Pemrograman Semula Metabolisme Tenaga dalam Penyakit Buah Pinggang

Abstrak

Tubul buah pinggang mempunyai aktiviti metabolik yang tinggi untuk menyokong pengangkutan zat terlarut dan fungsi selular yang lain. Penjanaan tenaga dalambuah pinggangsebahagian besarnya bergantung kepada fosforilasi oksidatif mitokondria, terutamanya dalam tubul proksimal. Perubahan penting dalam laluan penjanaan tenaga dan metabolisme selular telah dikenal pasti pada awal danperingkat akhir penyakit buah pinggang. Kajian ini memberikan ringkasan ringkas tentang kesusasteraan semasa mengenai peranan utama metabolisme tenaga dalam patofisiologi akut danpenyakit buah pinggang yang kronik.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUKRAWATAN SAKIT BUAH PINGGANG KRONIK

pengenalan

Metabolisme tenaga buah pinggang telah mendapat perhatian yang diperbaharui dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Peranan pentingnya dalam patofisiologi penyakit buah pinggang telah digariskan dalam kesusasteraan praklinikal dan klinikal. Terutamanya, keutamaan metabolisme tubular proksimal dalam penyakit buah pinggang akut dan kronik telah semakin ditunjukkan. Seperti yang diketahui, tubul proksimal adalah antara segmen nefron yang paling aktif secara metabolik dan menggunakan fosforilasi oksidatif mitokondria untuk penjanaan ATP untuk menyokong kadar pengangkutan tiub yang tinggi bagi pelbagai ion. Substrat keutamaan untuk pengeluaran ATP dalam tubul proksimal termasuk asid lemak, asid amino, dan laktat untuk menghasilkan metabolit untuk kitaran asid trikarboksilik (TCA) dalam mitokondria.

Di bawah keadaan fisiologi, buah pinggang menapis sejumlah besar glukosa (180 g/hari). Hampir semua ini diserap semula oleh tubul proksimal melalui pengangkut bersama natrium-glukosa pada bahagian apikal dan dilepaskan ke dalam peredaran melalui pengangkut glukosa fasilitatif pada membran basolateral. Kepekatan glukosa tiub melebihi kepekatan plasma pada bila-bila masa untuk membolehkan pengangkutan pemudah keluar dari sel tiub proksimal ke kapilari peritubular. Tubul proksimal juga menjana glukosa melalui glukoneogenesis, dengan kira-kira 60% glukosa endogen dikeluarkan dalam tempoh selepas makan. Oleh itu, tubul proksimal terdedah kepada fluks glukosa tinggi (~ 20 mmol/L/min) tetapi mempunyai kapasiti terhad untuk mengkatabolismekan glukosa sebagai bahan api metabolik di bawah keadaan fisiologi [1]. Daripada tiga segmen tubul proksimal, segmen S3 mempunyai kapasiti glikolitik yang paling tinggi. Segmen nefron lain boleh menggunakan glukosa sebagai substrat, dan katabolismenya dalam proses glikolisis menjana piruvat dalam sitosol. Piruvat boleh mempunyai nasib yang berbeza bergantung kepada ketersediaan oksigen ambien. Ia boleh ditukar kepada asetil KoA dan diangkut ke mitokondria untuk kitaran TCA di bawah keadaan normoksik atau ditukar kepada laktat dalam keadaan hipoksik.

Metabolisme Tenaga Renal dan Pengaturcaraan Semula Metabolik dalam Penyakit Buah Pinggang

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, metabolisme yang diubah telah diterangkan dalam apelbagai penyakit buah pinggang. Khususnya, pengoksidaan asid lemak, glikolisis, dan metabolisme oksidatif telah mendapat perhatian yang ketara dalam patogenesis dan patofisiologi penyakit buah pinggang. Peningkatan fluks metabolik dengan pengawalan glikolisis, pengoksidaan asid lemak, dan kitaran TCA dalam korteks tikus diabetes telah dilaporkan [2]. Ini disertakan dengan buktidisfungsi mitokondria. Penemuan yang sama diperhatikan dalam sampel biopsi buah pinggang pesakit dengan diabetes jenis 2 pada analisis transkriptik [2]. Selain itu, peningkatan metabolit glikolitik dan TCA dalam air kencing pesakit diabetes telah dijumpai dan, sebenarnya, meramalkan perkembangan penyakit [2].

Terdapat kesusasteraan yang luas mengenai metabolisme yang tidak terkawal dalampenyakit buah pinggang polikistik(PKD) [3]. Dalam model haiwan dan dalam tisu buah pinggang daripada pesakit dengan PKD, gen glikolitik yang dikawal selia telah diperhatikan [4]. Perencatan glikolisis dengan 2-deoxyglucose reduced cystogenesis dalam model haiwan dan sel PKD manusia [4, 5]. Selain pengaturcaraan semula metabolik ke arah glikolisis aerobik, perubahan dalam metabolisme lipid juga telah dilaporkan dalam PKD. Analisis transkriptomik dan metabolomik telah mendedahkan pengurangan pengoksidaan asid lemak dalam model PKD [3]. Rawatan dengan fenofibrate, peroxisome proliferator-ac tivated receptor alpha (PPAR) agonis yang mengawal pengoksidaan asid lemak, mengurangkan cystogenesis dalam PKD [6]. Dalam analisis metabolomik sasaran serum daripada pesakit dalam kajian HALT-PKD, perubahan dalam metabolisme asid lemak diperhatikan [3].

Dalam model fibrosis lanjutan, pengurangan enzim dan pengawal selia metabolisme asid lemak telah diterangkan [7]. Dalam sampel biopsi buah pinggang pesakit, ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme asid lemak, dan pengawal selia transkrip mereka lebih rendah dalam CKD [7]. Menariknya, pengawal selia glikolisis juga lebih rendahSampel buah pinggang CKD, mencadangkan penurunan keseluruhan metabolisme buah pinggang. Pengurangan dalam pengoksidaan asid lemak telah ditunjukkan memainkan peranan penyebab dalam patogenesis fibrosis buah pinggang menggunakan pendekatan genetik dan farmakologi [7]. Dalam kajian baru-baru ini, ekspresi berlebihan bersyarat dan teraruh enzim pengoksidaan asid lemak utama, carni tine palmitoyl-transferase 1A (CPT1A), dalam tubul renal adalah pelindung dalam model fibrosis dengan fungsi buah pinggang yang lebih baik dan penanda fibrosis yang berkurangan [8]. Ia juga meningkatkan nombor salinan DNA mitokondria yang menunjukkan biogenesis mitokondria, bioenergetik mitokondria, dan tahap ATP

Metabolisme yang tidak terkawal juga telah terlibat dalam pelbagai bentuk AKI [9]. Pengurangan enzim pengoksidaan asid lemak telah ditunjukkan secara konsisten dalam AKI iskemia, nefrotoksik, dan sepsis seperti yang dikaji baru-baru ini [10]. Pengoksidaan asid lemak terjejas dalam mitokondria dan peroksisom telah ditunjukkan dalam kedua-dua iskemia dan AKI yang disebabkan oleh cisplatin [11, 12]. Ini disertai dengan pengumpulan asid lemak bebas dalam tubul yang mendepolarisasi potensi membran mitokondria dan memfosforilasi oksidatif yang tidak berpasangan [12]. Peningkatan regulasi faktor transkripsi seperti PPAR yang mengaktifkan pengoksidaan asid lemak, secara farmakologi (fenofibrat) dan genetik (khusus tubul proksimal), adalah pelindung terhadap AKI [11]. Dalam model cecal ligation dan puncture (CLP) AKI yang berkaitan dengan sepsis, kami memerhatikan penurunan ekspresi enzim pengoksidaan asid lemak yang mengehadkan kadar termasuk CPT 1 dan 2 dan asil-CoA oksidase 2 [13].

Mengenai metabolisme glukosa, kesusasteraan agak berubah-ubah. Regulasi awal enzim glikolitik yang berbeza dalam 24 jam pertama selepas iskemia telah dilihat dalam beberapa kajian tetapi tidak pada yang lain [10]. Segmen S3 mempunyai kapasiti glikolitik yang lebih tinggi daripada segmen S1 dan S2 tubul proksimal tetapi juga merupakan segmen yang menunjukkan kecederaan paling banyak selepas iskemia. Di bawah keadaan iskemia, kapasiti glikolitik segmen S3 dihalang, mengakibatkan kematian sel tiub. Tahap glukosa, laktat, dan piruvat yang diubah telah dilaporkan selepas iskemia [14], tetapi ini boleh mempunyai tafsiran yang berbeza kerana kedua-dua penggunaan glukosa (glikolisis) dan penjanaan glukosa (glukoneogenesis) berlaku dalam buah pinggang dan mungkin terjejas dalam AKI. Malah, penurunan ekspresi enzim glukoneogenesis telah dilaporkan pada 24 jam selepas iskemia, dan glukoneogenesis terjejas ditunjukkan oleh pengurangan pengeluaran glukosa dan penukaran laktat kepada glukosa [15]. Penurunan ekspresi beberapa glukoneogenesis dan peningkatan ekspresi beberapa gen glikolisis juga diperhatikan pada 24 jam dengan penjujukan RNA [15].

Dalam model sepsis-AKI, aktiviti heksokinase yang dipertingkatkan telah ditunjukkan bersama-sama dengan peningkatan tahap fosfoenol piruvate, piruvat, dan laktat [10]. Kami memerhatikan peningkatan dalam ekspresi enzim glikolitik yang mengehadkan kadar pada 24 jam selepas CLP bersama-sama dengan penurunan ekspresi piruvat dehidrogenase yang memudahkan penukaran piruvat kepada asetil-KoA untuk kitaran TCA mitokondria [13]. Walau bagaimanapun, apabila glikolisis berfungsi dinilai dalam tubul proksimal, semua parameter termasuk glikolisis basal dan pampasan serta kapasiti dan rizab glikolitik adalah lebih rendah dalam CLP. Ini mungkin menunjukkan kehabisan glikolisis kerana penggunaannya yang berlebihan sebagai sumber penjanaan tenaga atau ketersediaan glukosa terjejas untukglikolisisuntuk meneruskan. Oleh itu, penilaian fungsi terperinci di luar ekspresi enzim boleh memberikan pandangan penting tentang perubahan metabolik dalam AKI.

Kajian terkini telah mengkaji peranan pengaturcaraan semula metabolik dalam peralihan AKI kepada CKD, kebanyakannya menggunakan model haiwan iskemia-reperfusi. Pada 2 minggu selepas iskemia, sementara beberapa tubul kelihatan telah pulih, tubul bijaksana dengan morfologi atrofi dan fibrosis di sekelilingnya juga menunjukkan ekspresi tertinggi enzim glikolitik [14]. Ini menunjukkan bahawa peningkatan kapasiti glikolitik sel tubular mungkin dikaitkan dengan kekurangan pemulihan atau fenotip pembaikan maladaptif. Baru-baru ini, dalam model longitudinal AKI dengan peralihan kepada CKD selepas pentadbiran asid aristolochic, terdapat penurunan regulasi beberapa gen yang terlibat dalam glikolisis, kitaran TCA, dan laluan pengoksidaan asid lemak yang dikekalkan dari peringkat awal hingga akhir [16]. Menariknya, laluan biosintetik asid lemak dikawal dan dikaitkan dengan hiperlipidemia, mencadangkan pemrograman semula metabolik buah pinggang ini boleh mengakibatkan keabnormalan lipid yang dilihat dalam CKD.

Ringkasan dan Perspektif

Peranan metabolisme tenaga telah semakin diiktiraf dalam pelbagai etiologi penyakit buah pinggang. Walaupun kesusasteraan baru-baru ini telah memberikan pandangan penting tentang disregulasi dan pengaturcaraan semula metabolisme tenaga, beberapa soalan yang tidak terjawab masih kekal mengenai kepentingan, kesan temporal, dan penyesuaian berbanding kesan maladaptif AKI dan CKD. Ia boleh dikatakan bahawa oleh kerana glikolisis membolehkan sintesis biojisim, yang penting untuk pembaikan dan percambahan selular, fenotip glikolitik diinduksi sebagai mekanisme penyesuaian selepas kecederaan tiub. Ini mungkin bermanfaat pada fasa awal selepas kecederaan untuk menyokong pembaikan dan pemulihan. Walau bagaimanapun, kegigihan fenotip ini nampaknya dikaitkan dengan peningkatan fibrosis. Penyelidikan tambahan tentang kesan adaptif atau maladaptif pengaturcaraan semula metabolik semasa kecederaan, pembaikan dan pemulihan adalah wajar dan akan meningkatkan pembangunan terapeutik yang berpotensi untuk menyasarkan disregulasi metabolisme tenaga dalam penyakit buah pinggang.

Rujukan

1 Alsahli M, Gerich JE. Metabolisme glukosa buah pinggang dalam keadaan fisiologi normal dan dalam diabetes. Amalan Klinik Res Diabetes. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Pengaturcaraan semula metabolik khusus tisu memacu fluks nutrien dalam komplikasi diabetes. JCI Insight. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Aturcara semula metabolik ming dalam dominan autosomalpenyakit buah pinggang polikistik: bukti dan potensi terapeutik. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577– 84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, et al. Metabolisme glukosa yang rosak dalam penyakit buah pinggang polikistik mengenal pasti strategi terapeutik baru. Nat Med. 2013;19(4):488–93.