Peranan Defensin dalam Biologi Tumor Bahagian 1

Abstrak:

Defensin telah lama dianggap hanya peptida antimikrobial. Sepanjang tahun, lebih banyak fungsi berkaitan imun telah ditemui untuk kedua-dua subfamili -defensin dan -defensin. Kajian ini memberikan pandangan tentang peranan defensin dalam imuniti tumor. Oleh kerana defensin hadir dan dinyatakan secara berbeza dalam jenis kanser tertentu, penyelidik mula membongkar peranan mereka dalam persekitaran mikro tumor. Peptida neutrofil manusia telah ditunjukkan sebagai onkolitik secara langsung dengan meresap membran sel. Selanjutnya, defensin boleh menyebabkan kerosakan DNA dan mendorong apoptosis sel tumor. Dalam persekitaran mikro tumor, defensin boleh bertindak sebagai chemoattractants untuk subset sel imun, seperti sel T, sel dendritik tidak matang, monosit, dan sel mast.

Selain itu, dengan mengaktifkan leukosit yang disasarkan, defensin menjana isyarat pro-radang. Selain itu, kesan immuno-adjuvant telah dilaporkan dalam pelbagai model. Oleh itu, tindakan defensin menjangkaui kesan antimikrob langsungnya, iaitu lisis mikrob yang menyerang permukaan mukosa. Dengan menyebabkan peningkatan dalam peristiwa isyarat pro-radang, lisis sel (menjana antigen), dan tarikan dan pengaktifan sel pembentang antigen, defensin boleh mempunyai peranan yang relevan dalam mengaktifkan sistem imun adaptif dan menjana imuniti anti-tumor, dan dengan itu boleh menyumbang kepada kejayaan terapi imun.

Menyasarkan sel darah putih adalah pendekatan baru dalam rawatan kanser dan penyakit imun, yang boleh mengaktifkan sistem imun dan dengan itu meningkatkan imuniti. Terapi leukosit yang disasarkan adalah untuk mengaktifkan sel imun secara terpilih seperti sel T, sel B, dan sel pembunuh semulajadi, dan membimbing mereka untuk menyerang sel kanser atau badan asing dalam badan, untuk mencapai tujuan rawatan.

Kunci untuk menyasarkan terapi sel darah putih adalah untuk merangsang tindak balas sistem imun dan mengambil langkah yang sewajarnya untuk memastikan ia mempunyai kesan minimum terhadap sel yang diserang. Semasa proses ini, sel imun dihidupkan dan membebaskan sitokin dan pemangkin, bahan kimia yang mengaktifkan tindak balas sel imun yang lain, membawa kepada peningkatan keradangan dalam badan, yang meningkatkan imuniti.

Oleh itu, terapi leukosit yang disasarkan boleh mengaktifkan sistem imun badan, meningkatkan imuniti, dan bekerjasama dengan sistem imun badan untuk menghasilkan kesan terapeutik yang lebih baik. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu memberi perhatian khusus kepada peningkatan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Abu daging mengandungi pelbagai komponen aktif secara biologi, seperti polisakarida, dua cendawan, Huang Li, dll. Bahan-bahan ini boleh merangsang sistem imun Pelbagai jenis sel, dan meningkatkan aktiviti imun mereka.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Kata kunci:

defensin; biologi tumor; sel imun.

1. Pengenalan

Defensin adalah keluarga peptida kationik kecil yang mengandungi enam residu sistein yang disambungkan melalui tiga ikatan disulfida intramolekul, dengan helaian pusat mendominasi strukturnya [1,2]. Tiga subfamili telah ditemui. Lehrer dan rakan sekerja mengenal pasti mamalia pertama -defensin daripada granulosit arnab pada tahun 1984. Kemudian, pada tahun 1985, mereka melaporkan jujukan defensin manusia pertama, yang pada mulanya mereka rujuk sebagai peptida antibiotik yang berasal daripada neutrofil atau peptida neutrofil manusia (HNPs) [3,4]. ]. Mereka juga memperkenalkan istilah 'defensin' untuk peptida yang sangat berkaitan HNP-1 kepada 3, berdasarkan sifat antibakteria, antivirus dan antikulatnya yang memperkasakan pertahanan perumah [4].

Kemudian, HNP-4 ditemui, dengan tulang belakang sistein yang sama seperti HNP myeloid yang lain, tetapi dengan urutan yang sedikit berbeza dan lebih banyak asid amino hidrofobik yang ketara [5]. Hanya kira-kira 2 peratus daripada jumlah kandungan defensin neutrofil ialah HNP-4, yang mungkin merupakan sebab ia diabaikan semasa penemuan tiga HNP pertama [6]. Tidak semua mamalia mempunyai leukocytic -defensin, kerana ini hanya dilaporkan dalam primata, arnab, dan beberapa spesies tikus lain [2].

Dalam hal ini, adalah penting untuk diperhatikan bahawa tikus kekurangan defensin neutrofil [7]. Akibatnya, menyelidik peranan defensin neutrofil dalam model murine hanya mungkin dalam tikus transgenik. Walau bagaimanapun, sel Paneth usus murine menghasilkan defensin, yang juga dirujuk sebagai crypts [8]. Sama seperti defensin neutrofil, kriptus enterik mempunyai sifat antimikrob, tetapi kriptus murine sebahagian besarnya melebihi kumpulan empat defensin myeloid manusia [9,10]. Sekitar masa penemuan crypts tetikus, dua -defensin juga didapati dirembeskan oleh sel Paneth manusia: human defensin 5 dan human defensin 6 (HD-5 dan HD-6), berkongsi sifat dengan myeloid -defensin [11,12]. HD-5 dan HD-6 menyimpulkan kumpulan enam-defensin manusia yang diketahui.

Subfamili seterusnya yang dikenal pasti ialah -defensin. Walaupun nama mereka menunjukkan bahawa mereka timbul selepas -defensin, -defensin jauh lebih tua pada skala evolusi, kerana gen -defensin (DEFA) turun daripada gen -defensin (DEFB) dan kedua-dua keluarga nampaknya telah berkembang daripada pra- yang biasa. gen defensin mamalia [13,14]. Manusia -defensin juga lebih banyak, kerana hampir 40 gen manusia -defensin telah dikenalpasti [15,16]. Menariknya, -defensin pertama kali dikesan dalam mukosa trakea lembu [17], dan -defensin tambahan telah disucikan daripada neutrofil lembu [18]. Pada tahun 1995, sepuluh tahun selepas perihalan pertama -defensin pada manusia, manusia pertama -defensin telah diasingkan: human -defensin-1 atau hBD-1 [19]. Sejak itu, lebih banyak -defensin telah ditemui, dan ini semua dinyatakan dalam tisu epitelium dan/atau mukosa yang memberikan perlindungan antimikrob di tapak yang hampir berterusan bersentuhan dengan mikroorganisma [16].

Subfamili seterusnya yang dikenal pasti ialah -defensin. Walaupun nama mereka menunjukkan bahawa mereka timbul selepas -defensin, -defensin jauh lebih tua pada skala evolusi, kerana gen -defensin (DEFA) turun daripada gen -defensin (DEFB) dan kedua-dua keluarga nampaknya telah berkembang daripada pra- yang biasa. gen defensin mamalia [13,14]. Manusia -defensin juga lebih banyak, kerana hampir 40 gen manusia -defensin telah dikenalpasti [15,16]. Menariknya, -defensin pertama kali dikesan dalam mukosa trakea lembu [17], dan -defensin tambahan telah disucikan daripada neutrofil lembu [18]. Pada tahun 1995, sepuluh tahun selepas perihalan pertama -defensin pada manusia, manusia pertama -defensin telah diasingkan: human -defensin-1 atau hBD-1 [19]. Sejak itu, lebih banyak -defensin telah ditemui, dan ini semua dinyatakan dalam tisu epitelium dan/atau mukosa yang memberikan perlindungan antimikrob di tapak yang hampir berterusan bersentuhan dengan mikroorganisma [16].

Secara amnya, struktur defensin manusia dicirikan oleh helaian antiselari tiga untai, yang dipegang oleh tiga ikatan disulfida [1,21,22] (Rajah 1). Dalam defensin ikatan disulfida ini terbentuk antara residu sistein 1–6, 2–4, dan 3–5, manakala dalam -defensin ini adalah antara residu sistein 1–5, 2–4 dan 3–6, menghasilkan struktur yang sedikit berbeza. [2].

Tidak lama selepas penemuan mereka, disimpulkan bahawa defensin bertindak terutamanya sebagai antimikrob, tetapi pada masa itu, dicadangkan bahawa defensin juga boleh memainkan peranan dalam keradangan, kecederaan tisu, dan proses lain [26].

Pada masa ini, defensin termasuk dalam keluarga alarmin. Alarmins telah dikaji secara menyeluruh dalam konteks peranan mereka sebagai pertahanan barisan pertama yang melindungi tuan rumah. Mereka adalah protein atau peptida yang bertindak sebagai pemula pelbagai proses berkaitan imun [27]. Ia tergolong dalam keluarga DAMP yang lebih luas (corak molekul berkaitan kerosakan) dan boleh dibahagikan berdasarkan asalnya: sesetengahnya berasal dari butiran, seperti defensin, cathelicidin, dan neurotoksin yang berasal dari eosinofil; sesetengahnya mempunyai asal nuklear, seperti kotak kumpulan mobiliti tinggi 1; dan sesetengahnya berasal daripada sitoplasma, contohnya, protein kejutan haba [27]. Kebanyakan penggera yang berasal dari granul juga dikenali sebagai peptida antimikrob atau AMP, dan subkumpulan ini termasuk defensin.

Dalam keadaan biasa, sistem imun semula jadi dan adaptif bekerjasama untuk melindungi kita daripada ancaman bukan diri, seperti bakteria dan virus. Walau bagaimanapun, walaupun kanser berasal daripada sel-sel 'diri', sistem imun kita boleh mengenali dan membunuh sel-sel malignan disebabkan oleh komposisi antigenik dan tingkah laku biologi yang diubah [28,29]. Ketidakstabilan genetik sel kanser adalah sumber utama antigen khusus tumor [29]. Di samping itu, keabnormalan epigenetik, perubahan ekspresi gen, juga memainkan peranan penting dalam kanser dan boleh menyebabkan transkripsi gen yang biasanya terhad kepada perkembangan janin semasa kehidupan dewasa [29,30]. Selain bersifat antigenik, banyak tumor cuba melarikan diri daripada sistem imun dengan mewujudkan persekitaran yang menindas imun.

Oleh itu, jelas bahawa interaksi antara sistem imun dan sel tumor adalah kompleks, dan dengan peningkatan imunoterapi, kepentingan imuniti anti-tumor dan kemungkinan melarikan diri imun tidak boleh diabaikan. Di sini kami merumuskan potensi peranan defensin dalam persekitaran mikro tumor (TME), kerana semakin banyak bukti menunjukkan fungsi berkaitan imun melangkaui aktiviti antimikrob yang mudah.

2. Kesan Langsung pada Sel Tumor

Pertama, sama seperti kesan antimikrobnya, -defensin mungkin mempunyai kesan sitotoksik langsung pada sel tumor. Mekanisme tindakan yang mungkin berbeza daripada interaksi fizikal langsung dengan membran kepada pengaktifan laluan kematian sel (Rajah 2). HNP-1 kepada 3 kematian sel teraruh dalam sel A549 dan sel T Jurkat yang dikaitkan dengan kecederaan mitokondria dan laluan lain yang tidak ditentukan, dengan tanda-tanda pengaktifan caspase-3/-7 [31,32]. Selain itu, HNP{10}} terkumpul dalam retikulum endoplasma sebelum pengaktifan caspase{11}} dalam sel A549 [33]. Apabila HNP rekombinan-1 dinyatakan dalam sel A549, ia menyebabkan perencatan pertumbuhan yang ketara disebabkan oleh mekanisme apoptosis (mungkin serupa) yang dicetuskan oleh HNP intraselular-1. Aktiviti anti-tumor ini juga telah dibuktikan dalam vivo, kerana apoptosis sel tumor, ketumpatan saluran mikro yang berkurangan dan peningkatan penyusupan limfosit dilihat pada tikus yang dirawat dengan pengekodan plasmid ekspresi eukariotik HNP-1 [34].

Dalam kajian biomekanikal dengan sel-3 PC, Gaspar dan rakan sekerja mempamerkan sitotoksisiti HNP-1, yang menyebabkan pengubahsuaian morfologi yang dikaitkan dengan permeabilisasi membran [35]. Mereka mencadangkan proses kecederaan sel dua langkah: pertama, membran telap membenarkan HNP memasuki sel, dan kerosakan DNA seterusnya berlaku, kerana HNP boleh menyebabkan pecahan DNA rantai tunggal [35,36]. Bergantung pada kepekatan defensin, gangguan membran boleh disebabkan oleh dimerisasi HNP-1, di mana bahagian hidrofobik dimer menghadap rantai lipid membran manakala bahagian kutub membentuk liang akueus, menyebabkan kebocoran sel [37 ]. 'Selektiviti' relatif HNP untuk membran sel kanser boleh dijelaskan oleh pengayaan dalam fosfatidilserin dalam membran sel kanser, menjadikan mereka lebih anionik dan meningkatkan peluang interaksi dengan HNP kationik [35,38]. Kepekatan tempatan yang tinggi bagi HNP-1 ( Lebih daripada atau sama dengan 10 µg/mL) juga memberikan kesan sitotoksik pada keratinosit, sel epitelium primer dan fibroblas [39,40].

Begitu juga, pendedahan sel karsinoma sel skuamosa mulut kepada kepekatan tinggi HNP-1 menghasilkan kesan onkolitik [41]. defensin yang disucikan daripada neutrofil juga menunjukkan kesan anti-tumoral sinergistik apabila diberikan bersama antibiotik, nisin, dengan mendorong apoptosis pada prostat (PC-3) dan saluran sel kanser kolorektal (HCT-116) [42] . Bukan sahaja defensin yang berasal dari neutrofil sitotoksik, tetapi -defensin 5, yang terutamanya dinyatakan dalam sel Paneth, menjejaskan daya maju sel tumor. Percambahan sel kanser kolon dan kapasiti pembentukan koloni telah berkurangan dengan ketara oleh overexpression DEFA5. Dalam tikus bogel, ekspresi berlebihan gen ini menyekat pertumbuhan tumor. Mekanisme di sebalik kesan penindasan tumornya melibatkan phosphoinositide 3-kinase, kerana DEFA5 mengikat terus kepada kompleks isyaratnya, yang membawa kepada pertumbuhan sel tertangguh dan metastasis [43]. Menariknya, hBD-1 boleh mengubah transduksi isyarat faktor pertumbuhan epidermis manusia 2 (HER2) dan hBD terbitan air kencing-1 dapat menyekat pertumbuhan kanser pundi kencing [44].

Dalam garisan sel karsinoma hepatoselular manusia (HCC), ekspresi hBD-1 dikurangkan secara mendadak dan menyelamatkan ekspresinya secara berkesan menyekat pembiakan sel dan keupayaan membentuk koloni. Apabila diuji dalam model karsinoma hepatoselular tetikus bogel, ekspresi hBD-1 menghalang pertumbuhan tumor dengan mendorong kemerosotan protein dan tekanan retikulum (ER) endoplasma, dan ini kemudiannya mengaktifkan laluan kinase (JNK) c-Jun N-terminal, yang mengantara kesan perencatan hBD-1 [45]. Selain itu, hBD-2 dan -3 dilaporkan mengandungi motif onkolitik yang mengikat fosfatidillinositol 4,5-bifosfat. Interaksi ini penting untuk pengantaraan sitolisis sel tumor dan eksperimen dengan hBD{11}} menunjukkan bahawa defensin membunuh sel tumor melalui kematian sel litik akut dan bukannya apoptosis [46,47]. Penyelidikan lain mengesahkan ini, kerana sel adenokarsinoma A549 yang dirawat dengan hBD{15}} menunjukkan kerosakan membran sel serta-merta.

Tambahan pula, Defb14, homolog tetikus hBD-3, dapat mengurangkan pertumbuhan tumor karsinoma paru-paru Lewis dengan ketara pada tikus apabila diselitkan secara berterusan [48]. hBD-5 juga menunjukkan keberkesanan anti-kanser in vivo yang menjanjikan dalam model kanser kolon yang disebabkan oleh 1,2-dimethylhydrazine. Pengurangan dalam parameter tumor, fokus crypt menyimpang, dan peningkatan dalam kadar apoptosis diperhatikan, serentak dengan penyusupan tumor oleh granulosit neutrofilik. Tikus tikus yang dirawat hBD-5-malah mendedahkan pemulihan seni bina biasa. hBD-5 mengikat lebih banyak kepada sel-sel kanser, disebabkan oleh perubahan kecairan membran selular mereka, akhirnya tidak menjejaskan sel hos yang sihat [49]. Walaupun θ-defensin hanya terdapat dalam spesies monyet Dunia Lama tertentu, kapasiti membunuh sel tumor mereka tidak boleh diabaikan. Analog θ-defensin yang kaya dengan serine menunjukkan lebih banyak sitotoksisiti terhadap garisan sel kanser payudara berbanding sel epitelium mamari biasa.

Lebih penting lagi, analog mempunyai kesan sinergistik pada rawatan cisplatin dan doxorubicin hydrochloride bagi barisan sel kanser payudara triple-negatif [50]. Bukan sahaja haiwan mempunyai peptida antimikrob. PvD1 ialah contoh peptida antimikrob seperti defensin yang terdapat dalam tumbuhan kacang biasa (Phaseolus vulgaris), yang juga nampaknya mempunyai beberapa aktiviti anti-kanser langsung [51,52]. Peptida mempunyai kesan yang berbeza pada normal berbanding dengan sel tumor, kerana ia dapat mencapai bahagian dalam sel tumor payudara dan menyebabkan kejadian apoptosis. Sama seperti defensin lain, PvD1 berinteraksi dengan membran dan kadangkala menyebabkan gangguan. Di samping itu, PvD1 memodulasi lekatan sel-ke-sel. Ini boleh menjadi cara yang menarik untuk mencegah lekatan sel kanser pada tisu yang sihat dan menyekat penyebaran metastatik [52].

For more information:1950477648nn@gmail.com