyai repertoir imunoglobulin yang luas dan terletak di dalam folikel berhampiran zon sel T [57]. Oleh itu, mereka sesuai untuk mendapatkan bantuan sel T dan menjadi sel plasma jangka pendek. Sebaliknya, sel MZB boleh diaktifkan lebih mudah daripada sel FO B, yang dengan cepat membolehkan mereka menghasilkan immunoglobulin M(IgM) atau mendorong penukaran kelas tanpa bantuan sel T [58].
Subset sel B naif ketiga ialah sel B-1, yang dianggap sebagai sebahagian daripada sistem imun semula jadi [59,60].khasiat cistanche salsaSelain daripada subset sel B lain yang dibangunkan dalam sumsum tulang, sel B-1 B berasal daripada nenek moyang yang berbeza dalam sumsum tulang janin [61]. Mereka terutamanya ditemui dalam rongga peritoneal dan pleura; walau bagaimanapun, bilangan yang rendah juga boleh didapati dalam organ limfoid sekunder. Semasa jangkitan, mereka bertindak dengan menghasilkan antibodi tidak spesifik yang penting untuk pertahanan awal [62, 63].
Umur yang semakin meningkat mengubah keseluruhan perkembangan sel B, banyaknya subset sel B yang berbeza, dan fungsinya. Tambahan pula, subset sel B yang muncul dengan peningkatan umur mempengaruhi tindak balas imun pada orang tua.
Kesan Penuaan terhadap Perkembangan Sel B
Perkembangan sel B dan pengaruh usia tua dalam proses ini dikaji secara meluas pada tikus. Pertama sekali, kapasiti pembezaan HSC jangka panjang (LT-HSC) berkurangan dengan usia lanjut [64]. Gen yang memacu pembezaan dan fungsi sel limfoid dikurangkan dalam LT-HSCs, manakala gen pengantara pembangunan sel myeloid dikawal selia. Bilangan dan peratusan pro-genitor keturunan sel B awal berkurangan apabila umur tikus C57BL/6 [65]. Tambahan pula, populasi ini menunjukkan daya tindak balas I-7 yang merosot, menunjukkan limfopoiesis B terjejas.
Berikutan pembezaan progenitor, perkembangan sel B dalam sumsum tulang juga dipengaruhi oleh penuaan. Dalam kumpulan tikus lama yang berbeza, penurunan teruk dengan kehilangan lebih daripada 80 peratus sel pra-B dan 50 peratus kehilangan sel pro-B, atau penurunan sederhana dengan 20-80 peratus kehilangan sel pra-B telah diperhatikan. [66]. TF yang mengawal perkembangan sel B diubah mengikut umur, mempengaruhi banyaknya sel B yang sedang berkembang [66-68]. Antaranya, gen E2A mengekod untuk dua protein, E47 dan E12. Transkripsi dan kapasiti pengikatan DNA E47 telah ditunjukkan menurun pada tikus berumur [66]. Memandangkan E47 ialah TF penting dalam pembangunan sel B semasa peringkat sel pro- hingga pra-B[69], bilangan sel pra-dan pro-B yang lebih rendah dalam tikus lama sebahagiannya boleh dijelaskan oleh penurunan fungsi dan ekspresi E47. PAX5 adalah satu lagi TF yang mengawal perkembangan awal sel B yang lebih rendah pada orang tua [70]. Akhir sekali, ekspresi dan kepelbagaian BCR diubah apabila penuaan [71, 72], walaupun kajian mencadangkan bahawa perubahan tidak jelas sehingga umur 70 tahun [73].
Kemunculan Sel B Berkaitan Umur
Pada tahun 2011, subset baru sel B telah diterangkan dalam tikus berumur [74,75]. Populasi sel B matang ini dinamakan sel B berkaitan umur (ABC) kerana ia secara beransur-ansur terkumpul dengan peningkatan usia. Asal-usul ABC tidak diketahui dengan tepat; walau bagaimanapun, sel FO, MZ dan B-1 yang dibezakan dianggap menyumbang kepada kumpulan ABC heterogen[76]. Walaupun kajian mentakrifkan ABC menggunakan penanda yang berbeza, mereka bersetuju bahawa ABC adalah sel B matang dengan ciri ingatan. Tidak seperti subtipe sel B yang lain, ABC menyatakan faktor transkripsi T-bet dan gabungan penanda permukaan yang unik [77]. Oleh itu, keperluan pengaktifan, fungsi, dan keadaan kelangsungan hidup mereka sangat berbeza. Penglibatan BCR mendorong percambahan sel FO dan MZ B, manakala isyarat reseptor seperti Tol 9(TLR9) atau TLR7 dengan atau tanpa pengikatan BCR memacu percambahan dalam ABC[76]. Kajian in vitro menunjukkan bahawa rangsangan TLR membawa kepada pengeluaran IL-10dan IFNy daripada ABC, dan kajian in vivo melaporkan bahawa ia juga menghasilkan tumor necrosis factor-alpha (TNF )[78].
ABC terlibat dalam kedua-dua tindak balas imun pelindung dan autoreaktif, walaupun peranan perlindungan mereka kelihatan terhad. Tambahan pula, ia dikaitkan dengan penyakit autoradang dan autoimun, seperti sistemik lupus erythematosus dan rheumatoid arthritis [75, 79,80], menjadikan ABC sebagai sebab asas yang berpotensi untuk peningkatan kejadian penyakit autoimun pada orang tua.
ABC menyumbang kepada disfungsi imun yang diperhatikan semasa proses penuaan. Sebagai contoh, TNF yang dihasilkan oleh ABC mempunyai kesan langsung dan tidak langsung pada nombor sel pro-B: ABC secara langsung mendorong apoptosis sel pro-B dan membawa kepada kehilangannya dengan mengubah persekitaran mikro sumsum tulang [78]. Selain itu, peningkatan kelimpahan ABC secara signifikan dikaitkan dengan kehilangan prekursor sel B dalam sumsum tulang tikus tua.
ABC menyatakan kompleks histokompatibiliti utama utama II (MHC-II), CD80 dan CD86 yang tinggi berbanding sel FO B; oleh itu, ia adalah induser yang lebih baik untuk pengaktifan sel T dan pembentangan antigen [81]. Walau bagaimanapun, kajian yang sama mengaitkan sifat ABC ini dengan penyakit autoimun dalam ketegangan tikus yang terdedah kepada autoimun. Selain itu, memandangkan ia menjadikan persekitaran sum-sum tulang lebih radang melalui penghasilan TNF dan menghasilkan IL-6 dan INFy dengan teguh selepas penglibatan TLR7 dan TLR9 [74, 78], adalah munasabah untuk mencadangkan bahawa ABC menyumbang kepada keradangan. Akhir sekali, satu kajian melaporkan bahawa tindak balas humoral lebih bergantung kepada isyarat TLR dan kurang pada bantuan sel T CD4 ditambah disebabkan oleh penurunan sel FO B dan peningkatan ABC pada tikus berumur [82]. Ini akhirnya mengakibatkan pengeluaran IgG dan sel plasma tahan lama terjejas.
Kelimpahan dan Fungsi Sel B pada Orang Tua
Beberapa kajian melaporkan penurunan subset sel B matang pada manusia dengan penuaan, walaupun tahap perubahan ini berbeza-beza bergantung pada subset, pendekatan eksperimen, dan kohort orang [53,83,84]. Sebagai contoh, Muggen et al.melaporkan bahawa bilangan dan kelimpahan relatif beberapa subset sel B termasuk sel B peralihan, sel memori, dan plasmablas berkurangan dengan penuaan, terutamanya pada individu yang berumur lebih daripada 70 tahun [73]. Peratusan sel B plasma dan memori dalam peredaran dan sumsum tulang merosot, manakala sel B naif dan tidak matang kekal secara relatif stabil pada orang yang lebih tua [85]. Kelimpahan sel B-1, bersama-sama dengan keupayaan mereka untuk menghasilkan IgM, berkurangan dengan usia [63]. Satu kajian mendapati sel B memori tersuis rendah dengan ketara, tetapi sel B memori naif dan negatif dua kali ganda tinggi pada orang yang berumur lebih 65 tahun berbanding dengan orang dewasa yang lebih muda [86]. Penulis menyimpulkan bahawa sel-sel B memori berganda-negatif atau dipanggil lewat keletihan mengekspresikan penanda penuaan dan dikaitkan dengan tindak balas imun yang lemah terhadap vaksin influenza. Nota, sel B memori yang ditukar memainkan peranan dalam pengeluaran antibodi apabila dijangkiti semula, menghasilkan tindak balas yang cepat berbanding sel B naif[84]; Oleh itu, jumlah sel B memori yang lebih rendah adalah satu lagi bukti tindak balas imun humoral terjejas pada orang tua.
Bukan sahaja bilangan tetapi juga fungsi sel B berkurangan dengan penuaan. Tindak balas antibodi yang lemah di kalangan warga tua selepas vaksinasi influenza adalah disebabkan oleh kapasiti pengikatan dan peneutralan antibodi yang rendah, pengurangan penggabungan suis kelas, hipermutasi kawasan pembolehubah antibodi, dan kelimpahan sel B radang yang lebih tinggi [87,88]. Selain itu, pengeluaran antibodi khusus antigen berkurangan dengan usia, manakala antibodi reaktif diri menjadi lebih banyak, menjadikan individu tua lebih mudah terdedah kepada penyakit autoimun [89]. Semua kecacatan dalam tindak balas imun humoral ini membawa kepada peningkatan kerentanan terhadap penyakit dan mengurangkan kecekapan vaksin [90].
Imuniti Terlatih: Memori Imun Semula Jadi De facto
Walaupun ingatan imun telah dikaitkan hanya kepada sistem imun penyesuaian untuk masa yang lama, bukti yang semakin meningkat secara konsisten menunjukkan kewujudan ciri-ciri seperti ingatan dalam sel imun semula jadi [91-94]. Jangkitan, vaksinasi atau molekul tertentu boleh memprogram semula jenis sel imun semula jadi untuk menunjukkan peningkatan tindak balas terhadap penghinaan sekunder. Fenomena ini dipanggil imuniti terlatih dan dimediasi melalui perubahan epigenetik dan metabolik yang meluas.
Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, sel imun semula jadi, termasuk monosit [95], sel pembunuh semulajadi(NK) [96], sel limfoid semula jadi (ILCs)[97], DC[98], dan neutrofil [99], telah dilaporkan menunjukkan tindak balas imuniti terlatih. Oleh kerana sel imun semula jadi hanya boleh mengecam corak mikrob melalui reseptor pengecaman corak (PRR), tindak balas seperti ingatan mereka tidak khusus kepada patogen tetapi boleh bertindak melawan pelbagai antigen. Setakat ini, vaksin, seperti vaksin tuberkulosis Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], campak [101], dan vaksin polio oral [102]; corak mikrob/mikrob, cth, -glucan [91], Candida albicans; lipoprotein berketumpatan rendah teroksida (oxLDL)[103]; dan metabolit seperti fumarate [104] telah dilaporkan untuk mendorong perlindungan heterolog melalui imuniti terlatih.
Kajian epidemiologi melaporkan penurunan kematian semua sebab selepas vaksinasi tertentu mencadangkan kewujudan ingatan imun semula jadi [105]. Kewujudan imuniti terlatih pertama kali digambarkan dalam monosit dengan model in vitro dan in vivo pada tikus, di mana C.albicans dan -glucan mendorong pengeluaran sitokin yang dipertingkatkan selepas rangsangan mikrob kedua [91]. Secara selari, vaksinasi BCG dilaporkan mendorong pengeluaran TNF dan IL-1 yang lebih tinggi terhadap patogen yang tidak berkaitan, walaupun 3 bulan selepas vaksinasi [100]. Kajian lanjut menunjukkan bahawa imuniti terlatih boleh bertahan sehingga satu tahun dan mungkin lebih lama lagi [106]. Memandangkan monosit mempunyai separuh hayat sekitar 1-2 hari dalam edaran [107], pengaturcaraan sel progenitor boleh terlibat dalam mengekalkan fenotip seperti ingatan. Sesungguhnya, pentadbiran -glucan membawa kepada pengembangan progenitor keturunan myeloid dalam sumsum tulang tikus [108]. Peningkatan myelopoiesis dikaitkan dengan isyarat IL-1 dan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) terkawal, selain perubahan dalam metabolisme glukosa dan kolesterol. Satu lagi kajian tikus menunjukkan peningkatan myelopoiesis berikutan vaksinasi BCG, yang dikaitkan dengan peningkatan perlindungan terhadap jangkitan M.tuberculosis [109]. Penemuan ini sejajar dengan kajian terbaru mengenai manusia, menunjukkan bahawa vaksinasi BCG membawa kepada penyelarasan gen myeloid dan granulocyte-lineage dalam HSCs [110].
Imuniti Terlatih dalam Warga Emas
Keradangan kronik gred rendah yang berlaku pada orang tua dikaitkan dengan tindak balas imun semula jadi dan adaptif yang lemah [111]. Koken et al.baru-baru ini melaporkan bahawa vaksinasi BCG mengurangkan keradangan sistemik, dan kelimpahan protein keradangan yang beredar pada peringkat awal dikaitkan dengan tindak balas imuniti terlatih 3 bulan selepas vaksinasi pada lelaki[12]. Oleh itu, vaksinasi BCG boleh mengurangkan keradangan sambil memberikan perlindungan tidak khusus melalui induksi imuniti terlatih pada warga emas. Sebaliknya, memandangkan kapasiti pembezaan sel HSC dalam sumsum tulang berubah dan condong ke arah myelopoiesis dengan penuaan, mendorong imuniti terlatih boleh membawa kepada hasil yang tidak menguntungkan dengan mengembangkan lagi pengeluaran sel myeloid pada orang yang lebih tua.
Walau bagaimanapun, ujian klinikal terkawal plasebo buta dua kali menunjukkan bahawa imuniti terlatih boleh didorong dengan selamat pada orang tua dengan vaksinasi BCG, terbukti daripada peningkatan pengeluaran sitokin berbanding peserta yang menerima plasebo [113]. Hebatnya, percubaan menunjukkan bahawa BCG memanjangkan masa sehingga jangkitan dan mengurangkan risiko semua jangkitan baharu dan jangkitan pernafasan masing-masing sebanyak 45 peratus dan 79 peratus berbanding kumpulan plasebo. Selaras dengan ini, ujian lain melaporkan penurunan dalam jangkitan saluran pernafasan atas akut dan radang paru-paru pada orang tua yang divaksin dengan BCG [114,115]. Walau bagaimanapun, lebih banyak kajian diperlukan untuk meneroka kekuatan dan jangka hayat tindak balas imuniti terlatih pada individu yang lebih tua berbanding dengan orang dewasa. Keupayaan BCG untuk memberikan perlindungan terhadap jangkitan heterolog telah menarik banyak perhatian semasa pandemik-19 COVID, yang memberi kesan kepada orang tua secara tidak seimbang. BCG sedang diuji dalam lebih daripada 20 ujian kawalan rawak untuk menyiasat jika ia mempunyai kesan perlindungan terhadap jangkitan SARS-CoV{10}}[116]. Sungguh menjanjikan, kajian yang diterbitkan baru-baru ini dari Greece melaporkan pengurangan risiko sebanyak 68 peratus untuk COVID{13}}bulan selepas vaksinasi BCG[117]. Satu lagi kajian mendedahkan bahawa walaupun sejarah awal vaksinasi BCG dikaitkan dengan penurunan kejadian dan simptom COVID{15}} dalam kalangan pekerja penjagaan kesihatan [118]. Oleh itu, induksi imuniti terlatih oleh vaksinasi BCG boleh digunakan sebagai langkah pencegahan terhadap COVID-19, terutamanya dalam kumpulan warga emas yang terdedah.
Penuaan sebagai Penyakit Pelbagai Sistem
Penuaan tidak meninggalkan bahagian badan yang tidak cedera. Selain kerosakan khusus tisu yang berlaku dengan usia lanjut, sistem imun yang semakin tua memberi kesan kepada banyak sistem dan proses lain. Malah organ-organ yang pernah dianggap tidak mempunyai sel imun, seperti otak, kini diketahui mempunyai sel imun pemastautin tisu dan berinteraksi secara meluas dengan sistem imun periferi. Beberapa dekad kebelakangan ini juga telah menyaksikan ledakan dalam penyelidikan mengenai mikrobiota, pengumpulan sehingga 100 trilion mikroorganisma yang berada dalam badan manusia, terutamanya dalam usus [119]. Mikrobiota mempunyai interaksi rapat dengan sistem imun perumah dan juga terdedah kepada gangguan berkaitan usia.
Dalam bab berikut, kita membincangkan interaksi mikrobiota dan otak dengan sistem imun yang semakin tua, terutamanya memfokuskan pada ingatan imun. Kami terutamanya mendekati badan penyelidikan ini dari perspektif metabolik, menerangkan pelbagai program metabolik selular dan kesannya terhadap ingatan imun dalam penuaan dan penyakit berkaitan usia. Di samping itu, kami menunjukkan peranan peraturan epigenetik yang mendasari semua topik yang dibincangkan. Dengan memberikan pandangan yang begitu komprehensif, digambarkan dalam Rajah.1, kami berhasrat untuk mengukuhkan tanggapan penuaan sebagai masalah pelbagai sistem dan dengan itu memaklumkan usaha balas.
Artikel ini ialah Ulasan Klinikal dalam Alahan & Imunologi https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x
