Denervation Renal Untuk Merawat Kegagalan Jantung
Mar 07, 2022
Abstrak
Kegagalan jantung (HF) adalah pandemik global dengan prognosis yang buruk selepas dimasukkan ke hospital. Walaupun kerumitan sindrom HF, bukti keterlaluan simpatik yang ketara dalam manifestasi dan perkembangan HF diterima secara universal. Pengesahan dogma ini diperhatikan dalam penggunaan farmakoterapi neurohormon yang diarahkan garis panduan sebagai standard penjagaan dalam HF. Walaupun terdapat pengurangan dalam morbiditi dan kematian, populasi pesakit yang semakin meningkat adalah tahan terhadap ubat-ubatan ini, manakala kesan sampingan di luar sasaran membawa kepada pematuhan pesakit yang suram terhadap rejimen ubat sepanjang hayat. Strategi terapeutik baru, tanpa batasan ini, adalah perlu untuk melemahkan perkembangan patofisiologi HF sambil terus mengurangkan morbiditi dan kematian.buah pinggangdenervasi ialah prosedur endovaskular, di mana ablasibuah pinggangsaraf mengakibatkan berkuranganbuah pinggangaktiviti saraf simpatetik aferen dan eferen dalambuah pinggangdan secara global. Dalam ulasan ini, kami membincangkan keadaan semasa penyelidikan praklinikal dan klinikal yang berkaitan denganbuah pinggangdenervasi simpatik untuk merawat HF.
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI PENYAKIT BUAH PINGGANG/PINGGANG
PENGENALAN
Kegagalan jantung (HF) ialah pandemik global, yang menjejaskan lebih daripada 26 juta orang di seluruh dunia (1) dan 6.2 juta orang di Amerika Syarikat (2). Kelaziman HF diunjurkan meningkat 46 peratus menjelang tahun 2030 dan menelan kos $70 bilion di Amerika Syarikat sahaja (3), manakala kematian yang dikaitkan dengan HF dari 2007 hingga 2017 meningkat sebanyak 42 peratus (2). HF adalah sindrom kompleks, akibat daripada pelbagai keadaan patofisiologi yang membawa kepada pembentukan semula dan disfungsi jantung yang buruk. Manifestasi HF diperhatikan sebagai dyspnea apabila melakukan senaman, keletihan, intoleransi senaman, dan kesesakan. Telah terbukti bahawa pengaktifan sistem saraf simpatetik (SNS) adalah tindak balas pampasan kritikal terhadap penghinaan kardiovaskular, seperti infarksi miokardium akut, mengakibatkan fungsi jantung berkurangan dan ketidakupayaan untuk mengekalkan output jantung (4). Pada mulanya, pengaktifan SNS adalah penyesuaian yang bermanfaat yang berfungsi untuk mengekalkan tekanan darah dan perfusi organ. Walau bagaimanapun, pengaktifan kronik SNS mengakibatkan akibat patologi yang mendalam yang memberi kesan kepada jantung dan peredaran (4). Pelemahan akibat hiliran pengaktifan berlebihan patologi SNS telah menjadi sasaran terapeutik untuk penyakit kardiovaskular, termasuk hipertensi dan HF. Beberapa ubat telah dibangunkan untuk mengatasi SNS, termasuk penyekat beta, perencat enzim penukar angiotensin (ACEi), penyekat reseptor angiotensin II (ARB), dan antagonis reseptor mineralokortikoid. Walaupun ejen ini berkesan, faedahnya terhad oleh kesan sampingan dan pematuhan pesakit yang lemah. Tambahan pula, ejen ini gagal menghalang SNS dengan cara yang ketara dan tidak melemahkan isyarat SNS proksimal tetapi sebaliknya akibat hiliran.
Pengaktifan neurohormonal kronik boleh membantu jantung dalam mengekalkan output jantung dalam penyakit kardiovaskular, tetapi ia akhirnya membawa kepada pembentukan semula yang merosakkan dan akibat patologi dan isyarat selular dalam jantung, vaskular, danbuah pinggang. Thebuah pinggangadalah pengawal selia kritikal aliran keluar SNS pusat (5) dan menyumbang kepada pengeluaran mediator neurohormonal melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) (6). Gilafungsi buah pinggangdicirikan dengan baik dalam perkembangan penyakit kardiovaskular, termasuk hipertensi penting dan HF (7, 8). Hipertensi adalah komorbiditi yang paling biasa dikaitkan dengan kematian kardiovaskular di seluruh dunia (9). Hubungan ini memerlukan pembangunan terapeutik baru untuk menyediakan strategi alternatif untuk merawat pesakit ini yang mana terapi farmakologi gagal mencapai pengurangan tekanan darah yang boleh diterima.
Satu percubaan untuk menangani jurang rawatan ini dalam hipertensi melibatkan penggunaan pendekatan berasaskan kateter untukbuah pinggangdenervasi simpatetik (RDN) sebagai strategi terapeutik untuk mengecilkan aktiviti saraf simpatetik aferen dan eferen (10). Teknik ini adalah satu kali, invasif minimum, prosedur berasaskan kateter yang ablasibuah pinggangsaraf simpatik secara dua hala menggunakan tenaga radiofrekuensi, tenaga ultrasound, atau ablasi kimia. RDN telah ditunjukkan untuk memberikan kesan penurunan tekanan darah yang berkaitan secara klinikal pada pesakit dengan hipertensi (11-13). Walaupun ujian klinikal awal adalah positif, ujian ini tidak dibutakan dengan sewajarnya dan tidak mempunyai kawalan palsu (14, 15). Percubaan berikutnya (16) yang melibatkan lengan rawatan palsu dan membutakan subjek kajian yang sesuai gagal menunjukkan pengurangan ketara dalam tekanan darah dalam pesakit hipertensi. Baru-baru ini, kateter RDN yang lebih baharu telah dibangunkan untuk kegunaan klinikal, pengguna telah memperoleh lebih banyak pengalaman dengan peranti RDN percubaan, dan reka bentuk percubaan klinikal telah diubah suai dan dioptimumkan untuk melibatkan populasi pesakit yang paling responsif. Kini telah menjadi jelas bahawa RDN mengurangkan tekanan darah dengan ketara dalam keadaan hipertensi. Walaupun tumpuan terapi RDN berasaskan kateter untuk hipertensi tahan, penyelidikan asas yang menyiasat modaliti ini dalam konteks HF telah datang ke hadapan (17, 18). Kajian ini meringkaskan keadaan semasa penyelidikan praklinikal dan klinikal yang berkaitan dengan penggunaan RDN dan pendekatan modulasi autonomi alternatif untuk merawat HF.
Kata kunci:sistem saraf simpatetik; kegagalan jantung; sindrom kardiorenal; denervasi buah pinggang; kegagalan pendengaran dengan pecahan lenting terpelihara; Buah pinggang, buah pinggang
PERATURAN SISTEM SARAF SIMPATETIK DALAM KEGAGALAN JANTUNG
HF dicirikan oleh ketidakupayaan jantung untuk mengekalkan output jantung dan perfusi organ yang sesuai (19). Perubahan dalam output jantung dan tekanan darah dikesan oleh kedua-dua mekano dan kemoreseptor dalam peredaran yang menyampaikan maklumat ini ke pusat kardiovaskular dalam sistem saraf pusat (20). Maklumat yang disediakan oleh reseptor kemo dan tekanan disepadukan untuk mengawal selia jantung,buah pinggang,dan fungsi vaskular mengekalkan tekanan darah dalam lingkungan normal, fisiologi melalui tahap pengaktifan sistem saraf parasimpatetik dan simpatetik. Dalam penetapan HF (Rajah 1), SNS diaktifkan secara maksimum dan tidak sesuai akibat pengurangan ketara dalam keluaran jantung dan tekanan darah yang mengakibatkan perfusi organ ke seluruh badan. Dalam kes ini, pengaktifan berterusan saraf eferen simpatetik jantung mengakibatkan hipertrofi jantung patologi, fibrosis, dan aritmia. Pembuluh darah (peredaran makro dan mikro) tertakluk kepada disfungsi sel endothelial, hipertrofi sel otot licin, dan vasokonstriksi berikutan pengaktifan saraf simpatetik yang mempersarakan vaskular. Akhirnya, meningkatbuah pinggangaktiviti bersimpati meningkatkan penyerapan semula natrium,buah pinggangpembebasan renin dan pengaktifan RAAS, dankecederaan buah pinggang. Kesan patologi dalambuah pinggangmengikutibuah pinggangPengaktifan SNS akhirnya meningkatkan jumlah darah yang beredar, edema tisu, dan vasokonstriksi sistemik melalui angiotensin II untuk memburukkan HF dengan ketara.
CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN FUNGSI BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG
PERSPEKTIF SEJARAH MENGENAI PENYELESAIAN RENAL
Pada tahun 1924, pembedahan pertamabuah pinggangprosedur denervasi telah dilakukan oleh Papin & Ambard (21) sebagai intervensi untuk nephralgia dan hidronefrosis terhad. Dalam empat daripada enam kes pembedahanbuah pinggangdenervation, kesakitan telah lega; bagaimanapun, dalam semua kes di sini, hidronefrosis tidak dikawal(21). Sedekad kemudian, pada tahun 1934, sebelum era ubat antihipertensi, kes pertama pembedahanbuah pinggangdenervasi dilakukan pada pesakit dengan hipertensi dan nefritis yang tidak terkawal (22). Denervasi pembedahan pada pesakit ini tidak membawa kepada penurunan tekanan darah dan tidak mempunyai kesan ke atasbuah pinggangfungsi (22). Kajian susulan berikutnya, pada tahun 1935, menunjukkan penurunan tekanan darah selama beberapa minggu dan bulan; bagaimanapun, kesan menurunkan tekanan darah tidak kekal (23). Penulis membuat kesimpulan dalam empat daripada lima kes,buah pinggangdenervasi (a) proteinuria yang dilemahkan, (b) dipeliharabuah pinggangkecekapan dalam pembersihan urea, dan (c) walaupun kesan penurunan tekanan darah awal, tidak mempunyai kesan besar terhadap tekanan darah dari semasa ke semasa (23). Pada tahun 1953, kajian penyelidikan klinikal terhadap 1,266 pesakit yang menderita hipertensi penting yang menjalani splanchnicectomy dinilai untuk kesan penurunan tekanan darah dan kematian berikutnya (24). Keputusan menunjukkan pengurangan 45 peratus dalam tekanan darah arteri pada 5-tahun susulan selepas pembedahan; bagaimanapun, penulis menekankan teragak-agak dalam memilih kaedah pembedahan berbanding terapi ubat kerana kekurangan keunggulan(24). Tambahan pula, pesakit pembedahan mengalami komplikasi, termasuk hipotensi ortostatik, mati pucuk, dan inkontinensia. Akibatnya, pembedahan simpatolitik menjadi usang dengan pembangunan farmakoterapi antihipertensi yang lebih boleh diterima dan berkesan (24).
PENEPATAN RENAL BERASASKAN KATETER DALAM ERA KARDIOLOGI INTERVENSIONAL
Percubaan pertama untuk memodulasi aktiviti sistem saraf autonomi menggunakan pendekatan kateter endovaskular perkutaneus dilakukan dalam model praklinikal fibrilasi atrium (25). Penulis kajian berusaha untuk mengawal kadar denyutan jantung melalui gangguan sistem saraf parasimpatetik. Schauerte et al. (25) menunjukkan bahawa ablasi radiofrekuensi atrium menghapuskan fibrilasi atrium yang didorong oleh vagal. Kerja ini memberikan hasil pembuktian konsep untuk konsep melaksanakan peranti kateter berasaskan tenaga frekuensi radio melalui pendekatan intervensi. Penggunaan pertama kateter ablasi tenaga frekuensi radio untuk denervasibuah pinggangadalah oleh Ardian, Inc., sebuah syarikat yang berpangkalan di AS yang diperoleh oleh Medtronic, Inc. Keselamatan vaskular pertama kali ditunjukkan oleh kajian praklinikal dalam model babi (26). Kateter Symplicity® telah digunakan dalam percubaan klinikal keselamatan dan bukti konsep yang diterbitkan pada tahun 2009 (27). Sistem kateter dan percubaan klinikal ini merupakan asas untuk pembangunan beberapa sistem lain sepanjang dekad yang akan datang, termasuk lima kateter berasaskan frekuensi radio: Symplicity Flex® dan Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (sebelum ini St. Jude Medical, kini Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); dan RENLANE® (Cordis Corporation); satu kateter berasaskan ultrasound, Paradise® (ReCor Medical); dan satu kateter ablasi kimia, Sistem Peregrine® (Penyelesaian Ablatif). Apabila kateter dibangunkan, tumpuan diberikan kepada mereka bentuk kateter dengan multielektrod untuk penembusan lilitan yang lebih lengkap dan kebolehgerakan kateter untuk potensi vaskular berliku-liku. Reka bentuk dan pengubahsuaian kateter baru menghasilkan RDN yang lebih dipercayai dan berkesan dalam pesakit hipertensi. Walaupun kejayaan awal dalam merawat hipertensi, pembangunan RDN bukan tanpa kemalangan dan kegagalan. Sepanjang dekad yang lalu, halangan mengenai teknologi, reka bentuk percubaan klinikal, pemilihan pesakit, dan titik akhir kajian yang sesuai telah sangat menghalang terjemahan klinikal teknologi yang menjanjikan ini.
Berikutan kegagalan kajian Symplicity HTN-3, beberapa ujian klinikal susulan yang ketat menunjukkan keberkesanan. Ini telah mencetuskan minat baharu dalam potensi terapeutik RDN untuk hipertensi. Beberapa percubaan ini termasuk ujian SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) dan ON MED (NCT02439775) (12), dan percubaan RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11). Percubaan ini semuanya mempunyai reka bentuk yang sama, dengan kriteria kemasukan/pengecualian yang ketat (28) dan prosedur yang ditetapkan yang akan membenarkan kesan maksimum RDN diperhatikan pada menurunkan tekanan darah. Ujian klinikal yang lebih terkini ini telah menunjukkan pengurangan tekanan darah yang ketara dan relevan secara klinikal berbanding kawalan palsu (11-13). Reka bentuk yang teliti dan ujian yang dilaksanakan dengan baik telah mewujudkan semula keupayaan RDN untuk memberikan kesan penurunan tekanan darah yang bermakna secara klinikal. Ini membuka pintu untuk sistem denervasi alternatif, seperti kateter Peregrine, di mana ablasi alkoholbuah pingganginterstitium dilakukan. Ujian klinikal yang sedang dijalankan di Amerika Syarikat dan Eropah sedang menilai keselamatan dan keberkesanan peranti ini (NCT02910414 dan NCT03503773). Selain itu, percubaan penting kini sedang dijalankan, seperti percubaan SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) dan Kajian Pivotal RADIANCE II (NCT03614260), dengan tarikh siap masing-masing dijangka pada 2022 dan 2024.
PENYELESAIAN SIMPATETIK RENAL DALAM KEGAGALAN JANTUNG DENGAN PECAHAN PANCUT BERKURANGAN
HF dengan pecahan lenting terkurang (HFrEF) [pecahan lentingan ventrikel kiri (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">buah pingganglimpahan norepinephrine dalam pesakit HF. Jika dibandingkan dengan individu dengan hipertensi penting (31), tahap limpahan norepinefrin daripadabuah pinggangdalam pesakit HF adalah lebih tinggi dengan ketara (30), mencadangkan peningkatan aktiviti SNS. Peningkatan aktiviti saraf simpatetik otot berkorelasi positif dengan peningkatan keterukan HF dan menunjukkan peningkatan sepuluh kali ganda dalam aktiviti saraf simpatik otot periferi (32). Keberkesanan modulator neurohormon, seperti penyekat beta, ACEi, ARB, antagonis aldosteron, diuretik, dan perencatan neprilysin, sebagai piawaian penjagaan untuk menguruskan HFrEF, adalah bukti peranan penting yang dimainkan oleh SNS dalam memburukkan lagi keterukan HF (9, 33–35). Di sebalik kejayaan farmakoterapi ini dalam mengurangkan morbiditi dan kematian awal, penentangan terhadap farmakoterapi, kesan sampingan di luar sasaran, dan kekurangan pematuhan pesakit terhadap rejimen ubat (36, 37) masih membawa kepada gejala HF yang lebih teruk dari semasa ke semasa. Perlu diingatkan juga bahawa ubat-ubatan yang ada pada masa ini untuk merawat HFrEF memang melambatkan perkembangan penyakit, tetapi mereka tidak menghentikan atau membalikkan keadaan ini. Oleh itu, keperluan klinikal yang tidak dipenuhi untuk strategi terapi tambahan atau alternatif untuk memerangi HFrEF masih wujud.
Kajian praklinikal telah menyiasat potensi kesan berfaedah RDN dalam penetapan iskemia-reperfusi miokardium dan HFrEF tanpa gejala (17, 18, 38). Dalam model tikus hipertensi secara spontan, Polhemus et al. (38) menyiasat peranan RDN pada modulasi SNS dalam kecederaan reperfusi iskemia untuk menilai potensi kesan kardioprotektif akutbuah pinggangdenervasi simpatik. Kajian ini menjelaskan mekanisme kardioprotektif prakondisi jauh novel RDN dalam penetapan iskemia-reperfusi bersama dengan hipertensi kronik. Keputusan menunjukkan pengurangan ketara dalam saiz infark miokardium dan pemeliharaan fungsi jantung 7 hari selepas reperfusi berikutan prarawatan RDN berbanding kawalan palsu (38). Rawatan RDN pada tikus hipertensi spontan mengakibatkan pengurangan tekanan oksidatif yang ketara, pengurangan isyarat patologi reseptor kinase 2 (GRK2) yang digabungkan dengan protein G dalam jantung, dan peningkatan bioavailabiliti nitrik oksida miokardium (38).
Kajian seterusnya melibatkan penyiasatan terhadap kesan RDN dalam HFrEF berikutan infarksi miokardium akut. Polhemus et al. (17) melaporkan kesan berfaedah RDN frekuensi radio yang tertunda untuk meningkatkan hasil dalam penetapan HFrEF pada tikus yang mengalami iskemia miokardium dan reperfusi. Kajian ini dilakukan dalam kedua-dua tikus Wistar Kyoto hipertensi spontan dan normotensif yang menjalani 45 minit iskemia miokardium diikuti dengan 12 minggu reperfusi. Pada 4 minggu, selepas infarksi miokardium, tikus telah rawak untuk palsu RDN atau radiofrequency RDN. Haiwan yang dirawat RD frekuensi radio menunjukkan peningkatan yang ketara dalam fungsi ventrikel kiri, kereaktifan vaskular, dan mengurangkan fibrosis jantung. Tambahan pula, penyiasat ini memerhatikan peningkatan lebih daripada dua kali ganda dalam paras plasma peptida natriuretik [NPs; B-type (BNP), atrial (ANP), dan C-type (CNP)] yang dimediasi melalui perencatanbuah pinggangaktiviti neprilysin (17).
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI JANGKITAN BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG
Untuk menilai potensi klinikal RDN frekuensi radio dalam penetapan HFrEF kronik, kami baru-baru ini memulakan eksperimen menggunakan model babi HF sekunder kepada infarksi miokardium akut (18). Kajian ini menggunakan sistem RDN frekuensi radio St. Jude EnligHTN untuk melaksanakan RDN lilitan di kedua-dua kawasan proksimal dan distalbuah pinggangarteri berikutan permulaan HFrEF pada masa LVEF berkurangan dengan ketara. Babi mini Yucatan normotensif menjalani 75 minit iskemia miokardium dan reperfusi seterusnya selama 18 minggu. Selepas manifestasi pengurangan LVEF (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">buah pinggangnorepinephrine, penanda biobuah pinggangaktiviti saraf simpatetik, dan pengurangan yang sangat ketara dalam kedua-dua angiotensin I dan II yang beredar berikutan rawatan RDN frekuensi radio (18). Data ini mengesahkan perencatan yang teguh terhadapbuah pinggangaktiviti saraf simpatetik ditambah dengan pengecilan pengaktifan sistem renin-angiotensin buah pinggang sebagai kesan berfaedah utama RDN dalam HF. Kajian babi ini mengesahkan keputusan awal yang diperolehi dalam kajian tikus (17) seperti yang dibuktikan oleh peningkatan tahap NP dan peningkatan struktur dan fungsi ventrikel kiri selepas RDN frekuensi radio jika dibandingkan dengan RDN palsu. Kami juga memerhatikan vasorelaxation arteri koronari yang lebih baik kepada vasodilator yang bergantung kepada endothelial dan -independent. Penemuan yang sama telah dilaporkan oleh orang lain dalam kedua-dua model HFrEF haiwan kecil (39-41) dan besar (42, 43). Rajah 2 meringkaskan penemuan kami mengenai tindakan perlindungan RDN frekuensi radio dalam kajian tikus dan babi HFrEF sekunder kepada infarksi miokardium akut.
Salah satu penemuan yang tidak dijangka daripada kajian RDN dalam HFrEF ialah kesan RDN untuk menghalang neprilysin dalambuah pinggangsemasa HF untuk menambah bioavailabiliti NP dan meningkatkan fungsi miokardium dan vaskular. NP adalah biomarker yang mantap bagi keterukan HF (44-46). Telah ditemui empat dekad yang lalu bahawa jantung adalah organ endokrin (47), menghasilkan dan merembeskan keluarga hormon yang dikenali sebagai NPs (48-50). Mekanisme tindakan utama NPs ialah pengurangan prabeban jantung dan beban selepas untuk akhirnya mengurangkan tekanan dinding miokardium yang berlaku apabila HF semakin teruk (51). Pelebaran ruang ventrikel kiri dan penipisan dinding menggalakkan peningkatan regangan yang dirasai oleh miosit ventrikel, merangsang rembesan NP. Isyarat NP kepada vasculature, yang mendorong vasodilasi pengantara relaksasi otot licin untuk mengurangkan rintangan vaskular periferi. Di dalambuah pinggang, ia menggalakkan natriuresis dan diuresis untuk mengurangkan jumlah darah, seterusnya mengurangkan tekanan arteri dalam usaha untuk membetulkan ketegangan dinding miokardium patologi (52). Di samping itu, kesan autokrin NP menimbulkan isyarat kardioprotektif dalam jantung. Isyarat NP melalui reseptor NP A, B, dan C (53, 54). Dua daripada reseptor (A dan B) adalah berpasangan protein G, mengaktifkan penjanaan guanylyl cyclase bagi kitaran guanosin monofosfat (53, 55). Lata isyarat ini membawa kepada pengaktifan protein kinase G (56), yang telah ditunjukkan untuk menghalang pembentukan semula hipertrofik dan meningkatkan penguncupan jantung (57, 58). NP juga boleh melemahkan perubahan faktor pertumbuhan-beta pengaktifan fibroblas dalam miokardium, yang membawa kepada pengecilan fibrosis (59). Rajah 3 meringkaskan kesan kardioprotektif yang kuat yang boleh berlaku dengan peningkatan NP yang beredar (52).
Berikutan RDN dalam penetapan HFrEF kami mendapati bahawa enzim utama yang bertanggungjawab untuk degradasi NP, neprilysin, telah dihalang dengan ketara (17, 18). Neprilysin ialah metalloendopeptidase membran yang ditemui terutamanya dalambuah pinggangdan paru-paru yang membelah peptida hormon (60). Dalam Rajah 4, hipotesis kami menunjukkan bahawa SNS memainkan peranan penting dalambuah pinggangaktiviti neprilysin, yang kemudiannya menjejaskan NP seperti yang diterangkan. Di bawah keadaan pengaktifan berlebihan SNS kronik, adalah kepercayaan kami bahawabuah pinggang1-isyarat adrenergik meningkatkan aktiviti neprilysin, melalui pengubahsuaian pasca translasi yang masih belum ditentukan. Ini membawa kepada peningkatan degradasi NP dan kehilangan kesan kardioprotektif yang membenarkan pembentukan semula kardiovaskular yang lebih buruk dan HF yang semakin teruk. Perencatan Neprilysin berada di barisan hadapan strategi rawatan HF semasa(61). Sacubitril, perencat neprilysin yang digabungkan dengan valsartan ARB, telah terbukti sangat berkesan dalam HFrEF untuk mengurangkan kematian kardiovaskular. Dalam kajian PARADIGM-HF (62), sacubitril/valsartan mengurangkan gabungan titik akhir utama kematian kardiovaskular dan kemasukan ke hospital sebanyak 20 peratus jika dibandingkan dengan enalapril dalam 8,442 pesakit dengan HFrEF. Menariknya, RDN frekuensi radio bukan sahaja menghalang aktiviti neprilysin tetapi sangat ketara menghentikan pengaktifan sistem renin-angiotensin, mengakibatkan tahap peredaran rendah angiotensin I dan II (17, 18). Data ini mencadangkan bahawa RDN bertindak dengan cara yang hampir sama dengan terapi gabungan perencatan neprilysin dan sekatan reseptor angiotensin (iaitu, LCZ696, sacubitril/valsartan). Satu kelebihan potensi RDN berbanding LCZ696 ialah RDN hanya perlu dilakukan sekali berbanding dos ubat harian selama bertahun-tahun.
Aritmia jantung adalah akibat daripada disregulasi autonomi kompleks litar elektrofisiologi dalam jantung di bawah keadaan patofisiologi. Banyak aritmia jantung dikaitkan dengan peningkatan yang tidak seimbang dalam aktiviti SNS dan penarikan peraturan parasimpatetik (63). Desynchrony dalam jantung boleh membawa kepada pembentukan semula jantung yang buruk, mengekalkan keadaan aritmogenik yang berterusan dan kronik, seperti takikardia ventrikel berulang atau fibrilasi atrium. Insiden takikardia ventrikel dikaitkan dengan penghinaan iskemia dan bukan noniskemik, di mana gangguan dalam laluan pengaliran jantung berlaku disebabkan kehilangan tisu miokardium dan peningkatan fibrosis yang dilihat dengan iskemia atau pembentukan semula hipertropik seperti yang berlaku dalam kegagalan jantung (64-66). Memandangkan RDN berpotensi memodulasi nada simpati global tanpa kesan sampingan gangguan hemodinamik, prosedur ini mungkin bermanfaat dalam konteks ini. Dalam model murine bukti-prinsip bagi HF yang disebabkan oleh iskemia miokardium, RDN kimia dengan fenol mengakibatkan penurunan kerentanan terhadap aritmia ventrikel (39). Aplikasi translasi kerja ini kepada model babi iskemia miokardium mengesahkan penggunaan RDN untuk menekan takikardia ventrikel dengan ketara jika dibandingkan dengan haiwan yang dikendalikan secara palsu (67). Dalam kes di mana denervasi simpatetik jantung gagal dan takikardia ventrikel refraktori yang berterusan, pakar campur tangan melakukan RDN tambahan kepada prosedur denervasi simpatetik jantung. Dalam 10 pesakit dengan kardiomiopati (20 peratus iskemia) dan HFrEF, Bradfield et al. (68) menunjukkan potensi manfaat denervasi simpatetik jantung dengan RDN tambahan jika dibandingkan dengan denervasi jantung sahaja, di mana pengurangan ketara dalam kejutan cardioverter-defibrilator dilihat pada pesakit 6 bulan selepas RDN. Penulis juga membuat kesimpulan bahawa RDN berikutan denervasi jantung menunjukkan prognosis yang buruk (68). Laporan kes tambahan dan kajian klinikal telah dilakukan bertujuan untuk memahami keberkesanan RDN sebagai terapi primer atau tambahan pada pesakit yang mengalami kardiomiopati diluaskan dan hipertropik serta takikardia ventrikel refraktori selepas iskemia miokardium (69, 70). Kajian prospektif berskala besar adalah perlu untuk mengesahkan RDN dalam konteks ini.
Aspek RDN yang unik dan berpotensi penting berbanding terapi farmakologi semasa ialah tapak tindakan RDN untuk menghalangbuah pinggangnorepinephrine adalah huluan farmakoterapi yang digunakan hari ini dalam HF (cth, ACEi, ARB, penyekat beta). Terapi ubat semasa berfungsi untuk mengganggu isyarat peringkat pertengahan dan reseptor organ akhir, dan pendekatan ini gagal menangani isyarat patologi kritikal dan proksimal yang mendorong patologi HF dan perkembangan penyakit. Sebaliknya, RDN memodulasibuah pinggangisyarat aferen kepada sistem saraf pusat dan perencatan isyarat eferen kepadabuah pinggangdan organ lain yang berpotensi. Pengurangan tahap norepinephrine dalam tisu sasaran dan limpahan ke dalam peredaran menghalang isyarat simpatik maladaptif dan laluan isyarat hilirannya ( 1-isyarat adrenergik, pengaktifan RAAS, peningkatan aktiviti neprilysin, pengurangan NP yang beredar), memberikan kesan yang baik terhadap perkembangan HF.
Walaupun terdapat banyak data praklinikal positif dalam HFrEF dan data klinikal dalam hipertensi, sedikit yang telah dilakukan secara klinikal untuk menilai keselamatan dan keberkesanan RDN dalam pesakit HFrEF. Davies et al. (71) menerbitkan percubaan klinikal pertama dalam lelaki yang menilai RDN dalam HF sistolik kronik (Kajian Perintis REACH; NCT01584700). Dalam 7 pesakit, terdapat simptom HF yang bertambah baik dan kapasiti senaman, seperti yang diukur dengan 6-ujian berjalan kaki min pada 6 bulan selepas RDN tanpa sebarang kesan buruk (71). Percubaan ini mendahului keputusan kajian Symplicity HTN-3. Pada tahun 2013, percubaan klinikal PRESERVE (NCT01954160) telah dimulakan untuk mengkaji keselamatan, keberkesanan dan kesan RDN padabuah pinggangperkumuhan natrium dalam pesakit HFrEF tetapi telah ditamatkan secara tiba-tiba oleh Lembaga Pemantauan Data dan Keselamatan apabila keputusan Symplicity HTN-3 diterbitkan. Sejak itu, terdapat kekurangan data dalam petunjuk alternatif seperti HFrEF.
PENYELESAIAN SIMPATETIK RENAL DALAM KEGAGALAN JANTUNG DENGAN PECAHAN PANCUT TERPELIHARA
A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 peratus ) (29). HFpEF ialah sindrom sistemik yang terdiri daripada keabnormalan patofisiologi multiorgan dan menyebabkan kerosakan organ akhir, termasuk pembentukan semula kardiovaskular dan intoleransi senaman (72). Yang penting, pengecualian punca lain HFpEF atau dyspnea mesti diketepikan, termasuk tetapi tidak terhad kepada penyakit injap, penyakit perikardial, dan miokarditis infiltratif (73). HFpEF menyumbang lebih daripada separuh daripada semua diagnosis HF, dan rawatan untuk penyakit yang berkembang pesat ini adalah sangat terhad, kerana tiada Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS (FDA)-ubat yang diluluskan telah terbukti berkesan dalam penetapan HFpEF (74) . Terapi neurohormonal seperti ACEi (75), ARBs (76, 77), dan antagonis aldosteron (78), serta terapi gabungan, adalah mujarab dalam HFrEF (79) tetapi secara seragam gagal memberikan manfaat yang bermakna dalam pesakit HFpEF (80) . Tambahan pula, penderma nitrik oksida (81) dan pengaktif siklase guanylat larut (82) telah diuji dalam ujian klinikal dan didapati neutral berbanding terapi perubatan yang optimum. Ia menjadi semakin jelas bahawa HFpEF didorong, pada tahap tertentu, oleh subset mekanisme patofisiologi yang berbeza (74). Aktiviti SNS telah ditunjukkan meningkat dalam pesakit HFpEF(83), tetapi apa yang tidak dapat dibezakan ialah proses mana yang menjadi punca dan/atau akibat yang lain.
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI DIALISIS BUAH PINGGANG/PINGGUL
HFpEF diiktiraf sebagai sindrom sistemik yang melibatkan tindak balas keradangan yang disebarkan oleh komorbiditi, termasuk hipertensi, diabetes mellitus, obesiti, danpenyakit buah pinggang, yang akhirnya membawa kepada HF yang dicirikan oleh disfungsi diastolik. Bergantung pada sistem organ utama yang terjejas, persembahan klinikal HFpEF boleh berbeza-beza secara meluas. Phenomapping, melalui algoritma berasaskan komputer (84), telah mendedahkan fenotip dominan yang dibentangkan secara klinikal; walau bagaimanapun, tiada dua pesakit adalah sama, dan dengan kekurangan campur tangan terapeutik datang keperluan untuk membangunkan strategi baharu dan model praklinikal untuk menguji keselamatan dan keberkesanan. Di sini, kita membincangkan mekanisme berpotensi yang mana RDN mungkin dapat memberi kesan kepada etiologi patobiologi HFpEF yang paling dominan.
Dengan asas pengetahuan klinikal yang sentiasa berkembang tentang HFpEF, adalah menjadi satu perjuangan bagi penyelidik asas untuk mencapai kata sepakat mengenai model yang betul untuk menjelaskan patologi penyakit kompleks ini dan untuk ujian strategi terapeutik baru. Model haiwan kecil (85) dan besar (86) telah dicadangkan setakat ini, namun masing-masing mempunyai had yang perlu diberi perhatian, dengan sedikit persetujuan mengenai tafsiran keputusan (87, 88). Pemahaman tentang fenotip sasaran dalam HFpEF harus diambil kira dalam pembangunan model; sebagai contoh, model HFpEF kardiometabolik. Tambahan pula, terjemahan klinikal mesti berada di barisan hadapan dalam pembangunan model dan reka bentuk kajian. Walaupun kerja bukti-konsep dalam model tikus boleh menjelaskan mekanisme, ia jarang diterjemahkan kepada manusia berkenaan dengan tindak balas patofisiologi dan terapeutik (89). Kami percaya bahawa melanjutkan pemahaman kami tentang punca asas, bersama-sama dengan membangunkan dan memperhalusi model haiwan yang ketat, akan mula membenarkan beberapa persetujuan di kalangan penyelidik asas dan klinikal. Rajah 5 menggambarkan potensi kesan berfaedah yang mungkin dikenakan oleh RDN dalam HFpEF, yang membawa kepada peningkatan gejala HF. Nada simpati sangat dikaitkan dengan HFpEF bersama-sama dengan semua komorbiditi kronik, termasuk sindrom metabolik, hipertensi, kronik.penyakit buah pinggang, hipertensi pulmonari, dan fibrilasi atrium (90–94). Disfungsi organ akhir pada tahap jantung, paru-paru, vaskular, buah pinggang, dan otot rangka boleh dilemahkan dengan modulasi RDN aktiviti SNS. Kajian praklinikal dan kemungkinan klinikal masa hadapan diperlukan untuk menguji keberkesanan RDN dalam penetapan HFpEF, dan memandangkan sifat populasi pesakit HFpEF yang pelbagai dan sangat kompleks, adalah penting untuk menentukan pesakit HFpEF yang mengalami pengaktifan SNS yang berlebihan dan mungkin responsif. kepada terapi RDN.
Dalam penetapan HFpEF, meningkatkan NP melalui perencatan neprilysin yang disebabkan oleh RDN mungkin merupakan cara yang berkesan untuk meningkatkan isyarat protein kinase G dan meningkatkan hasil melalui kesan ke atas beberapa organ, termasuk jantung. Percubaan klinikal telah menyasarkan perencatan neprilysin menggunakan gabungan sacubitril/valsartan (LCZ696) berbanding valsartan dalam pesakit HFpEF. Percubaan PARAGON-HF (NCT01920711) (79) mendaftarkan 4,822 pesakit secara rawak kepada gabungan terapi valsartan sahaja. Kajian itu menunjukkan tiada perbezaan yang signifikan dalam kadar kemasukan ke hospital atau kematian berkaitan kardiovaskular antara kumpulan rawatan (79). Walaupun keputusan neutral, mekanisme tindakan ini mungkin masih menjadi sasaran yang berdaya maju jika RDN digunakan. Kami menekankan konsep bahawa RDN berfungsi lebih proksimal pada isu asas pengaktifan berlebihan SNS dengan menghalangbuah pinggangisyarat aferen dan eferen, yang boleh memberikan kesan kardioprotektif jauh bersama-sama dengan perencatan neprilysin.
Analisis retrospektif kecil dan penyelidikan klinikal pemerhatian telah dilakukan untuk memeriksa RDN pada pesakit dengan HFpEF. Dalam percubaan klinikal rawak hipertensi tahan, satu perempat daripada pesakit telah didiagnosis secara klinikal dengan HFpEF dan menerima RDN (95). Brandt et al. (95) melaporkan bahawa pada 6 bulan selepas RDN, pesakit yang dirawat RDN mempunyai jisim ventrikel kiri yang berkurangan, fungsi sistolik yang lebih baik, dan indeks fungsi diastolik (masa nyahpecutan mitral E, nisbah E/e′) berbanding terapi perubatan yang optimum. . Dalam kajian pengimejan resonans magnetik jantung berbilang pusat (CMR) baru-baru ini (96), 16 pesakit dengan hipertensi tahan dan didiagnosis HFpEF menjalani RDN. Terdapat peningkatan yang ketara dalam ketegangan membujur global, mencadangkan fungsi diastolik yang lebih baik pada pesakit ini. Walaupun pengimejan CMR ialah modaliti pengimejan yang lebih dipercayai, dengan kurang ralat antara pemerhati, ujian klinikal yang besar dengan susulan jangka panjang benar-benar diperlukan untuk membuat kesimpulan yang lebih konkrit. Percubaan klinikal rawak RDT-PEF (NCT01840059) (97) akan melaksanakan tugas ini; walau bagaimanapun, disebabkan oleh kesukaran dalam pengambilan, kajian itu tidak berkuasa untuk menunjukkan peningkatan dalam kualiti hidup, senaman, dan biomarker dan pembentukan semula jantung. Walau bagaimanapun, dalam pesakit yang didaftarkan, prosedur itu selamat (97). Memandangkan bidang denervasi berasaskan kateter memperoleh kelulusan kawal selia untuk petunjuk utamanya, pintu banjir mungkin tidak lama lagi akan dibuka pada petunjuk alternatif, seperti HFpEF. Hanya selepas itu kita akan mula mendapat jawapan tentang keberkesanan klinikal dalam populasi HF yang semakin meningkat.
STRATEGI ALTERNATIF UNTUK MODULASI AUTOMIK DALAM KEGAGALAN JANTUNG
buah pinggangintegrasi ke dalam SNS mempunyai kesan besar ke atas sistem saraf autonomi dalam kesihatan dan penyakit, dan RDN bersedia untuk menjadi prosedur yang berkesan untuk memerangi terlalu aktif bersimpati yang diperhatikan dalam pelbagai keadaan penyakit. Walau bagaimanapun, RDN bukanlah satu-satunya teknologi yang sedang dibangunkan untuk melemahkan terlalu aktif bersimpati untuk merawat hipertensi atau penyakit kardiovaskular. Teknologi lain sedang dibangunkan untuk menyasarkan lebih banyak pusat integrasi autonomi yang terletak di pusat, termasuk refleks baroreseptor (98-100), serta pemuliharaan parasimpatetik vagal (101, 102). MobiusHD®, oleh Vascular Dynamics, Inc. ialah peranti yang direka bentuk proprietari yang diletakkan melalui prosedur endovaskular dalam arteri karotid dalaman untuk mencipta perubahan geometri pada mentol karotid, yang membawa kepada perubahan dalam input saraf sinus karotid ke pusat sistem saraf. Peranti ini dinamakan teknologi penguatan baroreflex endovaskular. Refleks baroreseptor, dari masa ke masa, hilang atau "set semula" pada pesakit dengan hipertensi penting (103). Peranti ini, apabila ditanam, mengubah ketegangan berdenyut mentol karotid, dengan itu mendorong pengurangan tekanan darah. Prosedur pesakit pertama dilakukan pada tahun 2015 dan melaporkan kesan penurunan tekanan darah pada pesakit tunggal dengan hipertensi tahan (100). Percubaan pertama dalam lelaki, berbilang pusat, prospektif, berlabel terbuka (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) melaporkan kesan penurunan tekanan darah yang ketara dalam 30 pesakit dengan hipertensi tahan (104). Kajian itu menunjukkan bahawa peranti MobiusHD juga mempunyai profil keselamatan yang boleh diterima; bagaimanapun, ia mempunyai kesan buruk dalam empat pesakit (104) (iaitu, tekanan darah rendah, tekanan darah tinggi yang semakin teruk, klaudikasi perantaraan, dan satu jangkitan luka). Terdapat empat kajian aktif/bukan merekrut, salah satunya ialah kajian penting CALM{19}} (NCT03179800), yang dianggarkan mendaftarkan 300 pesakit dan mengukur perubahan dalam 24-h tekanan darah arteri sistolik daripada garis dasar kepada 180 hari. MobiusHD bukan satu-satunya peranti yang menyasarkan baroreflex.
CVRx, Inc. membangunkan teknologi yang mengaktifkan baroreflex melalui penjana nadi boleh implan dan sistem plumbum yang dipanggil Rheos® (98). Teknologi ini pada mulanya difikirkan sebagai intervensi terapeutik alternatif untuk hipertensi tahan (105). Peranti ini diimplan secara subkutan dan menghantar gelombang nadi ke plumbum yang ditanam berhampiran badan karotid untuk membetulkan ketidakseimbangan autonomi pada pesakit. Untuk memahami implikasi pengaktifan baroreflex dalam patogenesis HF, peranti sedang diuji dalam ujian klinikal semasa (NCT00957073, NCT01471860, dan NCT01720160). Laporan awal (99, 106) menunjukkan kualiti hidup yang lebih baik, 6-ujian berjalan kaki min dan LVEF serta pengurangan kemasukan ke hospital HF dalam pesakit HF Kelas III NYHA. Yang lain telah mengambil pendekatan berbeza untuk memahami ketidakseimbangan autonomi dengan mengarahkan usaha untuk merangsang saraf vagal dan mendorong pengaktifan parasympatetik. Walaupun beberapa ujian klinikal telah dilakukan (101, 102), data akan mencadangkan bahawa hasil yang selamat, menguntungkan, atau neutral diperhatikan pada pesakit sepanjang susulan jangka panjang. Keputusan menunjukkan peningkatan dalam gejala HF tetapi tiada perbezaan dalam kematian (101, 102).
Peranti lain mengambil pendekatan tidak langsung dalam menyediakan modulasi autonomi. Ciri khas HF, diperhatikan secara klinikal, adalah kesesakan, kedua-dua pulmonari dan/atau periferal (19, 29). Peranti shunt jantung sedang dilaksanakan dengan harapan dapat memberikan kelegaan kesesakan pada pesakit HF. Walaupun ia tidak menjejaskan SNS secara langsung, shunt yang diletakkan secara strategik mungkin menimbulkan perubahan dalam hemodinamik arteriovenous dan pergeseran volum darah. Dengan memunggah atrium kiri secara berpusat, ia mungkin membenarkan ventrikel kiri berfungsi dengan lebih cekap. Perubahan ini dirasai oleh saraf aferen deria autonomi, yang menjadi bersepadu dalam sistem saraf pusat, dengan itu menjejaskan isyarat eferen SNS kepada sistem kardiopulmonari dan kardiovaskular.
Tidak kira sama ada pesakit menghidap HFrEF atau HFpEF, peningkatan tekanan atrium kiri dan kesesakan paru-paru adalah mencetuskan gejala HF dekompensasi akut; oleh itu, peranti shunting ini harus bermanfaat untuk kedua-dua bentuk HF. Beberapa kajian (107-109) telah menunjukkan kegunaan melakukan shunt interatrial kekal. Memberi penyahmampatan atrium kiri melegakan vaskular pulmonari daripada edema dan menghasilkan pertukaran gas yang lebih baik dan, akhirnya, melegakan sesak nafas semasa berehat dan semasa melakukan senaman. Walaupun kebanyakan laporan memfokuskan pada pelaksanaan peranti ini dalam HFpEF (107, 108), disebabkan kekurangan terapeutik yang berkesan, terdapat set data terhad dalam populasi HFrEF (109). Kajian klinikal gelombang V mengikuti pesakit HF (n=38) dengan shunt interatrial selama 1 tahun (109). Kajian klinikal orang pertama ini menggunakan shunt berbentuk V interatrial reka bentuk proprietari dalam pesakit HF dengan kelas NYHA III atau IV; 30 daripada pesakit telah didiagnosis dengan HFrEF, manakala 8 mengalami HFpEF (109). Hasilnya menunjukkan peningkatan dalam kelas NYHA, kualiti hidup dan 6-ujian berjalan kaki min tanpa perubahan dalam fungsi jantung sebelah kiri atau kanan (109). Penambahbaikan dalam 6-ujian min berjalan, yang merupakan metrik rizab kardiovaskular, memberikan bukti bahawa shunt bukan sahaja mengakibatkan pemunggahan jantung tetapi juga mengurangkan dyspnea. Pemunggahan yang berterusan dari masa ke masa menimbulkan perubahan secara sistemik (berpotensi kepada nada bersimpati), yang menyediakan mekanisme jauh perlindungan kardiovaskular. Dalam kajian ini (109), had utama adalah penutupan shunt dari semasa ke semasa; pada 3 bulan, semua peranti telah dipatenkan; namun, pada 12-bulan, ~50 peratus telah tersumbat atau menjadi stenosis. Pesakit dengan shunts paten mempamerkan manfaat kardiovaskular yang berterusan melalui 12-tempoh kajian bulan (109). Shunt generasi kedua sedang dalam pembangunan, yang diharapkan dapat membantu mengatasi halangan ini; tambahan pula, ujian klinikal berskala besar rawak dengan susulan jangka panjang adalah perlu. Adalah penting untuk menyiasat semua pilihan yang berdaya maju berkenaan dengan strategi terapeutik tambahan kepada terapi perubatan yang optimum untuk memerangi perkembangan, manifestasi dan keterukan HF.
KESIMPULAN
HF, sindrom klinikal dengan beberapa manifestasi, mempunyai patofisiologi yang kompleks dan tidak difahami sepenuhnya yang memainkan peranan yang mengakibatkan morbiditi dan kematian yang ketara. Kelaziman HF dan beban ekonomi akibat penyakit ini akan terus meningkat di seluruh dunia, dan tiada terapi perubatan optimum berasaskan garis panduan telah terbukti menghentikan atau membalikkan perkembangan penyakit bagi mereka yang menghidapi HFrEF. Terapi HFrEF yang diluluskan hanya merawat simptom HF tetapi gagal untuk memulihkan penyakit yang memusnahkan ini. Keadaan semasa adalah lebih suram untuk HFpEF, dengan kekurangan agen yang berkesan untuk merawat bentuk HF ini. Terdapat banyak penyelidikan asas dan klinikal yang menunjukkan pampasan yang kuat dan tindak balas maladaptif seterusnya sistem saraf autonomi kepada kecederaan kardiovaskular dan HF. Untuk itu, pada masa ini, modulasi neurohormonal berasaskan dadah adalah campur tangan terapeutik terbaik kami. Namun, terdapat beberapa batasan untuk agen ini, termasuk kekurangan kesan pada sesetengah pesakit, rintangan farmakoterapi, kesan sampingan yang tidak diingini, dan kekurangan pematuhan pesakit terhadap rejimen ubat. Dengan landskap ini, adalah penting untuk membangunkan dan menguji strategi terapeutik baru dalam persekitaran HF.
Thebuah pinggangmemainkan peranan penting dalam aktiviti dan modulasi SNS. Sasaran terapeutikbuah pinggangsaraf simpatetik aferen dan eferen, melalui RDN, telah menyediakan strategi alternatif yang dilakukan dari jauh tetapi menyampaikan modulasi pusat sistem saraf autonomi dan kesan kardioprotektif dan vaskuloprotektif dalam HF. Melalui perencatan serentakbuah pinggangaktiviti aferen dan eferen, RDN boleh menetapkan semula integrasi sistem saraf pusat dan oleh itu keluaran eferen global. Tambahan pula, dengan melembapkan isyarat eferen simpatik kepada sasaran jauh danbuah pinggang, RDN memodulasi laluan isyarat katekolamin global meningkatkan fisiologi global dan menghentikan pengaktifan maladaptif paksi neurohormon buah pinggang pada asalnya. Mekanisme terapeutik yang mana RDN meningkatkan hasil dalam model praklinikal HFrEF masih belum dijelaskan sepenuhnya dan menjadi subjek usaha penyelidikan yang berterusan.
