Peranan NLR dalam Pengawalseliaan Isyarat Interferon Jenis I, Pertahanan Hos Dan Toleransi Terhadap Keradangan Bahagian 2

2.6. NLRP11

Penambahan terbaharu kepada senarai protein NLRP dengan kesan pengawalseliaan pada isyarat IFN jenis I ialah NLRP11. Gennya terletak dalam gugusan gen bersama-sama dengan NLRP8 dan NLRP13, dan terletak antiselari bersebelahan dengan pengawal selia yang diketahui bagi tindak balas IFN jenis I NLRP4. Oleh itu, spekulasi bahawa NLRP11 mungkin berkongsi persamaan fungsi dengan NLRP4. Sesungguhnya, NLRP11 baru-baru ini telah dikenal pasti sebagai pengawal selia negatif tindak balas IFN jenis I. Ekspresi berlebihan NLRP11 telah ditunjukkan untuk menghalang tindak balas IFN yang diinduksi SeV dan poli(I: C) dalam sel THP-1 [170,171]. Qin et al. mencadangkan pengikatan NLRP11 kepada isyaratosom yang digabungkan dengan MAVS dan ketidakstabilan seterusnya protein penyesuai TRAF6 sebagai mekanisme pengawalseliaan [171], bagaimanapun, kami menunjukkan bahawa NLRP11 juga menghalang TBK1-tindak balas IFN jenis I yang disebabkan, dengan alasan untuk mekanisme alternatif, bertindak hiliran pengaktifan TRAF6 [170]. Kami masih mengetahui sedikit tentang peranan fisiologi NLRP11, dan homolog NLRP11 nampaknya tidak terdapat pada tikus [209]. Ekspresi tinggi NLRP11 dalam sel B [170] mungkin menunjukkan peranan NLRP11 dalam jangkitan virus tropika sel B.

Pengawal selia tindak balas interferon (IFN) Jenis I (IRF) ialah kelas utama sitokin yang terlibat dalam pelbagai proses biologi termasuk tindak balas imun. Hubungan antara IRF dan imuniti adalah rapat.

Ahli keluarga IRF termasuk 10 protein termasuk IRF1 hingga IRF10, yang memainkan peranan penting dalam tindak balas imun. IRF1, IRF3, dan IRF7 memainkan peranan penting dalam jangkitan virus, apoptosis, tumorigenesis, dan percambahan sel. IRF3 dan IRF7 boleh mengaktifkan transkripsi IFN jenis I semasa jangkitan virus, menggalakkan percambahan dan pembezaan sel imun, dan meningkatkan daya tahan tubuh terhadap patogen. Di samping itu, IRF1 dan IRF lain juga memainkan peranan penting dalam pengaktifan dan pengawalseliaan sel T, pengecilan imun, dan penyakit autoimun.

Kajian telah menunjukkan bahawa jika tiada ahli keluarga IRF, daya tahan tubuh terhadap patogen akan terjejas, dan masalah seperti jangkitan dan tumor akan mudah berlaku. Di samping itu, beberapa IRF juga berkaitan dengan kejadian dan perkembangan penyakit autoimun. Oleh itu, penyelidikan mengenai hubungan antara IRF dan imuniti akan membantu mendedahkan mekanisme tindak balas imun organisma dan memberikan idea dan kaedah baru untuk rawatan penyakit. Dari sudut pandangan ini, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Cistanche juga mempunyai kesan anti-virus dan anti-kanser, yang boleh menguatkan keupayaan sistem imun untuk melawan dan meningkatkan imuniti badan.

Klik manfaat kesihatan cistanche

2.7. NLRP12

NLRP12 ialah satu lagi protein NLR kawal selia dengan pelbagai fungsi dalam tindak balas imun bakteria, parasit dan virus. Ia boleh membentuk inflammasom [210] yang diaktifkan apabila jangkitan dengan bakteria seperti Yersinia pestis [211] atau protozoa seperti Plasmodium [212]. Sebaliknya, tahap NLRP12 yang berkurangan berkorelasi dengan tahap IL-1 yang lebih tinggi dalam model diet obesiti tinggi lemak [213], dan Silveira et al. memerhatikan peningkatan pengeluaran aktiviti IL-1 dan caspase-1 dalam BMDM murine yang dijangkiti Brucella abortus daripada haiwan Nlrp12−/− [214]. Selain peranannya dalam isyarat inflammasom, NLRP12 mempunyai fungsi anti-radang dalam laluan yang berbeza. Ia menghalang isyarat MAPK dan secara negatif mengawal laluan NF-κB kanonik serta bukan kanonik [214-217]. Pada manusia, kepentingan NLRP12 sebagai pengawal selia anti-radang digariskan oleh pemerhatian bahawa mutasi yang jarang berlaku dalam NLRP12 menyebabkan sindrom auto-radang sejuk keluarga (FCAS) [218].

NLRP12 telah dicadangkan untuk berfungsi sebagai pusat pemeriksaan myeloid untuk induksi IFN oleh virus RNA. Sebagai tindak balas kepada sama ada jangkitan VSV atau RIG-I agonis 50ppp-dsRNA dan poli pendek (I: C), kekurangan NLRP12 dalam DC manusia dan tetikus mengakibatkan peningkatan pengeluaran IFN- dan sitokin yang berkaitan, termasuk TNF [173]. Dalam vivo, tikus Nlrp12−/− menunjukkan peningkatan jenis IFN dan tindak balas TNF terhadap jangkitan VSV, yang mengakibatkan beban virus yang lebih rendah dan pemulihan yang lebih cepat [173]. Secara mekanis, NLRP12 melemahkan isyarat imun pengantara RIG-I dengan mempromosikan{12}}degradasi pengantara RNF RIG-I. Ia mempertingkatkan lagi K63-ubiquitination terpaut RIG-I oleh TRIM25, menghalang pengaktifannya [173]. Ekspresi kebanyakan NLR dikawal selia apabila jangkitan mikrob. Sebaliknya, ungkapan NLRP12 dikurangkan semasa jangkitan VSV dengan itu membenarkan tindak balas IFN yang mantap [173]. Ekspresi yang dikurangkan pada rangsangan mikrob juga ditunjukkan untuk protein perencatan NLRC3 [186].

Ringkasnya, kesan perencatan dominan NLRP12 pada induksi IFN jenis I mungkin dimediasi dengan mengganggu isyarat RIG-I. Ini adalah selaras dengan fungsi perencatan NLRP12 pada NOD2 yang bertindak secara sinergi dengan MAVS dan TBK1 [174] (lihat juga bab tentang isyarat NOD2).

2.8. NLRP14

Fungsi NLRP14 dalam imuniti semula jadi masih belum dikaji dengan baik. NLRP14 dinyatakan dalam testis dan ovari [219,220] dan kekurangannya menyebabkan kegagalan pembiakan pada tikus jantan dan betina [220]. Mutasi dalam gen NLRP14 juga dikaitkan dengan ketidaksuburan pada lelaki [219]. Secara mekanikal, telah ditunjukkan bahawa NLRP14 melindungi HSPA2, ahli HSP70 khusus testis yang penting untuk pembezaan sel kuman dan spermatogenesis, daripada degradasi pengantara proteasome dengan merekrut BAG2 pendamping bersama [221].

Pengesanan asid nukleik sitosol yang tidak sesuai boleh mengakibatkan tindak balas auto-imun. Perencatan penderiaan asid nukleik amat penting semasa persenyawaan apabila DNA sel sperma hadir dalam sitoplasma oosit. Dengan melombong data penjujukan RNA dan memilih gen calon yang dinyatakan secara khusus dalam sel kuman dan dikurangkan selepas persenyawaan, Abe et al. mengenal pasti NLRP14 sebagai pengawal selia pengesan asid nukleik [175]. Dalam oosit, suntikan siRNA yang menyasarkan NLRP14 membawa kepada persenyawaan yang digugurkan dan perkembangan embrio awal [222]. Abe et al. boleh menunjukkan bahawa transduksi sel HEK293T dengan NLRP14 mengurangkan pengaktifan promoter pengantara ISRE dan NF-κB dengan ketara dalam konteks STING, TRIF, TBK1, dan IRF3, tetapi bukan IRF7 [175].
CRISPR/Cas9 yang disebabkan oleh KO NLRP14 dalam sel HEK293T secara stabil mengekspresikan kejatuhan STING dan siRNA dalam sel epitelium bronkial manusia primer (HBEC) menghasilkan penderiaan DNA dan RNA yang dipertingkatkan serta dalam rembesan tambahan IFN jenis I dan imuniti antivirus. Secara mekanikal, NLRP14 menyasarkan TBK1 untuk ubiquitination dan degradasi. Oleh itu, NLRP14 juga menjejaskan isyarat yang disebabkan oleh RIG-I dan MAVS. Dalam gelung maklum balas negatif, molekul penyesuai STING dan MAVS menengahi degradasi proteasomal NLRP14, yang mungkin penting untuk memulihkan pengesanan asid nukleik selepas persenyawaan [175].

Diambil bersama, penemuan ini menunjukkan bahawa NLRP14 memainkan peranan penting dalam spermatogenesis dan kawalan negatif terhadap penderiaan DNA sitosol dalam oosit semasa persenyawaan walaupun yang terakhir adalah berdasarkan satu kajian dan menunggu pengesahan dalam sistem lain.

3. Kesan Sinergis NLR pada Tindak Balas IFN Jenis I ke atas Asid Nukleik dan Penderiaan Bakteria

3.1. NOD1

NOD1 ialah ahli pengasas keluarga NLR [108,223] dan bertindak sebagai sensor sitosolik komponen dinding sel bakteria yang dipelihara -D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP) yang terdapat dalam Gram-negatif dan beberapa bakteria Gram-positif [ 106,110]. Ia dinyatakan secara meluas dalam jenis sel yang berbeza [108] di mana ia disetempat pada membran, terutamanya membran plasma [224-226]. Selain mengesan bakteria, NOD1 juga telah dicadangkan sebagai penderia aktiviti GTPase kecil dan gangguan F-aktin, yang disebabkan oleh jangkitan bakteria [227-229]. NOD1 mendorong isyarat NF-κB melalui pengaktifan penyesuai protein berinteraksi reseptor serine/treonine-protein kinase 2 (RIPK2) [230] dan penting untuk pembersihan bakteria juga dengan mengganggu autophagy [226].

Rawatan IFN- dan poli(I: C) boleh meningkatkan ekspresi NOD1 dalam beberapa jenis sel, termasuk sel progenitor neural tikus dewasa, [123]. Akibatnya, tahap transkrip NOD1 disebabkan oleh HCV [231], norovirus [232], dan jangkitan sitomegalovirus manusia (HCMV) [124].

NOD1 biasanya disambungkan ke pengaktifan NF-κB melalui RIPK2, walau bagaimanapun, ia juga boleh mengaktifkan ekspresi gen IFN, seperti yang ditunjukkan oleh ujian wartawan gen menggunakan rangsangan dengan Legionella pneumophila yang dibunuh haba [125]. In vivo, rawatan tikus dengan ligan NOD1 FK156 menghasilkan tahap serum IFN- yang tinggi, yang tidak dapat dilihat pada tikus kekurangan Nod1-[126,127]. Semasa jangkitan Helicobacter pylori, NOD1 menyumbang kepada induksi epitelium jenis IFNs. Dalam proses ini, pengaktifan NOD1 oleh iE-DAP boleh mengakibatkan interaksi RIPK2 dengan TRAF3, yang seterusnya mengaktifkan kedua-dua TBK1 dan IKKε [126]. Dalam sel kolon HT29, rangsangan dengan iE-DAP membawa kepada translokasi nuklear IRF7 dan IRF9, tetapi bukan IRF3. Ekspresi dan translokasi nuklear kompleks ISGF3 boleh diinduksi oleh NOD1 [126,127]. Rangsangan Tri-DAP bagi fibroblas kulup manusia mempunyai kesan perlindungan terhadap HCMV, tetapi bukan jangkitan HSV-1.

Pra-rawatan Tri-DAP meningkatkan tindak balas IFN dan menyekat replikasi HCMV, manakala ketukan NOD1 menghasilkan tindak balas IFN yang berkurangan [124]. Induksi NOD1 IFN- bergantung pada RIPK2, kerana RIPK2 knockdown tidak memberikan kesan perlindungan ekspresi IFN yang disebabkan oleh Tri-DAP semasa jangkitan HCMV. Sementara itu, mutasi KAD NOD1 (E56K) adalah mencukupi untuk menumpulkan rembesan IFN jenis I dengan mengganggu interaksi dengan RIPK2 [124]. Menariknya, pembentukan kompleks antara NOD1 dan dsRNA boleh ditunjukkan oleh eksperimen kerpasan bersama [231]. Walaupun NOD1 boleh berinteraksi dengan MDA5 dan TRAF3 dalam sel mamalia, NOD1 ikan boleh secara langsung atau tidak langsung mengikat RNA virus [233]. Walau bagaimanapun, oleh kerana komponen dinding sel bakteria banyak terdapat dalam air permukaan [234], ia boleh dibayangkan bahawa kesan ini mungkin juga bergantung pada pengaktifan NOD1 yang dimediasi PGN.

Diambil bersama, data ini menunjukkan bahawa NOD1 dipautkan kepada respons IFN jenis I; walau bagaimanapun, butiran molekul laluan ini kekal sukar difahami. Terutamanya, masih perlu dipastikan jenis sel yang boleh menyebabkan respons IFN jenis I bergantung kepada NOD1-. Dalam sel THP1 myeloid manusia, sebagai contoh, ligan NOD1-gagal mendorong penghasilan sitokin IP10 yang disebabkan oleh IFN [126]. Selain itu, dalam pengaktifan eosinofil sama ada NOD1 atau NOD2 tidak menyebabkan induksi IFN- [128]. Penemuan yang dibincangkan di atas menunjukkan bahawa kesan NOD1 pada tindak balas IFN jenis I dicetuskan oleh pengaktifan PGN bakteria, mencadangkan NOD1 adalah faktor penting untuk menghubungkan pengecaman bakteria dan virus. Selepas jangkitan virus, induksi isyarat NOD1 yang bergantung kepada RIPK{14}}mungkin mempunyai kepentingan fisiologi untuk kematian dan morbiditi yang lebih tinggi yang dikaitkan dengan jangkitan bakteria sekunder [232].

3.2. NOD2

Ahli keluarga NLR NOD2, yang berkait rapat dengan NOD1 [235] ialah sensor sitosolik untuk komponen dinding sel bakteria muramyl dipeptide (MDP) [107,111]. Berbeza dengan NOD1 yang dinyatakan secara meluas, ungkapan NOD2 lebih terhad kepada jenis sel tertentu [236-238]. NOD2 mengaktifkan laluan NF-κB melalui RIPK2 [235,239] dan boleh mendorong xenophagy dengan pengambilan protein autophagy ATG16L1 apabila cabaran bakteria [226]. Mutasi dalam domain LRR NOD2 sangat dikaitkan dengan penyakit Crohn (CD) [111,236,240,241]. Tambahan pula, NOD2 dikaitkan dengan sindrom Blau [242] dan dermatitis atopik [243]. Bagi NOD1, jenis I IFN-induksi oleh NOD2 memerlukan RIPK2 [129]. Bertentangan dengan peranannya yang ditetapkan secara klasik sebagai penderia bakteria, Sabbah dan rakan sekerja menerangkan fungsi alternatif untuk NOD2 sebagai penderia untuk ssRNA virus. Secara mekanikal, NOD2 memberi isyarat melalui MAVS untuk mendorong pengaktifan IRF3 dan rembesan seterusnya jenis IFNs [130]. Pengaktifan paksi NOD2-RIPK2 oleh RNA virus juga disahkan secara bebas [244]. Selain itu, NOD2 menyumbang kepada sekatan HCMV melalui induksi interferon jenis I [131]. Selain pengaktifan oleh virus, NOD2 juga boleh menambah tindak balas IFN jenis I apabila menghadapi cabaran bakteria. Di sini, pengesanan produk degradasi lisosom bakteria oleh NOD2 menghasilkan lata isyarat yang mendorong transkripsi IFN jenis I oleh IRF5 [129,132–134] dalam sinergi dengan laluan isyarat PRR lain [245].

Walaupun rangsangan MDP sahaja tidak mengakibatkan pengaktifan NOD2-bergantung kepada gen pelapor IFN, transkripsi IFN- dan ISG15 yang disebabkan oleh virus IFN- dan penyakit mulut dikurangkan oleh ketukan NOD2 yang dimediasi siRNA [135], mencadangkan kesan sinergistik. Ini juga telah didokumenkan dalam kolon tikus, di mana NOD2 memacu tindak balas IFN jenis I yang mencetuskan rintangan penjajahan mikrob. Proses ini kemudiannya dikawal pada masanya oleh NLRP12 yang menyasarkan NOD2 untuk degradasi. [174]. Walau bagaimanapun, peranan NOD2 dalam induksi tindak balas IFN- terhadap patogen bakteria nampaknya bergantung kepada spesies bakteria, kerana tindak balas IFN- tidak terjejas dalam tikus Nod2-/- selepas Streptococcus pneumoniae dan cabaran L. monocytogenes [246,247].

Walaupun peranan NOD2 yang bermanfaat, dilaporkan semasa jangkitan IAV, ini hanya diperhatikan selepas cabaran tambahan dengan MDP [248]. Ini berhujah untuk kesan sinergistik isyarat NOD2 dan penderiaan virus yang disebabkan oleh MDP. Sehubungan itu, kalah mati MAVS memansuhkan kesan positif ini, menunjukkan pergantungan pada isyarat RIG-I [248]. Penghancuran sama ada NOD2 atau MAVS juga menghapuskan kesan rawatan leukotriene B4 pada jangkitan IAV pada tikus [249]. Sama ada NOD2-pengaktifan teraruh RIPK2 berbeza antara penderiaan MDP atau pengikatan ssRNA virus, masih perlu dijelaskan.

Berbeza dengan cadangan peranan positif NOD2 dalam pertahanan antivirus, crosstalk negatif antara RIG-I dan NOD2 telah dikemukakan oleh Morosky et al. Mereka menunjukkan interaksi RIG-I dan NOD2 yang terlalu tertekan. Walaupun RIG-I menghalang pengaktifan NF-κB yang disebabkan NOD2-, pengaruh negatif NOD2 yang bergantung kepada dos pada aktiviti promoter IFN yang disebabkan oleh RIG-I telah diperhatikan [136]. Ini juga ditunjukkan untuk ikan zebra RIG-I dan NOD2 [250]. Mekanisme asas peraturan negatif bersama ini masih tidak jelas tetapi mungkin bergantung pada ekspresi beberapa protein penyesuai khusus jenis sel. Sesungguhnya, K{18}} poliubiquitinasi TRAF6 dikawal secara negatif oleh ekspresi IRF4 yang disebabkan oleh MDP dalam sel yang diperolehi monosit [251–253].

NOD2 telah lama dianggap sebagai sensor bakteria umum. Baru-baru ini telah menjadi jelas bahawa NOD2 juga menyumbang kepada penderiaan virus. Ia masih perlu dipastikan sepenuhnya, sama ada kesan NOD2 dalam induksi tindak balas IFN adalah langsung atau tidak langsung, dengan pengaktifan laluan NF-κB dan saling berinteraksi dengan RIG-I. Walau bagaimanapun, kemajuan terkini menunjukkan bahawa kesannya agak sinergistik dan, sekurang-kurangnya sebahagiannya disebabkan oleh pengaktifan NOD2 oleh PGN bakteria. Ini dengan baik menggambarkan interaksi intim antara penderiaan bakteria dan virus dan mempunyai implikasi penting dalam penyakit berjangkit dan gangguan auto-radang.

3.3. NLRC4

NLRC4 juga boleh membentuk inflammasom walaupun tidak tipikal, kerana ia tidak mengandungi PYD. Pengesanan flagellin pengaktif bakteria [254–256] dan protein rod sistem rembesan jenis 3 [112] oleh inflammasom NLRC4 tidak dilakukan oleh protein itu sendiri. Sebaliknya, ia bergantung pada keluarga protein NAIP. Ekspresi NAIP dikawal oleh faktor terkawal IFN 8 (IRF8), yang dikawal secara langsung oleh isyarat IFN jenis I [257,258]. Oleh itu, kehilangan Irf8 merendahkan ekspresi aktiviti inflammasom Nlrc4 dan Nlrc4 dalam BMDM tetikus [258]. Oleh itu, fungsi inflammasom NLRC4 boleh dipengaruhi oleh IFN jenis I, walaupun penulis mendapati bahawa Irf8 mengawal ekspresi Naip secara bebas daripada isyarat IFN [258].

Pada tikus, Naip5 pada mulanya dikenal pasti sebagai penanda kerentanan untuk Legionella pneumophila. Kerentanan untuk jangkitan Legionella ditiru oleh pemadaman Irf1 dan Irf8, masing-masing. Kajian genetik yang elegan mendedahkan interaksi genetik yang kuat antara Irf8 dan Nlrc4, menunjukkan bahawa inflammasom NLRC4 itu sendiri mungkin mendorong tindak balas IFN jenis I oleh Irf8 [150]. Selaras dengan fungsi NOD1 dan NOD2 yang dibincangkan di atas dalam menghubungkan penderiaan bakteria kepada tindak balas antivirus, dalam DC, pengaktifan NLRC4 oleh flagellin bakteria dan rembesan IL-22 dan IL-1 seterusnya menghasilkan kawalan yang lebih baik. jangkitan rotavirus [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 membentuk inflammasom yang terlibat dalam mengesan patogen dan virus bakteria Gram-positif. Selepas pengaktifan, ia boleh memodulasi imuniti semula jadi dan adaptif dengan mencetuskan pengeluaran IL-1 dan IL-18 [260]. Dari segi pautan kepada tindak balas IFN jenis I, telah ditunjukkan bahawa ekspresi NLRP6 boleh dikawal oleh isyarat IFN yang disebabkan oleh asid lipoteichoic daripada L. monocytogenes yang juga berfungsi sebagai pengaktif inflammasom NLRP6 [167].

Wang et al. menunjukkan bahawa NLRP6 menyumbang kepada kawalan jangkitan virus encephalomyocarditis (EMCV) dan jangkitan norovirus [168]. Secara fungsional, NLRP6 berinteraksi dengan RNA-helicase Dhx15 untuk membentuk sensor untuk dsRNA virus yang kemudiannya merekrut MAVS untuk induksi tindak balas IFN jenis antivirus I dan III [168]. Ia akan menjadi menarik untuk menjelaskan sama ada Dhx15 mempunyai kekhususan untuk RNA virus tertentu. Sebaliknya, rangsangan LPS menghasilkan transkripsi IFN jenis I yang dipertingkatkan sementara dalam tikus kalah mati NLRP6 [261].

Pada masa ini, lebih banyak kerja diperlukan untuk menjelaskan peranan fisiologi NLRP6 dalam tindak balas IFN jenis I. Pembentukan kompleks NLR dengan helikase DEAD-box sebagai sensor untuk asid ribonukleik, bagaimanapun, mungkin merupakan tema biasa kerana Nlrp9b juga menggunakan protein DEAD-box Dhx9 sebagai sensor untuk RNA beruntai dua [169], dan pengesanan RNA virus dan bakteria oleh DHX33 telah ditunjukkan untuk meningkatkan pembentukan inflammasom NLRP3 [262] (lihat di bawah).

3.5. NLRP9

NLRP9 sangat dinyatakan dalam sistem pembiakan [205], di mana ia boleh membentuk inflammasom [263,264]. Walaupun hanya satu gen NLRP9 terdapat pada manusia, terdapat pertindihan gen ini, yang membawa kepada tiga paralog (Nlrp9a, Nlrp9b, dan Nlrp9c) dalam tikus [209]. Protein Nlrp9b tetikus dinyatakan dalam sel epitelium usus dan menyumbang kepada sekatan jangkitan rotavirus dengan mendorong kematian sel piroptotik. Ini dimediasi oleh pembentukan kompleks dengan Dhx9, helikase RNA yang mengiktiraf dsRNA pendek dan mengantara pembentukan inflammasom dengan pengambilan ASC [169]. Walau bagaimanapun, fungsi ini tidak dikongsi oleh paralog Nlrp9 yang lain dalam tetikus. Oleh itu, masih perlu dipastikan bagaimana NLRP9 manusia menyumbang kepada tindak balas IFN jenis I.

4. Jenis I IFN Memodulasi Kualiti Tindak Balas NLR terhadap Jangkitan

NLRP3

NLRP3 ialah salah satu daripada protein NLR berciri terbaik. Ia adalah cytosolic, inflammasome membentuk NLR [265,266]. Perhimpunan inflammasom NLRP3 berlaku di centrosom perinuklear, pusat penganjur mikrotubule (MTOC) sel [267]. Sebelum pemasangan inflammasom NLRP3, langkah penyebuan diperlukan. Langkah penyebuan ini dianggap berfungsi melalui mekanisme yang berbeza. Ekspresi NLRP3 dikawal selia dalam cara yang bergantung kepada NF-κB oleh isyarat TLR dan pengubahsuaian pasca translasi kerana deubiquitination dan fosforilasi juga dilaporkan memainkan peranan dalam langkah penyebuan [268-270].

Selain penyebuan klasik ekspresi NLRP3 oleh mekanisme yang bergantung kepada NF-κB, dicadangkan bahawa ungkapan NLRP3 juga dikawal oleh IFN jenis I. Sesungguhnya, penurunan rembesan IFN mengurangkan transkripsi dan aktiviti NLRP3 [160], manakala IFN jenis I yang disebabkan oleh patogen mencetuskan pengaktifan laluan inflammasom bukan kanonik melalui kawal selia caspase-11 [161,162]. Sebaliknya, kajian lain melaporkan perencatan inflammasom NLRP3 apabila isyarat IFN jenis I. Inflammasom Nlrp3 mungkin dihalang oleh IFN jenis I dalam dua cara. Pertama, secara in vitro, rawatan IFN menghasilkan pengurangan pengaktifan caspase-1 dan pengurangan tahap kedua-dua pro-IL-1 dan IL-1 . Kedua-dua jenis I dan jenis II IFN mendorong ekspresi IFN gamma inducible protein 16 (IFI16), yang merupakan pengawal selia negatif dari inflammasom NLRP3 [271]. Kedua, IFN- menghasilkan rembesan IL-10 yang dipertingkatkan, yang seterusnya mengurangkan tahap pro-IL-1 [272]. Pada tikus, telah dilaporkan bahawa perencatan Nlrp3-ganding inflammasom oleh IFN- bergantung kepada NO, mungkin dimediasi melalui nitrosilasi tiol NLRP3 [273].

Dari segi fungsi dalam tindak balas antivirus, Nlrp3 melindungi tikus daripada beberapa virus RNA (IAV dan rhinovirus manusia) melalui peraturan caspase-1 [274–276]. Pengaktifan NLRP3 oleh protein pembentuk liang virus (viroporin) seperti protein IVA M2 atau coronavirus viroporin 3a telah dicadangkan sebagai mekanisme pengaktifan [275,277,278]. NLRP3 mungkin bertindak sebagai sensor dsRNA [276]. Dalam proses ini, MAVS telah terlibat dalam ubiquitination ASC yang membawa kepada aktiviti inflammasom NLRP3 yang dipertingkatkan dengan pengambilannya kepada mitokondria [279,280].

5. Penyakit Pengantaraan NLR Sertai Spektrum Interferonopati yang Berkembang

Istilah generik 'interferonopathy jenis I' telah dikonseptualisasikan berdasarkan bukti klinikal persamaan biologi antara tingkah laku penyakit beberapa keadaan autoradang dengan regulasi konstitutif pengeluaran IFN jenis I, termasuk sindrom Aicardi-Goutières [281,282]. Kegagalan untuk mendorong atau mengekalkan tindak balas IFN jenis I dengan betul terhadap sama ada jangkitan atau kecederaan tisu berjalan seiring dengan peningkatan patogenik dan morbiditi penyakit berjangkit dan auto-radang [283,284]. Ini dicerminkan oleh fakta bahawa banyak virus telah mengembangkan mekanisme pengelakan yang menyasarkan tindak balas IFN antivirus. IFN Jenis I telah menemui jalan masuk ke klinik dan digunakan sebagai ubat untuk memerangi jangkitan virus.

Untuk rawatan jangkitan virus hepatitis B dan hepatitis C, IFN- telah digunakan bersama dengan terapi antivirus, dan mereka diuji secara eksperimen untuk penyakit virus lain [285,286]. Kemajuan dalam pembangunan ubat dan rejimen rawatan untuk hepatitis virus, bagaimanapun, telah membawa kepada penggantian penggunaan IFN oleh rejimen antivirus yang lebih spesifik dengan kesan sampingan yang lebih sedikit [287]. Walaupun terdapat sedikit sumbangan daripada imuniti adaptif, telah menjadi jelas bahawa julat interferonopati adalah lebih luas daripada yang difikirkan sebelumnya. Kemunculan penjujukan exome mendedahkan bahawa mutasi dalam gen yang mengekod beberapa komponen tindak balas IFN antivirus juga boleh menyebabkan interferonopati. Kajian tentang pemacu molekul penyakit ini membantu mengenal pasti sistem pengesan asid nukleik sitosol. Tindak balas IFN jenis overshooting sangat merugikan tuan rumah dan sama ada boleh memburukkan lagi beban penyakit selepas jangkitan virus atau bahkan membawa kepada penurunan toleransi tisu terhadap kerosakan yang disebabkan oleh virus [288,289].

Oleh itu, adalah penting bahawa tindak balas IFN jenis I dikawal dengan tepat dan boleh dikurangkan pada masa yang sesuai. Sama ada tindak balas IFN jenis I akan memberi manfaat atau memudaratkan dalam banyak kes bergantung pada masa dan intensiti, serta pada kawalan dan pengurangan yang betul pada masa yang sesuai. Selain itu, disebabkan tindakannya terhadap sistem imun adaptif, beta IFN digunakan untuk rawatan penyakit auto-imun multiple sclerosis (MS) [290].

Beberapa protein NLR yang dibincangkan di atas telah dikenal pasti sebagai faktor sama ada terlibat dalam atau memacu patologi tersebut. Seperti yang diterangkan secara terperinci di atas, kesan pengawalseliaan negatif IFN- pada pembentukan dan pengaktifan inflammasom NLRP3 telah ditunjukkan dalam beberapa kajian. Penglibatan inflammasom NLRP3 dalam terapi IFN pesakit MS telah dicadangkan [272,291]. Dalam monosit manusia primer apabila dirawat dengan IFN- , kedua-dua rembesan IL-1 dan caspase NLRP3- dan pengaktifan caspase-1 NLRP berkurangan [272].

Dalam tetikus, model eksperimen autoimun encephalomyelitis (EAE), pemodelan MS, mekanisme di sebalik rawatan IFN yang berkesan, ditunjukkan untuk diberikan melalui induksi pengantara-reseptor IFN Socs1, yang melemahkan lagi pengaktifan Rac1 dan mengurangkan pengeluaran radikal. spesies oksigen (ROS). Ini seterusnya dianggap mengakibatkan perencatan inflammasom NLRP3. Kumpulan ini juga melaporkan bahawa terapi IFN tidak berkesan apabila EAE diinduksi dalam3-cara bebas NLRP [292]. Perkaitan NLR dengan penyakit auto-radang juga berlaku untuk disregulasi inflammasom NLRC4 dalam sindrom pengaktifan makrofaj, penyakit yang dicirikan oleh tahap yang sangat menyimpang IL-18 dan IFN- [293]. Oleh itu, kawalan pengantaraan NLR bagi tindak balas IFN jenis I juga digunakan pada lengan penyesuaian sistem imun. Mutasi NLRP12 dikaitkan dengan FCAS, yang dicirikan oleh episod demam dan keradangan serosal yang sekejap-sekejap [218]. Nlrp12-/- tikus sangat terdedah kepada kolitis dan kanser kolorektal yang berkaitan dengan kolitis [215,294], manakala ia tahan terhadap Salmonellosis [216]. Normand et al. mendedahkan fungsi baru NLRP12 sebagai penyekat pusat pemeriksaan monocytic untuk isyarat NOD2 [174].

Mereka boleh menunjukkan bahawa NLRP12 berinteraksi dengan NOD2 dan menggalakkan K48-poliubiquitinasi dan degradasi NOD2 sebagai tindak balas kepada MDP. Ini membawa kepada perencatan seterusnya laluan NF-κB kanonik dan menindas aktiviti laluan isyarat JAK/STAT. FCAS yang menyebabkan mutasi NLRP12 R284X gagal menghalang pengaktifan NF-κB dan TBK1 yang bergantung kepada NOD. Tikus Nlrp12−/− menunjukkan ekspresi berlebihan ISG yang ketara dalam sekum termasuk protein yang disebabkan oleh IFN 44 (IFI44), protein yang disebabkan oleh IFN dengan ulangan tetratricopeptide 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 serta 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2 ) dan diwakili dengan pengaktifan STAT1 yang dipertingkatkan dalam sekum, yang mungkin mempengaruhi kegigihan beberapa virus enterik, seperti norovirus endemik [174].

Tambahan pula, varian genetik yang jarang berlaku bagi gen pengekodan14-NLRP yang memberikan pengurangan penindasan aktiviti TBK1 hadir pada kekerapan kira-kira 1.7 peratus di seluruh dunia [175]. Tahap IFN jenis I yang tinggi secara tidak fisiologi mengganggu pembentukan tubul seminiferus yang mengakibatkan kehilangan sel kuman [295] dan suntikan intraperitoneal IFN- membawa kepada penurunan spermatogenesis [296]. Selaras dengan pemerhatian ini tahap IFN- yang tinggi diukur pada lelaki tidak subur [297], merujuk kepada fungsi NLR yang dibincangkan di atas untuk mengawal tindak balas IFN dalam sistem pembiakan.

6. Kesimpulan

Tindak balas IFN jenis I yang berfungsi dan seimbang adalah asas kepada banyak proses imunologi. Kegagalan untuk sama ada mendorong, mengekalkan atau mengawal tindak balas IFN jenis I dengan betul mengakibatkan kawalan jangkitan dan imunopatologi terjejas pada hujung yang melampau, dan gangguan dalam tindak balas IFN jenis I dikaitkan dengan keseimbangan imun yang tidak terkawal dalam lengan semula jadi dan adaptif.

Ahli keluarga NLR protein baru-baru ini muncul sebagai pengawal selia tindak balas IFN jenis I dan boleh menyumbang secara negatif dan positif kepada hasil isyarat (Rajah 2, Jadual 1). Selain itu, sesetengah NLR boleh bertindak sebagai penderia virus langsung atau tidak langsung atau boleh mendorong isyarat IFN jenis I ke arah cabaran berjangkit. Pembentukan kompleks dengan helikas DEAD-box dengan itu muncul sebagai mekanisme umum untuk penderiaan tidak langsung asid nukleik virus, yang ditunjukkan oleh Nlrp9b dan NLRP6. Ia masih perlu dipastikan jika dan helikas DEAD-box yang mana juga boleh menyumbang untuk pengesanan RNA virus oleh sama ada NOD2, NLRC4 atau NLRP12.

Contoh yang dibincangkan di atas mendedahkan bahawa NLR yang disebutkan di atas secara asasnya menyumbang kepada menghubungkan penderiaan bakteria dan imuniti antivirus. Ini bukan sahaja perlu dipertimbangkan dalam konteks jangkitan bakteria tetapi juga terpakai kepada toleransi terhadap komponen virus mikrobiota. Peranan IFN jenis I sebagai pengawal selia negatif pengeluaran IL-1, yang dimediasi oleh inflammasom yang mengandungi NLR, semakin jelas [272,291,298,299]. Selain itu, diketahui bahawa interferon jenis I boleh mendorong sitokin anti-radang (seperti IL-10) ​​dan dengan itu boleh menindas ekspresi sitokin dan kemokin proinflamasi serta peptida anti-mikrob, dan dengan ini menyumbang kepada kualiti tindak balas anti-bakteria [300]. Peranan NLR dalam konteks ini hanya muncul, dan ia akan menjadi menarik untuk menangani perkara ini dengan lebih terperinci dalam kerja akan datang.

Butiran molekul fungsi kebanyakan NLR dalam peraturan negatif tindak balas IFN jenis I belum ditakrifkan sepenuhnya. Walau bagaimanapun, daripada kemajuan semasa, sekurang-kurangnya dua mekanisme umum fungsi NLR dalam isyarat IFN jenis I muncul (i) Halangan interaksi penyesuai isyarat (seperti TRAF dan MAVS) oleh interaksi fizikal dengan NLR dan (ii) pengaktifan E 3-ligase oleh NLR yang membawa kepada kemerosotan proteasomal komponen utama isyarat IFN (seperti TBK1). Untuk kemerosotan ini, autophagy mungkin satu lagi hab rampasan pusat [301], yang harus ditangani dalam kerja akan datang.

Kajian masa depan akan membantu untuk mendapatkan lebih banyak pengetahuan tentang mekanisme asas bagaimana NLR bertindak dalam tindak balas IFN jenis I dan akan membawa kepada pemahaman yang lebih baik tentang peranan NLR dalam penyakit berjangkit dan auto-radang. Dalam jangka panjang, ini akan membantu untuk menentukan sasaran baru untuk campur tangan terapeutik yang lebih baik. Bagi yang terakhir, hubungan antara pengaktifan bakteria NLR dan tindak balas antivirus nampaknya merupakan jalan yang menjanjikan apabila mempertimbangkan campur tangan sasaran mikrobiom usus.

Sumbangan Pengarang:

Pengkonsepan, IK, NM, MC dan TAK; penulisan—draf asal, IK, TW, NM; penulisan—semakan dan penyuntingan, IK, NM, MC, dan TAK Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Ioannis Kienes mengakui sokongan daripada Landesgraduiertenförderung Baden-Württemberg.

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Negishi, H.; Taniguchi, T.; Yanai, H. Kelas Interferon (Ifn) Sitokin dan Keluarga Faktor Transkripsi Ifn Regulatory Factor (Irf). Pelabuhan Mata Air Sejuk. Perspek. biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, Amerika Syarikat, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Tatanama Genesa Interferon Manusia. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L.; David, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buergin, M.; Chinchilla, D.; et al. Interferon-K, Novel Jenis I Interferon Dinyatakan dalam Keratinosit Manusia. J. Biol. Kimia. 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Shen, M.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas Mengantara Perlindungan Antivirus melalui Kompleks Reseptor Sitokin Kelas Ii yang Berbeza. Nat. Immunol. 2003, 4, 69–77. [CrossRef]

6. Prokunina-Olsson, L.; Lebih-lebih lagi, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumy, A.; Kohaar, I.; et al. Varian Hulu Ifnl3 (Il28b) Mencipta Gen Interferon Baharu Ifnl4 Dikaitkan dengan Pembersihan Virus Hepatitis C yang Terjejas. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

7. Uzé, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Pemindahan Genetik Reseptor Alpha Interferon Manusia Berfungsi ke dalam Sel Tetikus: Pengklonan dan Ekspresi cDNAnya. Sel 1990, 60, 225–234. [CrossRef]

8. Novick, D.; Cohen, B.; Rubinstein, M. Reseptor Alpha/Beta Interferon Manusia: Pencirian dan Pengklonan Molekul. Sel 1994, 77, 391–400. [CrossRef]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R.; Pitha, P.; Colamonici, ATAU Pengklonan dan Ekspresi Bentuk Panjang Subunit Beta Reseptor Interferon Alpha Beta Yang Diperlukan untuk Isyarat. J. Biol. Kimia. 1995, 270, 21606–21611. [CrossRef]

10. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Ligand-Aruh Persatuan Komponen Reseptor Interferon Jenis I. Mol. sel. biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef]

11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Withthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Protein Tyrosine Kinase Jak1 Melengkapkan Kecacatan dalam Transduksi Isyarat Interferon-Alpha/Beta dan -Gamma. Alam 1993, 366, 129–135. [CrossRef]

12. Velazquez, L.; Fellous, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. Protein Tyrosine Kinase dalam Laluan Isyarat Interferon Alpha/Beta. Sel 1992, 70, 313–322. [CrossRef]

13. Domanski, P.; Ikan, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, ATAU Rantau Subunit Beta Reseptor Alpha Interferon Berbeza daripada Kotak 1 Berinteraksi dengan Jak1 dan Cukup untuk Mengaktifkan Laluan Jak-Stat dan Mendorong Keadaan Antiviral. J. Biol. Kimia. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H.; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Subunit Interferon-Alpha Phosphoryated Interferon-Alpha Receptor 1 (Ifnar1) Bertindak sebagai Tapak Docking untuk Bentuk Laten Protein 113 Kda Stat2. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, K.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Fosforilasi Tyrosine Bergantung Interferon bagi Faktor Transkripsi Sitoplasma Terpendam. Sains 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, Laluan Jak-Stat GR dan Pengaktifan Transkripsi sebagai Tindak Balas kepada Ifns dan Protein Isyarat Ekstraselular Lain. Sains 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Faktor Transkripsi Fu, XY A dengan Domain Sh2 dan Sh3 Diaktifkan Secara Terus oleh Interferon Alpha-Induced Cytoplasmic Protein Tyrosine Kinase(S). Sel 1992, 70, 323–335. [CrossRef]

18. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Protein Faktor Transkripsi Isgf-3: Satu Gen Mengekodkan Protein 91-dan 84-Kda Isgf-3 Yang Diaktifkan oleh Interferon Alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U.; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. Pengikat DNA Kekhususan Protein Stat Berbeza. Perbandingan Kekhususan In Vitro dengan Tapak Sasaran Semulajadi. J. Biol. Kimia. 2001, 276, 6675–6688. [CrossRef]

20. Decker, T.; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Pengaktifan Sitoplasma Gaf, Faktor Pengikat DNA Dikawal Ifn-Gamma. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com