Keselamatan Lubiprostone dalam Pesakit Pediatrik Dengan Sembelit Berfungsi: Percubaan Label Terbuka Bukan RawakⅠ

ABSTRAK

Objektif:

Sembelit berfungsi pediatrik (PFC) menjejaskan sehingga 30% kanak-kanak. Rawatan semasa selalunya tidak mengekalkan kelegaan gejala. Lubiprostone ialah pengaktif saluran klorida bertindak tempatan yang menggalakkan rembesan cecair ke dalam usus kecil tanpa menjejaskan kepekatan elektrolit serum. Kami menilai keselamatan/toleransi lubiprostone oral sebagai rawatan untuk PFC dalam 24-kajian minggu.

Kaedah: Percubaan keselamatan label terbuka fasa 3 ini telah dijalankan pada April dan November 2016 di 13 tapak AS termasuk pesakit (umur 6–17 tahun) yang didiagnosis dengan PFC (kriteria Rom III). Pesakit<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 pesakit. TEAE kebanyakannya ringan dalam intensiti, dengan gangguan gastrousus (cirit-birit, muntah) paling kerap dilaporkan. Tiada kebimbangan keselamatan ditemui dalam tanda-tanda vital, singkatan pemeriksaan fizikal dan ujian makmal. Analisis subkumpulan menilai kesan kategori umur, jantina dan bangsa pada TEAE dan kejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan. Purata penilaian penyiasat terhadap keberkesanan rawatan (skala0–4) untuk kumpulan lubiprostone 12- dan 24-mcg, masing-masing, adalah 2.8 dan 2.9 pada minggu ke-12, dan 2.7 dan 2.2 pada minggu 24.

Kesimpulan: Lubiprostone diterima dengan baik dalam populasi pediatrik. Insiden TEAE adalah setanding dengan yang diperhatikan dalam ujian klinikal sebelumnya dan orang dewasa.

Klik untuk sembelit yang teruk

Sembelit berfungsi pediatrik (PFC) ialah gangguan biasa, yang menjejaskan antara 0.7% dan 29.6% kanak-kanak di seluruh dunia dan menyumbang 95% kes sembelit kanak-kanak (1,2). Ia dikaitkan dengan pergerakan usus yang menyakitkan atau keras, pengekalan najis, dan inkontinensia najis (3), dan kekal sebagai cabaran untuk pesakit, keluarga, dan penyedia penjagaan kesihatan, menyebabkan kesusahan yang ketara kepada kanak-kanak dan mempunyai kesan yang besar terhadap kos penjagaan kesihatan (3,4) .Apabila sembelit berterusan sehingga dewasa, kualiti hidup yang berkurangan membawa kepada akibat sosial yang negatif dalam 20% pesakit (5).

Kajian sistematik menunjukkan bahawa simptom yang berpanjangan telah diperhatikan pada kira-kira 40% kanak-kanak sembelit selepas 6-12 bulan rawatan (6). Walaupun julap biasanya digunakan untuk pengurusan sembelit kronik kanak-kanak, terdapat kekurangan data untuk menangani keberkesanan, keselamatan dan keberkesanannya. bertolak ansur (7). Polietilena glikol julap yang biasa digunakan telah berada di bawah penelitian, dengan kejadian buruk gastrousus (GI) dan neuropsychiatric (AE) dilaporkan (8,9). Walaupun sifat kronik penyakit ini, tiada percubaan mencukur meneliti manfaat jangka panjang terapi ubat dalam PFC (7).

Prucalopride, sejenis agonis reseptor 4 hidroksitryptamin tinggi 5-, secara amnya selamat dan diterima dengan baik, tetapi hanya setanding dengan plasebo dalam keberkesanan (10,11). Lubiprostone ialah analog prostone bertindak tempatan yang mengaktifkan saluran klorida. Dengan menggalakkan rembesan cecair ke dalam usus kecil, ia mempercepatkan transit kolon keseluruhan tanpa menjejaskan kepekatan elektrolit serum (12,13). Ujian lubiprostone telah mengesahkan keselamatan dan keberkesanannya dalam merawat sembelit (12,14-16), termasuk satu percubaan pada pesakit dengan PFC (14).

Lubiprostone telah diluluskan untuk sembelit idiopatik kronik pada tahun 2006 di Amerika Syarikat (17). Percubaan ini menyiasat keselamatan lubiprostone sebagai rawatan untuk kanak-kanak dan remaja dengan PFC; bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa lubiprostone tidak diluluskan untuk digunakan dalam populasi ini. Kajian ini dijalankan untuk menyediakan 24-data pendedahan minggu dan untuk melengkapkan data keselamatan daripada percubaan fasa 3 terkawal rawak berasingan dengan sambungan label terbuka (SAG/0211PFC-1131 dan SAG/0211PFC-11 S1) dalam populasi ini.

KAEDAH

Reka Bentuk Kajian

Ini adalah percubaan keselamatan fasa 3, berbilang pusat, label terbuka yang dijalankan dari 12 April 2016, hingga 4 November 2016, di 13 tapak di Amerika Syarikat untuk menilai keselamatan dan toleransi kapsul orallubiprostone pada 12 atau 24 mcg dua kali sehari (BID) diberikan selama 24 minggu pada pesakit dengan PFC. Percubaan itu termasuk 1-tempoh saringan hari, 24-tempoh rawatan minggu dan 1-masa susulan minggu.

Populasi Kajian

Pesakit telah diambil daripada gabungan amalan penjagaan primer dan amalan kepakaran gastroenterologi. Kriteria kelayakan termasuk yang berikut: umur 6 tahun hingga<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Lembaga semakan institusi setiap pusat kajian menyemak dan meluluskan protokol kajian dan bahan lain sebelum digunakan. Semua aspek kajian telah dijalankan oleh USCode of Federal Regulations (CFR) yang mengawal perlindungan pesakit manusia (21 CFR 50), lembaga semakan institusi (21 CFR56), dan kewajipan penyiasat klinikal (21 CFR 312). Kajian itu didaftarkan di clinicaltrials.gov (NCT02766777). Data bebas dan lembaga pemantauan keselamatan menyemak data keselamatan secara berkala sepanjang kajian, dan garis panduan Amalan Penerbitan Baik telah diikuti.

Penilaian Kajian

Lawatan sambil belajar termasuk: pemeriksaan, lawatan telefon sementara, pemeriksaan klinik sementara, lawatan akhir rawatan, dan lawatan susulan pada hari 1 dan minggu 1, 12, 24, dan 25, masing-masing. AE telah dilaporkan oleh pesakit dan/atau ibu bapa/penjaga yang sah dari masa kebenaran dimaklumkan hingga akhir tempoh susulan. Kejadian mana-mana AE diberikan secara lisan oleh sama ada pesakit atau ibu bapa/penjaga semasa lawatan tapak sebagai tindak balas kepada soalan terbuka oleh kakitangan tapak. Bagi AE yang sedang dijalankan pada bila-bila masa semasa kajian, kakitangan tapak sentiasa meminta kemas kini tentang hasil semasa lawatan atau panggilan telefon berikutnya. AE diikuti sehingga ia diselesaikan, distabilkan, atau sehingga 30 hari selepas akhir pendedahan rawatan. Lihat Protokol Kajian, teks Kandungan Digital Tambahan untuk butiran tambahan tentang prosedur kajian.

Dos

Pesakit menerima lubiprostone pada dos berdasarkan berat pada masa pendaftaran: 12 mcg BID untuk<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Titik Akhir Keselamatan

Titik akhir keselamatan adalah kejadian AE yang dikelompokkan oleh Medical Dictionary of Regulatory Activities (MedDRA) versi19.1, kelas organ sistem dan istilah pilihan; perubahan daripada parameter makmal klinikal asas (hematologi, kimia serum, andurinalisis); perubahan daripada garis dasar dalam peperiksaan fizikal yang disingkatkan; dan perubahan daripada garis dasar dalam ukuran tanda vital, termasuk ketinggian dan berat.

Penerokaan

EndpointPenilaian penyiasat keberkesanan rawatan telah dikumpul oleh penyiasat pada minggu 12 dan 24 (lawatan 3 dan 4) menggunakan5-skala penilaian mata: 0 ¼ tidak berkesan sama sekali; 1 ¼ sedikit berkesan;2 ¼ sederhana berkesan; 3 ¼ agak berkesan; 4 ¼sangat berkesan.

Analisis statistik

Analisis statistik telah dilakukan untuk populasi keselamatan, yang terdiri daripada semua pesakit berdaftar yang mengambil 1 dos ubat kajian. Saiz sampel dikira mempunyai sekurang-kurangnya 100pesakit melengkapkan 24-tempoh rawatan minggu penuh (berdasarkan pergeseran yang dijangkakan). Data demografi pesakit dan penilaian pendedahan kajian sebenar diringkaskan dengan statistik deskriptif. Istilah asal yang digunakan oleh penyiasat untuk mengenal pasti AE telah dikodkan kepada kelas organ sistem MedDRA sebagai istilah pilihan dan diringkaskan mengikut kejadian.

Keputusan parameter makmal klinikal diringkaskan dengan perubahan min daripada prarawatan kepada lawatan pasca rawatan menggunakan statistik deskriptif; analisis penjadualan silang juga dilakukan untuk parameter makmal menggunakan julat rujukan normal yang disediakan. Statistik deskriptif telah disediakan untuk menilai perubahan dari garis dasar dalam tanda-tanda vital, termasuk ketinggian dan berat, semasa kajian.

Perubatan Herba Asli Untuk Melegakan Sembelit-Cistanche

Cistanche adalah genus tumbuhan parasit yang tergolong dalam keluarga Orobanchaceae. Tumbuhan ini terkenal dengan khasiat perubatannya dan telah digunakan dalam Perubatan Tradisional Cina (TCM) selama berabad-abad. Spesies cistanche kebanyakannya ditemui di kawasan gersang dan padang pasir di China, Mongolia, dan bahagian lain di Asia Tengah. Tumbuhan cistanche dicirikan oleh batangnya yang berisi, kekuningan dan sangat dihargai untuk potensi manfaat kesihatannya. Dalam TCM, Cistanche dipercayai mempunyai sifat tonik dan biasanya digunakan untuk menyuburkan buah pinggang, meningkatkan kecergasan dan menyokong fungsi seksual. Ia juga digunakan untuk menangani isu yang berkaitan dengan penuaan, keletihan dan kesejahteraan keseluruhan. Walaupun Cistanche mempunyai sejarah penggunaan yang panjang dalam perubatan tradisional, penyelidikan saintifik mengenai keberkesanan dan keselamatannya masih berterusan dan terhad. Walau bagaimanapun, ia diketahui mengandungi pelbagai sebatian bioaktif seperti glikosida phenylethanoid, iridoid, lignan, dan polisakarida, yang mungkin menyumbang kepada kesan perubatannya.

milik Wecistancheserbuk cistanche, tablet cistanche, kapsul cistanche, dan produk lain dibangunkan menggunakanpadang pasircistanchesebagai bahan mentah, semuanya mempunyai kesan yang baik untuk melegakan sembelit. Mekanisme khusus adalah seperti berikut: Cistanche dipercayai mempunyai potensi manfaat untuk melegakan sembelit berdasarkan penggunaan tradisional dan sebatian tertentu yang terkandung di dalamnya. Walaupun penyelidikan saintifik khususnya mengenai kesan Cistanche terhadap sembelit adalah terhad, ia dianggap mempunyai pelbagai mekanisme yang mungkin menyumbang kepada potensinya untuk melegakan sembelit. Kesan julap:Cistanchetelah lama digunakan dalam Perubatan Tradisional Cina sebagai ubat untuk sembelit. Ia dipercayai mempunyai kesan julap ringan, yang boleh membantu menggalakkan pergerakan usus dan menyebabkan sembelit. Kesan ini mungkin dikaitkan dengan pelbagai sebatian yang terdapat dalam Cistanche, seperti glikosida phenylethanoid dan polisakarida. Melembapkan Usus: Berdasarkan penggunaan tradisional, Cistanche dianggap mempunyai sifat pelembab, khususnya menyasarkan Usus. Menggalakkan penghidratan dan pelinciran Usus boleh membantu melembutkan alatan dan memudahkan laluan yang lebih mudah, dengan itu melegakan sembelit. Kesan Anti-radang: Sembelit kadangkala boleh dikaitkan dengan keradangan dalam saluran penghadaman. Cistanche mengandungi sebatian tertentu, termasuk glikosida phenylethanoid dan lignan, yang dipercayai mempunyai sifat anti-radang. Dengan mengurangkan keradangan dalam usus, ia boleh membantu meningkatkan keteraturan pergerakan usus dan melegakan sembelit.