Keputusan Daripada Kajian Penyakit Buah Pinggang Kronik Jerman (GCKD) Persatuan Sokongan Panjang Telomere Relatif Dengan Kematian dalam Kohort Besar Pesakit Dengan Penyakit Ginjal Kronik Sederhana
Mar 12, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Federica Fazzini1, Claudia Lamina1, Julia Raschenberger & et al.
Buah Pinggang Antarabangsa (2020) 98, 488–497; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.02.034
Hak Cipta ª 2020, Persatuan Nefrologi Antarabangsa. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini ialah artikel akses terbuka di bawah lesen CC BY
Panjang telomere diketahui dikaitkan secara songsang dengan penuaan dan telah dicadangkan sebagai penanda untuk penyakit berkaitan penuaan. Kemerosotan telomere boleh dipercepatkan oleh tekanan oksidatif dan keradangan, kedua-duanya biasanya terdapat pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. Di sini, kami menyiasat sama ada panjang telomere relatif dikaitkan dengan kematian dalam kohort besar pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik peringkat G3 dan A1-3 atau G1-2 dengan proteinuria terang-terangan (A3) semasa pendaftaran. Panjang telomere relatif dikira dalam darah periferi oleh kaedah PCR kuantitatif dalam 4,955 pesakit dari kajian GCKD, kohort pemerhatian prospektif yang berterusan. Susulan empat tahun lengkap tersedia daripada 4,926 pesakit yang kami merekodkan 354 kematian. Panjang telomer relatif adalah peramal yang kuat dan bebas bagi kematian semua sebab. Setiap penurunan 0.1 unit panjang telomer relatif sangat dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian sebanyak 14 peratus (nisbah bahaya1.14 [95 peratus selang keyakinan 1.06-1.22]) dalam model yang dilaraskan untuk umur, jantina, eGFR asas, nisbah albumin/kreatinin air kencing, diabetes mellitus, penyakit kardiovaskular yang lazim, kolesterol LDL, kolesterol HDL, merokok, indeks jisim badan, tekanan darah sistolik dan diastolik, protein C-reaktif dan albumin serum. Ini diterjemahkan kepada risiko 75 peratus lebih tinggi bagi mereka yang paling rendah berbanding kuartil tertinggi panjang telomer relatif. Perkaitan ini didorong terutamanya oleh 117 kematian kardiovaskular (1.20 [1.05-1.35]) serta 67 kematian akibat jangkitan (1.27 [1.07-1.50]). Oleh itu, penemuan kami menyokong persatuan panjang telomere yang lebih pendek dengan kematian semua sebab, kematian kardiovaskular, dan kematian akibat jangkitan pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik yang sederhana.
KATA KUNCI:penyakit buah pinggang yang kronik; jangkitan; kematian; panjang telomer relatif
Penyakit buah pinggang yang kronik(CKD) ialah penyakit yang kompleks, dan kebolehwarisannya dianggarkan 30 peratus –70 peratus .9–12 Pada tahun-tahun lepas, kajian persatuan seluruh genom telah mengenal pasti banyak lokus genetik yang dikaitkan dengan fungsi buah pinggang dan CKD.13–17
Walau bagaimanapun, indeks polimorfisme nukleotida tunggal di lokus yang dikenal pasti hanya menerangkan sebahagian kecil kebolehwarisan, dan penyumbang genetik tambahan mungkin hilang. Sehingga kini, hanya beberapa kajian kecil yang menyiasat hubungan antara TL dan penyakit buah pinggang. Beberapa kajian mendapati bahawa TL pendek berkorelasi dengan fungsi buah pinggang terjejas dalam populasi umum, 18,19 serta pesakit kegagalan jantung.20 Kami baru-baru ini menerangkan TL relatif (RTL) yang lebih pendek secara ketara pada pesakit dengan CKD sederhana teruk yang mempunyai penyakit kardiovaskular yang lazim ( CVD),21 serta kaitan dengan tempoh22 dan perkembangan CKD.23 Pesakit yang telah mencapai kegagalan buah pinggang yang dirawat melalui hemodialisis digambarkan sebagai telah mengurangkan TL berbanding dengan kawalan sihat,24–27 dan mengurangkan TL dikaitkan secara songsang dengan kematian. 28 Hanya beberapa penyiasatan telah dijalankan pada pesakit buah pinggang yang tidak bergantung kepada dialisis.21–23,29,30 Untuk pengetahuan kami, kajian semasa adalah kajian prospektif pertama yang menyiasat hubungan antara RTL leukosit dan punca kematian dalam kohort CKD yang tidak bergantung kepada dialisis.
Manfaat cistanche: meningkatkan fungsi buah pinggang
KEPUTUSAN
Ciri asas populasi kajian
RTL dikira dalam darah periferi dengan kaedah tindak balas rantai polimerase kuantitatif dalam 4955 pesakit dari JermanPenyakit buah pinggang yang kronikbelajar. Susulan lengkap {{0}}tahun telah tersedia daripada 4926 pesakit. Ciri-ciri asas bagi 4926 pesakit ini mengikut kuartil RTL disediakan dalam Jadual 1. RTL berjulat daripada minimum {{10}}.40 hingga maksimum 2.31 (Tambahan Rajah S1 ), dengan min ± SD sebanyak 0.95 ±0.19 dan median 0.92 (kuartil pertama ¼ 0.82; kuartil ke-3 ¼ 1 .05). RTL berkorelasi negatif dengan umur (r ¼ –{{30}}.36, P <0.001) dan="" berkorelasi="" positif="" dengan="" anggaran="" kadar="" penapisan="" glomerular="" (egfr;="" r="" ¼="" 0.17,="" p=""><0.001) dan="" albumin="" air="" kencing–="" nisbah="" kreatinin="" (r="" ¼="" 0.05,="" p="">< 0.001).="" apabila="" kami="" melaraskan="" rtl="" untuk="" umur="" dan="" jantina,="" kami="" tidak="" lagi="" melihat="" korelasi="" yang="" signifikan="" dengan="" egfr="" dan="" nisbah="" albumin-kreatinin="" air="">
Bakal susulan dan kematian
Sebanyak 354 kematian berlaku dalam tempoh median susulan selama 4 tahun (1483 hari). Punca kematian adalah CVD termasuk infarksi miokardium, penyakit jantung koronari, kematian jantung mengejut, kegagalan jantung kongestif, embolisme pulmonari, penyakit injap jantung dan strok iskemia (117 pesakit, 33.1 peratus), jangkitan (67 pesakit, 18.9 peratus), serebrovaskular bukan nischemic punca (9 pesakit, 2.5 peratus ), penyakit vaskular periferi (7 pesakit, 2.0 peratus ), kegagalan buah pinggang (8 pesakit, 2.3 peratus ), pelbagai punca lain (103 pesakit, 29.1 peratus ) dan punca yang tidak diketahui ( 43 pesakit, 12.1 peratus).
Plot insiden kumulatif menunjukkan bahawa kejadian kematian semua sebab (Rajah 1a) meningkat dengan RTL yang lebih pendek, dengan insiden tertinggi dengan kuartil RTL terendah. Dalam lengkung fungsi insiden terkumpul kardiovaskular (Rajah 1b) dan kematian jangkitan (Rajah 1c), perbezaan antara kuartil adalah kurang ketara, tetapi susunan kuartil adalah sama.
Rajah 1|Fungsi kejadian kumulatif untuk (a) kematian semua sebab, (b) kematian penyakit kardiovaskular (CVD), dan (c) kematian akibat jangkitan, mengikut kuartil (Q) panjang telomer relatif (RTL). Q1 ialah kuartil termasuk pesakit dengan RTL terpendek.
Keputusan model regresi Cox yang menggunakan pelarasan berbeza disediakan dalam Jadual 2 dan menunjukkan perkaitan yang signifikan antara RTL yang lebih pendek dan risiko kematian semua sebab. Dinilai secara berterusan, setiap penurunan sebanyak 0.1 unit RTL dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian sebanyak 16 peratus dalam model yang dilaraskan untuk umur dan jantina (nisbah bahaya [HR], 1.16; selang keyakinan 95 peratus [CI], 1.08–1.24; P ¼ 1.7e-05). Persatuan itu kekal ketara selepas pelarasan lanjutan untuk eGFR, nisbah albumin-kreatinin air kencing, diabetes mellitus, dan penyakit kardiovaskular yang lazim (model 2: HR, 1.16; 95 peratus CI, 1.08-1.24) serta faktor risiko CVD tambahan berketumpatan rendah kolesterol lipoprotein, kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi, merokok, indeks jisim badan, tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, protein C-reaktif, dan albumin serum pada garis dasar (model 3: HR, 1.14; 95 peratus CI, 1.06–1.22; P ¼ 3.5e-04). Analisis spline P tak linear diberikan dalam Rajah 2 dan mendedahkan perkaitan hampir linear RTL dengan kematian semua sebab. Pesakit dengan RTL terpendek (kuartil pertama) mempunyai risiko 75 peratus lebih tinggi untuk kematian semua sebab berbanding dengan kuartil dengan RTL terpanjang (Jadual Tambahan S1, model terlaras sepenuhnya: HR, 1.75; 95 peratus CI, 1.22-2.50 ; P ¼ 0.0024).
Seterusnya, kami menganalisis apa yang mendorong persatuan RTL dengan kematian semua sebab (Jadual 2). Kami menilai 2 punca kematian khusus yang paling kerap dan mendapati bahawa setiap penurunan 0.1 unit RTL dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian CVD sebanyak 20 peratus dalam model terlaras sepenuhnya (HR, 1.2 0; 95 peratus CI, 1.05–1.35; P ¼ 0.0052). RTL yang dikurangkan juga dikaitkan secara songsang dengan kematian akibat jangkitan. Setiap penurunan 0.1 unit RTL dikaitkan dengan risiko kematian 1.27-kali ganda lebih tinggi akibat jangkitan (HR, 1.27; 95 peratus CI, 1.07–1.50; P ¼ 0.0051). Melihat kepada anggaran untuk pelbagai kuartil dalam Jadual Tambahan S1 yang didedahkan untuk kematian akibat jangkitan bahawa anggaran bagi setiap kuartil 1, 2, dan 3 adalah sama dinaikkan berbanding dengan untuk kuartil 4. Analisis dengan punca kematian yang lain sebagai serta punca kematian yang tidak diketahui jelas terlalu heterogen dan tidak mendedahkan sebarang kaitan dengan RTL (data tidak ditunjukkan).
Graf baki Schoenfeld berskala dan ujian pada andaian bahaya berkadar tidak mencadangkan sebarang kesan perubahan masa untuk RTL pada mana-mana hasil yang disiasat. HR subagihan untuk kedua-dua kematian kardiovaskular dan jangkitan, yang dilaporkan dalam Jadual Tambahan S2, hanya dilemahkan sedikit berbanding dengan HR khusus sebab.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 dalam model terlaras sepenuhnya). Memandangkan kami baru-baru ini memerhatikan perkaitan berbentuk U antara tempoh CKD dan RTL, 22 kami melakukan analisis sensitiviti tambahan melaraskan untuk tempoh CKD pada garis dasar yang ditakrifkan sebagai kurang daripada 6 bulan, antara 6 bulan dan 5 tahun, dan lebih daripada 5 tahun. Pelarasan tambahan ini hanya menghasilkan perubahan kecil HR yang diperolehi untuk semua 3 titik akhir (Jadual Tambahan S3).
Manfaat cistanche: meningkatkan fungsi buah pinggang
PERBINCANGAN
Keputusan kajian ini menunjukkan perkaitan signifikan RTL dengan kematian semua sebab dalam kohort CKD yang tidak bergantung kepada dialisis. RTL yang lebih pendek dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi secara bebas daripada fungsi buah pinggang dan faktor risiko CVD tradisional. Persatuan ini didorong oleh kematian akibat CVD serta kematian akibat jangkitan.
Kaitan dengan kematian semua sebab
Kajian terdahulu,5,6,31–35dengan beberapa pengecualian,36,37 telah menunjukkan perkaitan negatif antara RTL dan kematian semua sebab dalam populasi umum. Kajian terbesar setakat ini (n ¼ 64,637) telah dilakukan oleh Rode et al., dengan HR diselaraskan untuk kematian 1.40 untuk desil dengan terpendek berbanding desil dengan RTL terpanjang.35Selaras dengan keputusan ini, kajian kami menunjukkan dengan setiap penurunan sebanyak 0.1 unit RTL risiko 14 peratus lebih tinggi untuk kematian semua sebab, yang diterjemahkan kepada risiko 75 peratus lebih tinggi bagi mereka yang paling rendah berbanding yang tertinggi. kuartil RTL. Untuk pengetahuan kami, hanya Carrero et al.28telah menyiasat hubungan antara RTL dan risiko kematian dalam pesakit CKD. Mereka mengkaji 175 pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir yang dirawat dengan hemodialisis, di mana 70 daripadanya meninggal dunia dalam tempoh median 31 bulan pemerhatian. Penulis memerhatikan bahawa TL secara bebas meramalkan kelangsungan hidup pesakit selepas pelarasan tambahan untuk umur, jantina, dan keradangan. Kajian semasa memanjangkan pemerhatian ini kepada kumpulan individu yang lebih besar dengan CKD yang tidak memerlukan dialisis.
Rajah 2|Spline tak linear diselaraskan (dan jalur keyakinan 95 peratus) untuk perkaitan antara peningkatan panjang telomer relatif (RTL) dan nisbah bahaya (HR) bagi (a) kematian semua sebab, (b) kematian kardiovaskular dan (c) kematian akibat jangkitan . HR diberikan sebagai skala log pada cukai. Garis kelabu: model pelarasan 1 (dilaraskan untuk umur dan jantina). Garis Biru: model pelarasan 3 (dilaraskan untuk umur, jantina, anggaran [bersambung]
Persatuan dengan kematian CVD
Tiada kajian telah menyiasat persatuan RTL dengan kematian CVD dalam pesakit CKD setakat ini, walaupun ini adalah punca utama kematian pada pesakit ini. Bergantung pada etnik yang disiasat dan pada model pelarasan data, beberapa, tetapi tidak semua, kajian dalam populasi umum melaporkan perkaitan antara hasil RTL dan CVD yang rendah.33,38–41Sokongan kuat untuk persatuan kausal datang daripada kajian rawak Mendelian di mana varian genetik yang dikaitkan dengan RTL yang lebih pendek didapati dikaitkan dengan penyakit jantung iskemia.40Dalam kajian ini, kami mengenal pasti perkaitan ketara RTL dengan kematian kardiovaskular, dengan risiko 20 peratus lebih tinggi dengan setiap penurunan RTL sebanyak 0.1 unit, atau risiko 75 peratus lebih tinggi untuk mereka. pesakit dalam kuartil dengan TL terpendek berbanding dengan kuartil dengan TL terpanjang. Penemuan ini adalah selaras dengan laporan awal kami tentang persatuan dengan kejadian kardiovaskular yang lazim dalam populasi pesakit ini: setiap penurunan RTL sebanyak 0.1 unit secara signifikan dikaitkan dengan kemungkinan 6 peratus lebih tinggi untuk CVD lazim dalam model yang menyesuaikan untuk umur, jantina, semasa. merokok, hipertensi, status diabetes, kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah, berketumpatan tinggi
kolesterol lipoprotein, protein C-reaktif, eGFR, dan indeks jisim badan.21Susulan prospektif dalam pesakit ini dalam penyiasatan sekarang mendedahkan bahawa terutamanya kuartil terendah RTL dikaitkan dengan peningkatan risiko yang ketara, manakala 3 kuartil lain menunjukkan anggaran yang hampir sama (Rajah 1b).
Kaitan dengan kematian akibat jangkitan
Walaupun bukti eksperimen menyokong peranan penuaan sel dan TL pendek dalam tindak balas imun terjejas, kajian epidemiologi adalah jarang, terutamanya pada pesakit CKD. Helby et al. menjalankan kajian berasaskan populasi prospektif terbesar (n ¼ 75,309) yang menyiasat RTL dan risiko kemasukan ke hospital untuk penyakit berjangkit dan risiko kematian berkaitan jangkitan. Semasa 7 tahun susulan, mereka memerhatikan risiko yang lebih tinggi untuk sebarang jangkitan dalam kuartil dengan paling singkat berbanding dengan kuartil dengan RTL terpanjang.42 Kajian terdahulu dengan saiz sampel yang lebih kecil melaporkan hasil yang bercanggah.32,43,44Penemuan kami dalam pesakit CKD menggambarkan buat pertama kalinya hubungan antara RTL pendek dan risiko kematian yang lebih tinggi akibat jangkitan dalam populasi berisiko tinggi ini.
Manfaat cistanche: meningkatkan fungsi buah pinggang
Mekanisme yang berpotensi
Mekanisme biologi yang mendasari hubungan antara RTL dan kematian masih tidak jelas. Persatuan yang dikenal pasti oleh kajian kami tidak menjelaskan sama ada pemendekan RTL berkaitan dengan penyakit kardiovaskular dan jangkitan. Walau bagaimanapun, kajian persatuan seluruh genom diikuti oleh analisis skor risiko genetik yang menggabungkan varian plumbum di 7 lokus genetik menunjukkan persatuan alel yang dikaitkan dengan RTL yang lebih pendek dengan peningkatan risiko penyakit arteri koronari. Penemuan ini memberikan sokongan yang mungkin untuk peranan penyebab RTL yang berpotensi dalam CVD.45,46Tambahan pula, penuaan selular yang disebabkan oleh pergeseran telomere boleh menjadi pencetus aterosklerosis dan juga arteriosklerosis. Pengumpulan sel senescent di dalam vesel menyumbang kepada pembentukan plak aterosklerotik dan kalsifikasi media yang mengakibatkan peningkatan kekakuan arteri sebagai ciri dominan penyakit arteri uremik.47Kebanyakan kajian telah mengukur RTL dalam DNA daripada leukosit periferal. Walau bagaimanapun, korelasi rapat telah ditunjukkan antara leukosit dan tisu dinding aorta TL.48Oleh itu, penuaan selular boleh menjejaskan sel endothelial yang membawa kepada disfungsi dalam dinding vaskular dan menggalakkan lekatan sel imun, peristiwa utama dalam aterosklerosis. Tambahan pula, telomer pendek mengaktifkan p53 dan autophagy dalam sel progenitor jantung, menjejaskan keseimbangan ketenangan dan percambahan ke arah pembezaan dan penuaan, yang membawa kepada keletihan sel progenitor jantung.49Disfungsi telomere telah ditunjukkan untuk mendorong penindasan bergantung p53-yang mendalam terhadap pengawal selia induk biogenesis dan fungsi mitokondria, yang membawa kepada kompromi biotenaga akibat fosforilasi oksidatif terjejas dan penjanaan adenosin trifosfat.50,51
Terdapat juga beberapa hubungan antara RTL dan jangkitan. Kehilangan telomer telah diperhatikan semasa pembezaan sel T,52dalam jangkitan virus kronik,53dan dengan usia.54Tambahan pula, TL leukosit pendek telah dilaporkan sebagai faktor risiko dalam pelbagai penyakit berkaitan imun55dan kencing manis.56Leukosit TL yang lebih pendek menyebabkan penuaan sel yang diikuti dengan pengurangan kapasiti proliferatif sel imun. TL juga mungkin terlibat dalam penurunan berkaitan usia dalam fungsi imun yang berkaitan dengan tindak balas yang tidak mencukupi terhadap vaksin dan jangkitan akut.57–59Peranan berpotensi TL dalam jangkitan juga disokong oleh kajian persatuan seluruh genom baru-baru ini dalam populasi Cina. Dorjee dan rakan sekerja memerhatikan hubungan antara alel pengurangan TL dan kematian akibat jangkitan pernafasan.60Pergeseran RTL mungkin dicetuskan dengan kuat oleh kehadiran tekanan oksidatif yang tinggi, keadaan biasa dalam CKD.61 Beberapa kajian in vitro dan in vivo menunjukkan bahawa tekanan oksidatif mempercepatkan atrisi telomere.62,63Sesungguhnya, telomer, dengan kandungan guaninnya yang tinggi, sangat terdedah kepada kerosakan oksidatif,64dan pecahan DNA untai tunggal yang disebabkan oleh tekanan oksidatif boleh menjadi faktor penting untuk memendekkan telomere semasa replikasi DNA.65
Manfaat cistanche: meningkatkan fungsi buah pinggang
Kekuatan dan batasan
Kekuatan penyiasatan ini termasuk saiz sampel yang besar bagi populasi yang jelas dengan median susulan selama 4 tahun dengan hampir tiada kerugian untuk susulan, kehomogenan populasi kajian, dan penilaian berpusat bagi TL dan ukuran hasil. Pengukuran RTL terutamanya adalah amat penting kerana penyeragaman antara makmal tidak mudah dicapai dan oleh itu proses harus dilakukan di makmal yang sama di bawah keadaan yang sama dari segi protokol, gen rujukan, instrumen, kakitangan, 66, dan DNA. prosedur pengekstrakan.67
Terdapat beberapa batasan untuk kajian ini. Pertama, RTL diukur dalam leukosit periferal. Adalah diketahui bahawa kadar perkembangan kepada penuaan berbeza antara subset limfosit. 59Malangnya, tiada data tersedia tentang komposisi jenis sel darah dalam bahasa JermanPenyakit buah pinggang yang kronikkajian dan oleh itu tidak mungkin untuk menyiasat aspek ini. Mengetahui RTL daripada pelbagai jenis sel buah pinggang akan menjadi menarik, tetapi tidak mungkin diperolehi dalam kajian epidemiologi yang besar kerana ini memerlukan bahan tisu daripada biopsi. Batasan kedua termasuk reka bentuk pemerhatian kajian, yang tidak membenarkan penjelasan sebab akibat atau mekanisme biologi. Ketiga, kajian itu merekrut terutamanya pesakit CKD dalam peringkat G3 atau A3, dan penemuan itu mungkin tidak dapat digeneralisasikan kepada peringkat lain CKD. Keempat, perkaitan dengan punca kematian tertentu mungkin telah dihadkan oleh kuasa statistik tetapi masih ada untuk 2 punca utama kematian yang khusus. Akhir sekali, walaupun analisis kami telah diselaraskan untuk faktor risiko kardiovaskular tradisional serta parameter fungsi buah pinggang, kami tidak boleh mengecualikan kemungkinan pengelirukan sisa oleh yang tidak diketahui atau tidak diukur.
pembolehubah. Walau bagaimanapun, adalah sangat menarik untuk melihat bahawa anggaran pelarasan umur dan jantina RTL untuk pelbagai hasil adalah sangat stabil dengan pelarasan selanjutnya untuk pembolehubah lain, menunjukkan bahawa RTL secara relatifnya tidak bergantung pada pembolehubah lain apabila data diselaraskan untuk umur dan jantina.
Kesimpulan
TL relatif pendek yang dikira daripada leukosit darah periferal dikaitkan secara bebas dengan kematian semua sebab semasa 4 tahun susulan pada pesakit dengan CKD yang sederhana teruk. Persatuan ini didorong oleh kematian akibat CVD serta kematian akibat jangkitan.
Manfaat cistanche: meningkatkan fungsi buah pinggang
KAEDAH
Populasi kajian
Orang JermanPenyakit buah pinggang yang kronik study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >60 ml/min setiap 1.73 m2 dengan kehadiran proteinuria yang jelas (peringkat G1–G2, A3). Kriteria pengecualian ialah etnik bukan Kaukasia, pemindahan organ pepejal atau sumsum tulang, keganasan aktif dalam tempoh 24 bulan sebelum pemeriksaan, kegagalan jantung Peringkat IV Persatuan Jantung New York, dan kehadiran undang-undang atau ketidakupayaan untuk memberikan persetujuan. Parameter makmal yang dibentangkan semuanya diukur daripada biosampel yang dikumpul di makmal pusat seperti yang diterangkan sebelum ini.68 Maklumat tentang faktor sosiodemografi, sejarah perubatan dan keluarga, ubat-ubatan, dan kualiti hidup berkaitan kesihatan diperolehi oleh kakitangan terlatih melalui soal selidik piawai. Penyakit kardiovaskular yang lazim pada peringkat awal ditakrifkan sebagai sejarah infarksi miokardium yang tidak membawa maut, cantuman pintasan arteri koronari, angioplasti koronari transluminal perkutaneus, strok, dan campur tangan pada arteri karotid (karotid endarterektomi dan/atau angioplasti belon karotid atau implantasi stent).
Semua peserta memberikan persetujuan termaklum bertulis, dan kajian itu telah diluluskan oleh jawatankuasa etika semua institusi yang mengambil bahagian dan didaftarkan dalam pendaftaran kebangsaan untuk kajian klinikal (DRKS 00003971). Semua kaedah telah dijalankan mengikut garis panduan yang diluluskan dan Deklarasi Helsinki. Data dikumpul dan diurus menggunakan Askimed (https://www.askimed.com) sebagai platform web berasaskan awan untuk pengumpulan dan pengurusan borang laporan kes dan data makmal.
Titik akhir klinikal semasa susulan prospektif
Seperti yang diterangkan baru-baru ini, 69 pesakit diikuti setiap tahun oleh kakitangan terlatih berselang seli lawatan bersemuka dengan lawatan telefon. Semasa lawatan ini, data tentang kemasukan ke hospital, peristiwa hasil dan sejarah perubatan dikemas kini sebagai sebahagian daripada temu bual berstruktur. Sebarang laporan keluar hospital dikumpul daripada pakar perubatan dan/atau hospital yang merawat. Titik akhir diabstrak secara berterusan daripada laporan ini oleh jawatankuasa titik akhir yang terlatih dan diselia yang terdiri daripada 3 doktor bebas mengikut katalog titik akhir yang telah ditetapkan. Maklumat mengenai punca kematian diambil daripada laporan ini dan juga daripada sijil kematian yang dikumpul daripada pejabat pendaftaran awam apabila kakitangan kajian dimaklumkan tentang kematian peserta kajian.
Analisis semasa merangkumi semua titik akhir yang berlaku sehingga 4-tahun susulan. Jika pesakit terlepas 4-lawatan susulan tahun, kami memasukkan semua titik akhir sehingga 4.5 tahun selepas lawatan garis dasar masing-masing. Oleh itu, masa penapisan ialah sama ada 4-tahun tarikh susulan atau 4.5 tahun selepas garis dasar. Hasil utama adalah kematian semua sebab. Untuk menilai sama ada persatuan yang dikenal pasti boleh dikaitkan dengan punca kematian tertentu, kematian akibat kardiovaskular dan penyakit berjangkit dianggap sebagai hasil sekunder. Kumpulan kematian CVD termasuk infarksi miokardium, penyakit jantung koronari, kematian jantung mengejut, kegagalan jantung kongestif, embolisme pulmonari, penyakit injap jantung, dan strok iskemia. Punca kematian lain juga direkodkan, tetapi subkumpulan ini tidak cukup besar untuk menjalankan analisis khusus sebab selanjutnya.
Pengukuran RTL
DNA genom telah diekstrak daripada darah keseluruhan di makmal pusat dengan Modul Pemisahan Magnetik Chemagic I (PerkinElmer chromagen Technologie GmbH, Baesweiler, Jerman). Analisis semasa adalah berdasarkan 4926 pesakit yang mana pengukuran RTL dalam sampel darah asas dan data mengenai kematian tersedia. RTL diukur dalam empat kali ganda menggunakan ujian berasaskan tindak balas rantai polimerase kuantitatif yang dibangunkan oleh Cawthon70 dan diubah suai seperti yang diterangkan sebelum ini.71 sampel DNA dijalankan dalam 15-ml tindak balas yang mengandungi 1x campuran induk PCR Hijau TM SYBR Quantifast (Qiagen, Hilden, Jerman), 10 ng DNA, 1 mM telomere primer, atau 250 nm gen housekeeping 36B4 primer. Kami menentukan nisbah relatif nombor salinan ulangan telomere (T) kepada nombor salinan gen salinan tunggal (gen 36B4, pengekodan fosfoprotein ribosom PO, terletak pada kromosom 12; S). Nisbah T/S adalah berkadar dengan RTL individu. Automasi prosedur pemprosesan tinggi ini menghasilkan langkah kawalan kualiti yang sangat baik dengan pekali antara ujian variasi nisbah T/S yang rendah. DNA yang tersedia secara komersial termasuk dalam semua plat tindak balas rantai polimerase kuantitatif telah digunakan untuk memeriksa prestasi ujian sepanjang keseluruhan kajian. Pekali interassay variasi nisbah T/S sampel ini yang dianalisis dalam 112 eksperimen bebas ialah 9.6 peratus sebelum normalisasi dan menurun kepada 4.0 peratus selepas normalisasi (Tambahan Rajah S2).
Analisis statistik
Kami membandingkan ciri asas peserta (Jadual 1) menggunakan ujian Kruskal-Wallis untuk pembolehubah berterusan dan ujian khi kuasa dua untuk pembolehubah kategori. Keluk fungsi insiden terkumpul telah digunakan untuk menganggarkan insiden terkumpul bagi punca kematian yang berbeza yang menyumbang kepada risiko yang bersaing.72 Model regresi bahaya berkadar Cox telah dilakukan untuk menilai persatuan RTL dengan 3 hasil: (i) kematian semua sebab, ( ii) kematian akibat CVD, dan (iii) kematian akibat jangkitan. Untuk kedua-dua titik akhir khusus sebab (ii dan iii), pesakit ditapis, jika kematian berlaku oleh sebab lain. Di samping itu, perkaitan dengan titik akhir khusus sebab ini telah diperiksa menggunakan regresi kelangsungan hidup berisiko bersaing, dengan mengambil kira semua kematian daripada sebab lain sebagai peristiwa bersaing. Oleh itu, kedua-dua HR khusus sebab dan HR subbahagian dilaporkan untuk kematian akibat CVD atau jangkitan. Model bahaya berkadar Cox telah dipasang menggunakan 3 tahap pelarasan berbeza: model 1 dilaraskan untuk umur dan jantina; model 2 juga diselaraskan untuk eGFR asas, nisbah albumin-kreatinin air kencing, CVD lazim dan diabetes; model 3 diselaraskan lagi untuk faktor risiko CVD tradisional kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah, kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi, indeks jisim badan, merokok, tekanan darah sistolik dan diastolik, protein C-reaktif dan albumin. Pemilihan pembolehubah yang diselaraskan dalam pelbagai model adalah berdasarkan perbezaan ciri klinikal antara kuartil RTL yang disediakan dalam Jadual 1. Dalam model regresi, RTL dianalisis secara berterusan dan sebagai peramal kategori (dalam kuartil RTL). Memandangkan keputusan awal menunjukkan risiko yang lebih tinggi, terutamanya untuk nilai RTL yang rendah, HR (sebab-khusus) juga dilaporkan untuk kuartil 1, 2, dan 3 berbanding dengan kuartil 4 sebagai rujukan (Jadual Tambahan S1). Analisis hiliran selanjutnya adalah berdasarkan pemeriksaan visual P-spline untuk mendapatkan bentuk hubungan antara RTL dan risiko kematian. Kami menggunakan pekali korelasi pangkat Spearman untuk menilai perkaitan antara pembolehubah kajian. Semua analisis statistik dilakukan menggunakan R 3.3.2 (https://www.r-project.org); P-nilai<0.05 were="" considered="" statistically="">
RUJUKAN
1. Moyzis RK, Buckingham JM, Cram LS, et al. Urutan DNA berulang yang sangat terpelihara, (TTAGGG)(n), terdapat pada telomer kromosom manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85:6622–6626.
2. Baird DM. Dinamik telomere dalam sel manusia. Biochimie. 2008;90:116–121.
3. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Telomeres sebagai biomarker untuk penuaan dan penyakit berkaitan usia. Curr Mol Med. 2005;5:197–203.
4. Forero DA, González-Giraldo Y, López-Quintero C, et al. Panjang telomere dalam penyakit Parkinson: analisis meta. Exp Gerontol. 2016;75:53–55.
5. Mons U, Müezzinler A, Schöttker B, et al. Panjang telomere leukosit dan semua punca, penyakit kardiovaskular, dan kematian kanser: hasil daripada meta-analisis data peserta individu bagi 2 kajian kohort prospektif yang besar. Am J Epidemiol. 2017;185:1317–1326.
6. Wang Q, Zhan Y, Pedersen NL, et al. Panjang telomere dan kematian semua sebab: analisis meta. Res Penuaan Rev. 2018;48:11–20.
7. Wasiat LP, Schnellmann RG. Telomer dan telomerase dalam kesihatan buah pinggang. J Am Soc Nephrol. 2011;22:39–41.
8. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C, et al. Adakah terdapat hubungan antara keradangan, aktiviti telomerase, dan status transkrip transkripase terbalik telomerase dalam kegagalan buah pinggang? Sel Mol Biol Lett. 2015;20:222–236.
9. Cañadas-Garre M, Anderson K, Cappa R, et al. Kerentanan genetik kepada penyakit buah pinggang kronik—beberapa bahagian lagi untuk teka-teki kebolehwarisan. Genet Depan. 2019;10:453.
10. Satko SG, Freedman BI. Kelompok keluarga penyakit buah pinggang dan fenotip yang berkaitan. Med Clin Am Utara. 2005;89:447–456.
11. Regele F, Jelencsics K, Shiffman D, et al. Kajian menyeluruh genom untuk mengenal pasti faktor risiko penyakit buah pinggang dengan tumpuan kepada pesakit diabetes. Pemindahan Dail Nephrol. 2015;30:iv26–iv34.
12. Wuttke M, Köttgen A. Pandangan tentang penyakit buah pinggang daripada kajian persatuan seluruh genom. Nat Rev Nephrol. 2016;12:549–562.
13. Böger CA, Gorski M, Li M, et al. Persatuan lokus berkaitan eGFR yang dikenal pasti oleh GWAS dengan kejadian CKD dan ESRD. Genet PLoS. 2011;7: e1002292.
14. Chambers JC, Zhang W, Lord GM, et al. Lokus genetik yang mempengaruhi fungsi buah pinggang dan penyakit buah pinggang kronik. Nat Genet. 2010;42:373–375.
15. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA, et al. Lokus baru yang dikaitkan dengan fungsi buah pinggang dan penyakit buah pinggang kronik. Nat Genet. 2010;42:376–384.
16. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, et al. Persatuan genetik di 53 lokus menyerlahkan jenis sel dan laluan biologi yang relevan untuk fungsi buah pinggang. Nat Commun. 2016;7:10023.
17. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. Katalog lokus genetik yang dikaitkan dengan fungsi buah pinggang daripada analisis sejuta individu. Nat Genet. 2019;51:957–972.
18. Bansal N, Whooley MA, Regan M, et al. Persatuan antara fungsi buah pinggang dan panjang telomere: kajian jantung dan jiwa. Am J Nephrol. 2012;36:405–411.
19. Eguchi K, Honig LS, Lee JH, et al. Panjang telomere pendek dikaitkan dengan kerosakan buah pinggang dalam subjek Jepun dengan risiko kardiovaskular. PLoS One. 2017;12:e0176138.
20. Wong LSM, Van Der Harst P, De Boer RA, et al. Disfungsi buah pinggang dikaitkan dengan panjang telomer yang lebih pendek dalam kegagalan jantung. Clin Res Cardiol. 2009;98:629–634.
21. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. Persatuan panjang telomere relatif dengan penyakit kardiovaskular dalam kohort penyakit buah pinggang kronik yang besar: kajian GCKD. Aterosklerosis. 2015;242:529–534.
22. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. Adakah telomer mempunyai keplastikan yang lebih tinggi daripada yang difikirkan? Hasil daripada kajian Penyakit Buah Pinggang Kronik Jerman (GCKD) sebagai populasi berisiko tinggi. Exp Gerontol. 2015;72: 162–166.
23. Raschenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Persatuan panjang telomere relatif dengan perkembangan penyakit buah pinggang kronik dalam dua kohort: pengubahsuaian kesan oleh merokok dan diabetes. Sci Rep. 2015;5:1–8.
24. Betjes MGH, Langerak AW, Van Der Spek A, et al. Penuaan pramatang sel T yang beredar pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Buah Pinggang Int. 2011;80:208–217.
25. Hirashio S, Nakashima A, Doi S, et al. Panjang ekor G telomerik dan kemasukan ke hospital untuk kejadian kardiovaskular dalam pesakit hemodialisis. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:2117–2122.
26. Ramírez R, Carracedo J, Soriano S, et al. Penuaan pramatang yang disebabkan oleh tekanan dalam sel mononuklear daripada pesakit yang menjalani hemodialisis jangka panjang. Am J Ginjal Dis. 2005;45:353–359.
27. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Boufidou F, et al. Aktiviti telomerase berkurangan dalam sel mononuklear darah periferal pesakit hemodialisis. Am J Nephrol. 2006;26:91–96.
28. Carrero JJ, Stenvinkel P, Fellström B, et al. Atrisi telomere dikaitkan dengan keradangan, tahap fetuin-A yang rendah, dan kematian yang tinggi dalam pesakit hemodialisis yang lazim. J Intern Med. 2008;263:302–312.
29. Mazidi M, Rezaie P, Covic A, et al. Kemerosotan telomere, fungsi buah pinggang, dan penyakit buah pinggang kronik yang lazim di Amerika Syarikat. Onkotarget. 2017;8:80175–80181.
30. Kidir V, Aynali A, Altuntas A, et al. Aktiviti telomerase pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik peringkat 2-5D. Nefrologia. 2017;37:592–597.
31. Batsis JA, Mackenzie TA, Vasquez E, et al. Persatuan adipositi, panjang telomer dan kematian: data daripada NHANES 1999-2002. Int J Obes. 2018;42:198–204.
32. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura M, et al. Panjang telomere leukosit dan kematian dalam kajian kesihatan kardiovaskular. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66A:421–429.
33. Needham BL, Rehkopf D. Panjang telomere leukosit dan kematian dalam Tinjauan Pemeriksaan Kesihatan dan Pemakanan Kebangsaan, 1999–2002. Epidemiologi. 2015;26:528–535.
34. Pusceddu I, Kleber M, Delgado G, et al. Panjang telomere dan kematian dalam kajian risiko dan kesihatan kardiovaskular Ludwigshafen. PLoS One. 2018;13:e0198373.
35. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Panjang telomere leukosit darah periferi dan kematian di kalangan 64 637 individu daripada populasi umum. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv074.
36. Loprinzi PD, Loenneke JP. Panjang dan kematian telomere leukosit di kalangan orang dewasa AS: pengubahsuaian kesan oleh tingkah laku aktiviti fizikal. J Sains Sukan. 2018;36:213–219.
37. Gao X, Zhang Y, Mons U, et al. Panjang telomere leukosit dan skor risiko kematian berasaskan epigenetik: persatuan dengan kematian semua sebab di kalangan orang dewasa yang lebih tua. Epigenetik. 2018;13:846–857.
38. D'Mello MJJ, Ross SA, Briel M, et al. Persatuan antara panjang telomere leukosit yang dipendekkan dan hasil kardiometabolik: kajian sistematik dan meta-analisis. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:82–90.
39. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, et al. Panjang telomere leukosit dan risiko penyakit kardiovaskular: kajian sistematik dan meta-analisis. BMJ. 2014;349:g4227.
40. Madrid AS, Rode L, Nordestgaard BG, et al. Panjang telomer pendek dan
penyakit jantung iskemia: kajian pemerhatian dan genetik dalam 290,022 individu. Clin Chem. 2016;62:1140–1149.
41. Mwasongwe S, Gao Y, Griswold M, et al. Panjang telomere leukosit dan penyakit kardiovaskular di Afrika Amerika: Kajian Jantung Jackson. Aterosklerosis. 2017;266:41–47.
42. Helby J, Nordestgaard BG, Benfield T, et al. Panjang telomere leukosit yang lebih pendek dikaitkan dengan risiko jangkitan yang lebih tinggi: kajian prospektif terhadap 75,309 individu daripada populasi umum. Haematologica.2017;102:1457–1465.
43. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, et al. Persatuan antara panjang telomere dalam darah dan kematian pada orang berumur 60 tahun ke atas. Lancet. 2003;361:393–395.
44. Njajou OT, Hsueh WC, Blackburn EH, et al. Perkaitan antara panjang telomere, punca kematian khusus, dan tahun kehidupan sihat dalam kesihatan, penuaan dan komposisi badan: kajian kohort berasaskan populasi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:860–864.
45. Codd V, Nelson CP, Albrecht E, et al. Pengenalpastian tujuh lokus yang mempengaruhi panjang telomere purata dan kaitannya dengan penyakit. Nat Genet. 2013;45:422–427.
46. Zhan Y, Hägg S. Panjang telomere dan risiko penyakit kardiovaskular. Curr Opin Cardiol. 2019;34:270–274.
47. Stenvinkel P, Luttropp K, McGuinness D, et al. Ekspresi CDKN2A/p16INK4a dikaitkan dengan progeria vaskular dalam penyakit buah pinggang kronik.
Penuaan (Albany. NY). 2017;9:494–507.
48. Wilson WRW, Herbert KE, Mistry Y, et al. Kandungan DNA telomer leukosit darah meramalkan kandungan DNA telomer vaskular pada manusia dengan dan tanpa penyakit vaskular. Eur Heart J. 2008;29:2689–2694.
49. Matsumoto C, Jiang Y, Emathinger J, et al. Telomer pendek mendorong p53 dan autophagy dan memodulasi perubahan yang berkaitan dengan usia dalam nasib sel progenitor jantung. Sel Stem. 2018;36:868–880.
50. Lai L, Leone TC, Zechner C, et al. Coactivators transkrip PGC-la dan PGC-lb mengawal program bertindih yang diperlukan untuk kematangan perinatal jantung. Genes Dev. 2008;22:1948–1961.
51. Moslehi J, Depinho RA, Sahin E. Telomeres dan mitokondria dalam hati yang semakin tua. Circ Res. 2012;110:1226–1237.
52. Rufer N, Brümmendorf TH, Kolvraa S, et al. Pengukuran pendarfluor telomere dalam granulosit dan subset limfosit T menunjukkan tahap yang tinggi.
