Peraturan Kekebalan Antitumor Oleh Perubahan Epigenetik yang disebabkan oleh Keradangan

Keradangan kronik menggalakkan perkembangan tumor, perkembangan, dan penyebaran metastatik dan menyebabkan rintangan rawatan. Pengumpulan perubahan genetik dan kehilangan proses pengawalseliaan selular biasa bukan sahaja dikaitkan dengan pertumbuhan dan perkembangan kanser tetapi juga mengakibatkan ekspresi antigen khusus tumor dan tumor yang berkaitan yang boleh mengaktifkan imuniti antitumor. Antagonisme antara keradangan dan imuniti dan keupayaan sel kanser untuk mengelakkan pengesanan imun mempengaruhi perjalanan perkembangan kanser dan hasil rawatan. Walaupun keradangan, terutamanya keradangan akut, menyokong penyebuan sel T, pengaktifan dan penyusupan ke dalam tisu yang dijangkiti, keradangan kronik kebanyakannya bersifat imunosupresif. Walau bagaimanapun, mekanisme utama yang menentukan hasil interaksi keradangan-imuniti tidak difahami dengan baik. Data terkini mencadangkan bahawa keradangan mencetuskan perubahan epigenetik dalam sel-sel kanser dan komponen persekitaran mikro tumor. Perubahan ini boleh menjejaskan dan memodulasi pelbagai aspek perkembangan kanser, termasuk pertumbuhan tumor, keadaan metabolik, penyebaran metastatik, pelepasan imun, dan penjanaan leukosit imunosupresif atau sokongan imun. Dalam ulasan ini, kami membincangkan peranan keradangan dalam memulakan perubahan epigenetik dalam sel imun, fibroblas yang berkaitan dengan kanser, dan sel kanser dan mencadangkan bagaimana dan bila campur tangan epigenetik boleh digabungkan dengan imunoterapi untuk meningkatkan hasil terapeutik.

Keradangan kronik boleh menjejaskan imuniti, dan sistem imun juga boleh mengawal keradangan kronik.

Keradangan kronik membawa kepada pengaktifan berterusan sistem imun, menjejaskan fungsi imun normal badan. Sebaliknya, sistem imun juga boleh mempengaruhi perkembangan keradangan kronik dengan memodulasi tindak balas keradangan.

Sebagai contoh, apabila badan dijangkiti atau cedera oleh patogen, sistem imun memulakan tindak balas keradangan untuk membuang patogen dan membaiki tisu yang cedera. Walau bagaimanapun, jika tindak balas keradangan tidak dapat dikawal dalam masa, ia akan berkembang menjadi keradangan kronik. Pada masa ini, sistem imun perlu mengimbangi tindak balas keradangan dan peraturan imun untuk mengelakkan kerosakan yang disebabkan oleh tindak balas keradangan yang berlebihan.

Di samping itu, sesetengah orang yang mempunyai fungsi imun yang tidak normal, seperti pesakit kekurangan imun atau pesakit dengan penyakit autoimun, terdedah kepada keradangan kronik. Oleh itu, mengekalkan fungsi imun yang baik adalah sangat penting untuk pencegahan dan rawatan keradangan kronik. Oleh itu, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti. Polisakarida dalam Cistanche boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan bakteria sel imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Kata kunci:

Keradangan; Epigenetik; Kekebalan antitumor; Imunoterapi.

PENGENALAN

Takrif tradisional keradangan, yang ditubuhkan oleh ahli patologi abad kesembilan belas dan kedua puluh, adalah pengaktifan sel imun semula jadi oleh kerosakan dan corak molekul yang berkaitan dengan mikrob, dan keradangan ditunjukkan oleh pengambilan makrofaj dan neutrofil dan manifestasi lima tanda kardinal: rubor (kemerahan), kalori (panas), tumor (bengkak), dolor (sakit), dan fungsi laksa (hilang fungsi). Sebaliknya, keradangan sel T, yang digunakan untuk menggambarkan tumor sebagai "panas" atau "sejuk", adalah istilah baru yang dicipta oleh ahli imunologi tumor. Walaupun sel T patogenik adalah komponen penting bagi banyak penyakit radang kronik, kehadirannya dalam tumor tidak semestinya mencerminkan keradangan klasik, dan bilangan atau ketumpatannya tidak selalu berkorelasi dengan hasil imunoterapi. Selain itu, fibrosis, akibat kerap keradangan kronik, boleh secara langsung atau tidak langsung menjejaskan pengambilan dan tindak balas sel T.

Akhir sekali, apa yang kita rujuk sebagai keradangan intrinsik sel epitelium atau kanser berkaitan dengan laluan isyarat keradangan yang diaktifkan dalam sel ini sebagai tindak balas kepada tekanan, pendedahan patogen atau pengaktifan onkogen. Ringkasnya, keradangan boleh mengubah suai profil ekspresi gen secara mendalam dan menyebabkan perubahan epigenetik yang boleh bertahan lama, mengakibatkan perkembangan ingatan bukan sahaja dalam sel imun adaptif tetapi juga dalam sel imun semula jadi (imuniti terlatih) dan sel epitelium, serta tisu yang terganggu. homeostasis [1–3]. Kajian ini akan memperincikan interaksi antara keradangan dan epigenetik dan kesannya terhadap pengelakan imun tumor, memfokuskan pada sel kanser dan komponen selular persekitaran mikro tumor. Kami juga membincangkan cara sambungan ini boleh disasarkan untuk meningkatkan pencegahan dan rawatan kanser.

PERANAN KERADANGAN DALAM MEMULAKAN PERUBAHAN EPIGENETIK

Pengubahsuaian histon, metilasi DNA, dan RNA bukan pengekodan (ncRNA) telah muncul sebagai pengawal selia induk ekspresi gen. DNA disusun ke dalam struktur yang dipanggil nukleosom, yang mengandungi DNA yang dibalut di sekeliling oktamer protein histon. Setiap histon mempunyai ekor panjang yang boleh diubah suai selepas translasi melalui fosforilasi, asetilasi, metilasi, SUMOilasi, dan ubiquitinoylation, dan pengubahsuaian ini menjejaskan pemadatan kromatin dan transkripsi gen [4]. Asetilasi lisin meneutralkan cas positif, manakala fosforilasi menambah cas negatif, mengakibatkan pemadatan kromatin berkurangan dan transkripsi dipertingkatkan [5, 6]. Histone acetyltransferases (HATs), seperti p300/CBP, memangkinkan asetilasi sisa lisin tertentu dalam ekor histon. p300/CBP, khususnya, bekerjasama dengan kumpulan protein Trithorax untuk asetilasi histon 3 pada lisin 27 (H3K27), satu pengubahsuaian yang akhirnya menggalakkan pengaktifan gen tertentu semasa pembangunan [7]. Histone deacetylases (HDACs) menentang kesan HAT dengan mengeluarkan kumpulan asetil daripada residu lisin dalam ekor histon untuk mengakibatkan penindasan transkrip. HDAC termasuk ahli keluarga klasik, yang mempunyai tapak pemangkin yang bergantung kepada zink dan "protein berkaitan 2-maklumat senyap" (sirtuin) [8], yang bergantung kepada NAD tambah. Metilasi histon boleh menindas atau mengaktifkan, bergantung pada sisa yang dimetilasi.

Trimetilasi histon H3 pada lisin 27 (H3K27me3) yang dimediasi oleh penambah histone methyltransferase (HMT) bagi zest homolog 2 (EZH2), ahli kompleks penindasan polycomb 2, dikaitkan dengan penindasan transkrip [9]. Pengubahsuaian ini mempengaruhi pengambilan protein, termasuk faktor transkripsi (TF), dan mengganggu pengikatan kompleks protein yang memodulasi kepadatan dan kebolehcapaian kromatin [10]. Metilasi DNA pada sisa sitosin bersebelahan dengan sisa guanin (tapak CpG) kerap berlaku di seluruh genom. Reaksi ini dimangkinkan oleh DNA methyltransferases (DNMTs), seperti DNMT3a dan DNMT3b, yang bertanggungjawab untuk metilasi de novo DNA yang tidak dimetilasi. Di samping menghalang TF daripada mengikat kepada promoter, metilasi DNA boleh membawa kepada pengikatan protein yang mengandungi domain pengikat metil DNA, yang seterusnya menghalang transkripsi gen dengan merekrut kompleks penindasan yang mengandungi HDAC dan HMT [11].

Sistem imun boleh menyokong atau menyekat permulaan dan perkembangan kanser. Perubahan epigenetik, yang merupakan perubahan dalam struktur kromatin dan ekspresi gen tanpa perubahan urutan DNA, memainkan peranan asas dalam tumorigenesis dengan menyenyapkan gen penindas tumor atau mengaktifkan isyarat onkogenik. Sel epitelium dan sel kanser yang terjejas oleh keradangan kronik mengubah metilasi DNA dan pengubahsuaian histon, menunjukkan bahawa keradangan mengakibatkan perubahan epigenetik. Tambahan pula, pengubahsuaian epigenetik berlaku semasa pembezaan sel imun, pengaktifan, dan terutamanya pembangunan ingatan dan mempunyai kesan yang ketara terhadap pengeluaran sitokin radang. Selain itu, sel-sel kanser diperhatikan secara epigenetik menyenyapkan gen berkaitan imun untuk mengelakkan pengiktirafan dan penolakan imun.

MEKANISME MOLEKUL YANG MENDASARKAN PERUBAHAN EPIGENETIK AKIBAT KERADANGAN

Terdapat sejumlah besar data epidemiologi, serta kajian in vivo dan in vitro, yang mengesahkan hubungan antara keradangan dan perubahan epigenetik [12-17]. Satu mekanisme di mana keradangan boleh menjejaskan epigenome adalah dengan mengubah keadaan metabolik sel. Selain itu, kesan diet atau sekatan kalori pada umur panjang, kanser, dan sistem imun telah dikaitkan dengan kebolehan pengubahsuaian histon faktor-faktor ini [18-20]. Metabolisme sel imun diubah apabila ia diaktifkan, dan seterusnya, sel imun yang diaktifkan memodulasi proses metabolik dalam tisu sekeliling [21]. Metilasi DNA yang diubah, pengubahsuaian histon, dan ekspresi miRNA yang tidak dikawal masing-masing telah dikaitkan dengan fungsi metabolik terjejas dalam organ yang terlibat secara aktif dalam homeostasis glukosa / lipid [22].

Perubahan sedemikian juga telah ditemui pada individu obes dan diabetes jenis 2 (T2DM) [23, 24], di mana mereka ditunjukkan untuk menyokong keradangan kronik dan perkembangan kanser. Steatosis hepatik dikaitkan dengan transduser isyarat dan pengaktifan transkripsi (STAT) 3, dan STAT3 yang diaktifkan boleh mengawal metabolisme dengan mendorong glikolisis aerobik dan mengurangkan aktiviti mitokondria [25]. Banyak enzim epigenetik memerlukan perantaraan metabolik untuk aktiviti mereka [26]. S-adenosyl methionine (SAM) adalah kofaktor yang diperlukan untuk DNMT dan HMT, manakala S-adenosyl homocysteine ​​adalah perencat. SAM dihasilkan oleh 1-metabolisme karbon dan melalui penggunaan diet penderma kumpulan metil (iaitu, folat). Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa sel-sel kanser mengganggu metabolisme metionin dalam CD8 ditambah sel T dengan mengambil methionine dan sel T yang bersaing untuk asid amino ini melalui ekspresi tinggi pengangkut metionin SLC43A2. Tahap intraselular methionine yang lebih rendah dan SAM penderma metil dalam sel T CD8 ditambah telah ditunjukkan mengakibatkan kehilangan H3K79me2, yang menurunkan tahap STAT5 dan menjejaskan imuniti sel T [27].

HDM dan sepuluh sebelas translokasi protein methylcytosine dioxygenase menggunakan alpha-ketoglutarate, perantaraan kitaran TCA, sebagai cofactor [28, 29]. Acetyl-CoA (Ac-CoA) dihasilkan oleh metabolisme glukosa dan merupakan kofaktor penting untuk HAT. NAD plus ialah kofaktor penting untuk HDAC SIRT1, dan SIRT1 telah dikaitkan dengan gangguan metabolik. Dalam hal ini, laktat dehidrogenase A (LDHA) diinduksi dalam sel T yang diaktifkan untuk menyokong glikolisis aerobik dan menggalakkan pengeluaran IFN. LDHA mengekalkan kepekatan tinggi Ac-CoA untuk meningkatkan asetilasi histon dan transkripsi Ifng [30].

Selain itu, pengenalan pecahan DNA bertali dua, yang terkumpul semasa penuaan dan keradangan kronik, mengakibatkan pengambilan modulator epigenetik SIRT1, EZH2, DNMT1, dan DNMT3b ke tapak kerosakan DNA [9, 17, 31, 32].

PERATURAN EPIGENETIK KOMPONEN PERSEKITARAN MIKRO TUMOR

Sel imun semula jadi, makrofaj, dan sel pembentang antigen

Tindak balas segera kepada jangkitan, kerosakan sel, atau gangguan struktur tisu dipasang oleh sistem imun semula jadi, yang terdiri daripada penghalang sel epitelium dan sel imun, termasuk makrofaj, neutrofil, sel dendritik (DC), dan sel pembunuh semulajadi (NK). . Tindak balas ini mengakibatkan keradangan klasik, yang terdiri daripada lima tanda yang diterangkan di atas [33-35]. Makrofaj pemastautin tisu, DC, dan sel mast biasanya memulakan tindak balas keradangan akut apabila pengecaman corak molekul berkaitan patogen atau kerosakan oleh reseptor seperti Toll dan Nod (NLR) melalui penghasilan chemoattractants, sitokin dan mediator inflamasi, yang mendorong tanda-tanda kardinal keradangan dan merekrut sel imun semula jadi ke tapak kecederaan atau jangkitan [36]. Sel-sel ini, terutamanya DC, membezakan selepas mengambil antigen, yang kemudiannya boleh dibentangkan kepada sel imun adaptif, yang membawa kepada pengaktifan dan pengambilan sel tersebut. Pada ketika ini, tindak balas keradangan mungkin dikekalkan oleh sel imun adaptif, yang juga mengekalkan ingatan imun. Program epigenetik mengawal mekanisme molekul yang mengawal memori imunologi. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa pengaturcaraan epigenetik juga boleh mengawal selia fenotip seperti ingatan dalam sel imun semula jadi.

Tindak balas keradangan awal yang dihasilkan oleh sel semula jadi juga mempengaruhi sel epitelium, endothelial, dan mesenchymal dalam persekitaran mikro sekeliling dan menyumbang kepada pengaturcaraan semula kromatin dalam sel tersebut [2, 3, 37]. Sitokin mengaktifkan laluan isyarat khusus dalam sel epitelium dan mesenkim yang menghasilkan lebih banyak kemokin dan sitokin serta percambahan sel epitelium atau mesenchymal. Spesies oksigen reaktif dan spesies nitrogen reaktif merosakkan lipid, protein dan DNA dalam sel epitelium yang terjejas, menyebabkan pengaktifan pelbagai laluan tindak balas tekanan. TF utama yang diaktifkan oleh laluan tindak balas ini ialah ahli keluarga AP-1 dan CREB bagi protein bZIP, STAT seperti STAT1 dan STAT3 serta ahli keluarga NF-κB, yang juga mengawal selia dan kerap dikawal oleh HDAC dan HAT . Selain itu, proses epigenetik memainkan peranan asas dalam pembangunan dan pembezaan sel imun semula jadi, walaupun pengetahuan mengenai peranan ini terhad berbanding dengan peranan yang mempengaruhi perkembangan dan pembezaan sel imun adaptif. Dua contoh ialah peranan faktor epigenetik dalam polarisasi makrofaj [31, 38] dan pembangunan fenotip seperti ingatan dalam sel imun semula jadi, yang dikaitkan dengan pengaturcaraan semula epigenetik [1]. Tanda kromatin aktif dan menindas diketahui mengawal ekspresi gen sitokin utama mengikut fenotip polarisasi makrofaj [39].

Kajian lain mencadangkan bahawa penukaran daripada fenotip M2-like kepada M{1}}seperti dikawal oleh DNMT3b dalam obesiti [40]. Khususnya, sebagai tindak balas kepada asid stearik, ekspresi DNMT3b diinduksi dalam makrofaj dan diikuti dengan pengikatan DNMT3b kepada penggalak reseptor gamma 1 (PPAR 1) yang diaktifkan proliferator peroksisom, pengawal selia utama polarisasi makrofaj. Ini membawa kepada hipermetilasi promoter Ppar 1 dan berkemungkinan menyumbang kepada suis fenotip[40].

Selain itu, dalam makrofaj, ornithine decarboxylase, yang merupakan enzim penting dalam sintesis poliamina, mengawal tindak balas seperti M1-antimikrob semasa jangkitan Helicobacter pylori dan Citrobacter rodentium dengan mengawal selia pengubahsuaian histon pada kedua-dua penambah dan penggalak gen sitokin proinflamasi [ 41]. Kekurangan ketersediaan glukosa mengurangkan NADH sitoplasma: nisbah tambah NAD dan menggalakkan pengikatan penekan teras transkripsi NAD(H)-sensitif CtBP kepada p300, yang seterusnya menghalang pengikatan p300 dan NF-κB kepada promoter gen proinflamasi melalui peraturan p65/ RelA asetilasi[42]. Tahap tambah NAD juga memodulasi aktiviti sirtuin (cth, SIRT1 dan SIRT2), yang menjejaskan pengaktifan NF-κB p65/RelA melalui deasetilasi p65/RelA pada lisin 310 [43, 44]. Pengubahsuaian ini, yang juga mempengaruhi aktiviti inflammasom NLRP3, menunjukkan bagaimana metabolit mengawal imuniti semula jadi melalui mekanisme epigenetik [31, 44].

Sel imun adaptif: sel T dan sel B

Tindak balas imun adaptif adalah sangat spesifik dan memberikan perlindungan jangka panjang disebabkan oleh ingatan imun yang membolehkan tindak balas ingat. Limfosit B dan T naif yang mengekspresikan reseptor antigen (BCR dan TCR, masing-masing) berada dalam nodus limfa. Sel-sel pembentang antigen dalam sistem imun semula jadi mengaktifkan limfosit khusus untuk antigen yang dibentangkan, mencetuskan percambahan limfosit dan pembezaan mereka menjadi sel efektor. Sel CD4 plus dan CD8 plus T naif mengecam antigen yang dibentangkan oleh kompleks histokompatibiliti utama (MHC) II atau I, masing-masing. Apabila sel T CD4 tambah naif menemui antigen terikat MHC II, satu lata peristiwa dimulakan, termasuk pengaktifan dan penempatan semula pelbagai TF. Perubahan dalam ekspresi gen ini menentukan sama ada sel T helper (h) naif menjadi sel Th1, Th2, Th17 atau Treg. Walaupun ETF adalah penting dalam penentuan nasib sel T, kawalan yang lebih stabil terhadap perubahan transkrip ini dicapai melalui mekanisme epigenetik, termasuk metilasi DNA, pengubahsuaian histon, ncRNA, dan pembentukan semula kromatin[45]. Sel T CD4 tambah naif dan sel Th2 dicirikan oleh kehadiran H3K27me3, pengubahsuaian histon yang menindas, di lokus Ifng, manakala sel Th1 menunjukkan peningkatan tahap H3K4me2, penanda histon yang dikaitkan dengan kromatin yang ditranskripsi secara aktif, di lokus yang sama[46]. ].

Memori CD8 plus sel T telah meningkatkan tahap diacetylated histon H3 di lokus Ifng berbanding dengan CD8 plus T sel naif, dengan tahap asetilasi khusus gen berkadar terus dengan kecekapan tindak balas penarikan balik [47]. Selain itu, rawatan garisan sel T dengan perencat DNMT 5-azacytidine ditunjukkan membawa kepada penghasilan IL-2 dan IFN- [48, 49]. Pengikatan T-bet kepada promoter Ifng membawa kepada anjakan HDAC dan pengambilan HAT, dengan itu membenarkan transkripsi Ifng dan menyumbang kepada pembezaan sel Th1[50]. Mengenai garis keturunan sel Th17, STAT3 telah ditunjukkan untuk mengikat pada promoter Il17a dan Il17b dan mendorong asetilasi histon, dengan itu merangsang transkripsi gen ini [51]. Proliferasi dan pembezaan sel B juga dikawal oleh pengubahsuaian histon, seperti yang dicadangkan oleh keupayaan panobinostat perencat HDAC (HDACi) untuk mengawal nombor sel B dalam model tetikus rawan lupus [52, 53]. Selain itu, EZH2 diperlukan untuk pembentukan pusat germinal, peraturan pembezaan sel B, metabolisme sel plasma, dan pengeluaran antibodi [54, 55]. Keadaan pemakanan dan tenaga juga mempengaruhi epigenome sel imun. Tahap berubah bagi metabolit berbeza mempengaruhi keadaan kromatin dan metilasi DNA dengan mempengaruhi aktiviti enzimatik pengubah kromatin dan DNMT. Peningkatan glikolisis dan -pengoksidaan dalam sel imun membawa kepada peningkatan paras intraselular Ac-CoA, yang, apabila digunakan sebagai penderma kumpulan oleh HAT, menyebabkan keadaan kromatin yang lebih aktif secara transkripsi [53]. Selain itu, EZH2 secara epigenetik mengawal pembezaan sel T dan fungsi sel Treg, dan modulasinya dalam sel T ditunjukkan untuk meningkatkan keberkesanan terapi pusat pemeriksaan imun (ICT) [56-58].

Organisasi kromatin juga mempunyai peranan penting dalam keletihan sel T. Sebagai tambahan kepada model jangkitan LCMV kronik, model tumor telah mengesahkan peranan pengubahsuaian epigenetik dalam keletihan sel T. ATAC-seq menunjukkan bahawa program pembentukan semula kromatin yang konsisten mendominasi penukaran sel T effector ke dalam sel T yang letih, yang tidak terdapat dalam program pembentukan sel T memori [59]. Terdapat dua keadaan kromatin berkaitan keletihan diskret, satu di mana keletihan sel T boleh diterbalikkan dan satu di mana sel T menjadi letih secara kekal[59].

Fibroblas

Fibroblas pemastautin tisu muncul sebagai salah satu jenis sel utama yang mengawal tindak balas sel imun tempatan semasa jangkitan berterusan, keradangan, dan kanser [60-62]. Fibroblas adalah sel heterogen dengan populasi yang berbeza dari segi fungsi. Menariknya, kebolehan mereka yang luas untuk mengawal tindak balas imun nampaknya berbeza mengikut konteks yang bergantung kepada. Selain itu, fenotip mereka berbeza mengikut tisu asalnya, penyakit, dan jenis keradangan. Ciri-ciri imunologi fibroblas juga pelbagai, mulai daripada penyelenggaraan persekitaran keradangan dalam keradangan kronik, pengambilan sel imun, dan pengaktifan tindak balas imun yang teguh terhadap imunosupresi, pengecualian sel imun, dan enkapsulasi sel yang dijangkiti [60, 63-66] . Fibroblas berkaitan kanser (CAF) boleh merekrut sel imun adaptif dan semula jadi kepada persekitaran mikro tumor dengan menghasilkan kemokin dan sitokin, seperti ligan CC-kemokin (CCL) 2, CCL5, ligan kemokin CXC (CXCL) 8, CXCL12, chitinase {{ 14}}seperti protein 1 (CHI3L1) dan IL-6 [61, 62, 67–69]. CAF boleh menyumbang kepada disfungsi sel T melalui pemadaman bergantung kepada antigen, di mana CAF membentangkan antigen melalui MHC kelas I sambil melibatkan ligan PD-L1/2 dan FAS mereka dengan PD-1 dan FAS pada sel T, masing-masing. CAF juga secara aktif mengecualikan sel T daripada tumor dengan menghasilkan faktor pertumbuhan yang mengubah dan CXCL12 [61, 67, 70]. Akhirnya, CAF menyumbang kepada persekitaran tumor imunosupresif dengan mengekalkan dan merekrut sel T pengawalseliaan (Tregs) dan sel IgA plus, polarisasi makrofaj ke arah fenotip menindas, dan mengurangkan keupayaan DC untuk membentangkan antigen dan mengaktifkan imuniti adaptif [61, 68]. Selain itu, hipoksia mendorong ekspresi kemokin oleh fibroblas kanser prostat [67] dan pemrograman semula epigenetik fibroblas normal dalam kanser payudara, menghasilkan transkriptom seperti CAF yang proglikolitik [71].

CAF ini mempamerkan anjakan metabolik ke arah pengeluaran laktat dan piruvat dan bahan api laluan biosintetik sel kanser[71]. Selain itu, pengaturcaraan semula epigenetik lactatemediated mengawal pembentukan CAF pankreas manusia dan mengawal ekspresi sitokin mereka [72]. CAF umumnya mempamerkan perubahan mendalam dalam ekspresi gen berbanding fibroblas pemastautin tisu, yang dikaitkan dengan perubahan epigenetik dalam CAF semasa perkembangan kanser, kerana tiada perubahan genetik biasanya ditemui dalam CAF yang diasingkan daripada tumor pepejal [73-75]. Walau bagaimanapun, dalam leukemia limfoblastik akut kanak-kanak dan bayi, sel stem mesenchymal sumsum tulang telah ditunjukkan untuk menyimpan beberapa perubahan genetik [76, 77]. Sama seperti yang diperhatikan dalam penyakit radang, pengekalan ciri unik setiap subpopulasi CAF mungkin didorong oleh pencetakan epigenetik fibroblas tumor. Sesungguhnya, CAF memaparkan corak metilasi DNA yang berbeza, yang mengekalkan sifat patologinya [78, 79]. Oleh itu, menyasarkan CAF dengan menggunakan pengubah epigenetik mungkin merupakan alat yang menjanjikan untuk mengubah fenotip CAF daripada imunosupresif kepada imunostimulasi.

Peraturan epigenetik sel kanser

Perubahan epigenetik yang menyimpang menyumbang kepada patogenesis pelbagai penyakit, termasuk kanser[80]. Metilasi DNA yang menyimpang terlibat dalam permulaan dan perkembangan kanser. Khususnya, terdapat kehilangan global metilasi DNA dalam sel-sel kanser bersama-sama dengan hipermetilasi fokus serentak, terutamanya di pulau-pulau promoter CpG [81-83]. Hipermetilasi pulau CpG dalam gen penindas tumor boleh menyebabkan pembungkamannya dan akhirnya menyumbang kepada perkembangan kanser. Walau bagaimanapun, di sini, kami menumpukan perbincangan kami pada perubahan epigenetik yang membolehkan sel kanser mengelak pengawasan dan penolakan imun. Keupayaan untuk mengelakkan kemusnahan oleh sistem imun adalah ciri kanser [84, 85]. Kedua-dua sel imun semula jadi dan adaptif boleh terlibat dalam pembunuhan terus sel-sel kanser. Mekanisme epigenetik adalah penting untuk banyak proses dalam apa yang dipanggil kitaran imuniti kanser [86, 87]. Di sini, kita membincangkan kesan pengubahsuaian epigenetik sel-intrinsik kanser. Pembunuhan pengantaraan sel imun memerlukan sel kanser untuk menyatakan ciri molekul tertentu, termasuk reseptor kematian, ligan yang disebabkan oleh tekanan, molekul MHC-I, jentera pembentangan antigen yang utuh dan antigen yang berkaitan dengan tumor. Pembunuhan sel kanser yang dimediasi sel imun melibatkan proses yang bergantung kepada antigen dan bebas antigen. Yang pertama dijalankan terutamanya oleh sel T CD8 plus dan CD4 plus, manakala yang terakhir dilaksanakan terutamanya oleh sel NK [32, 88]. Untuk sel T untuk membunuh sel kanser dengan berkesan, yang terakhir mesti memproses dan membentangkan peptida imunogenik yang berkaitan dengan tumor pada permukaannya melalui molekul MHC-I. Untuk melakukan ini, sel-sel kanser mesti mempunyai jentera pemprosesan dan pembentangan antigen aktif sepenuhnya (AgPPM). Pembunuhan sel kanser yang dimediasi sel NK diaktifkan apabila sel kanser adalah MHCI negatif dan memerlukan sel kanser untuk menyatakan reseptor kematian, seperti reseptor ligan Fas dan reseptor TNF, dan pelbagai ligan yang disebabkan oleh tekanan pada permukaannya[89]. Proses epigenetik memainkan peranan penting dalam keupayaan sel-sel kanser untuk mengelakkan pengiktirafan dan pembunuhan imun.

Sebagai contoh, metilasi DNA dan pengubahsuaian histon tertentu menyumbang kepada pembungkaman pelbagai gen yang terlibat dalam pemprosesan dan pembentangan antigen, serta gen antigen yang berkaitan dengan tumor, gen kelas I dan II MHC, dan gen molekul kostimulasi [90, 91]. Dalam hal ini, rawatan sel kanser dengan terapi epigenetik seperti HDACis atau pengaktif HAT membawa kepada penyelarasan ligan sel NK [92] dan komponen AgPPM, termasuk antigen berkaitan tumor, antigen kanser-testis, subunit immunoproteasome, pengangkut peptida, NLRC5 , dan molekul MHC kelas I dan II[90]. Sebagai contoh, sel-sel kanser kolorektal yang kekurangan DNMT menunjukkan penurunan metilasi dan peningkatan ekspresi gen kelas I MHC dan ligan sel NK [93]. Selain itu, kami mendapati bahawa dua ubat yang merosakkan DNA yang berbeza, oxaliplatin platinoid, dan mitoxantrone inhibitor topoisomerase, sangat mengimbangi MHC-I AgPPM dengan cara yang bergantung kepada pengaktifan NF-κB dan p300/CBP melalui mekanisme yang tidak difahami sepenuhnya. mengenai pembebasan DNA mitokondria. Ablasi atau perencatan NF-κB dan p300 menghalang regulasi MHC-I AgPPM yang disebabkan oleh kemoterapi, membatalkan penolakan tumor mengekspresi MHC-I yang rendah dengan menghidupkan semula CD8 ditambah CTL. Kedua-dua mutasi kehilangan dan keuntungan fungsi dalam lokus EP300 manusia diterangkan untuk meningkatkan perkembangan tumor, mencadangkan fungsi penindasan tumor atau onkogenik yang bergantung kepada konteks [94, 95]. Pengurangan EP300 dalam kanser manusia dikaitkan dengan pengurangan ekspresi MHC-I AgPPM dan perubahan dalam jumlah dan persembahan neoantigen [90]. Secara kolektif, kajian ini mengesahkan bahawa proses epigenetik memainkan peranan penting dalam keupayaan pengelakan imun sel-sel kanser.

Pengubahsuaian epigenetik lain yang mengakibatkan hipermetilasi atau hipometilasi DNA dalam sel kanser, yang dikaitkan dengan ekspresi berlebihan DNMT dan EZH2, terutamanya dalam pesakit melanoma, berkorelasi dengan ekspresi PD-L1 dan fungsi sel T dan mengawal tindak balas terhadap imunoterapi [96]. EZH2 juga mengawal selia imunogenik dan persembahan antigen[97].

PENUTUP DAN PERKAITAN DENGAN PENCEGAHAN DAN RAWATAN KANSER

Pendiaman epigenetik gen berkaitan imun ialah ciri penting genom kanser yang membolehkan pengelakan imun semasa pertumbuhan awal tumor, penyebaran metastatik dan pemerolehan daya tahan terhadap imunoterapi. Fenomena ini memberi kesan kepada pemprosesan antigen dan pembentangan antigen oleh sel-sel malignan, manakala pembalikannya mempotensikan pengawasan imun dan penolakan imun, yang akan berguna dalam kedua-dua pencegahan kanser dan rawatan kanser. Modulasi lanjut persekitaran mikro tumor dengan ekspresi diubah sitokin imunosupresif menjejaskan sel pembentang antigen dan fungsi sel T sitotoksik. Potensi pembalikan imunosupresi oleh modulasi epigenetik adalah pendekatan terapeutik yang menjanjikan dan serba boleh untuk mengembalikan pengiktirafan imun endogen dan lisis tumor. Usaha baru-baru ini telah dibuat untuk menentukan sama ada terapi epigenetik boleh digunakan untuk meningkatkan keberkesanan imunoterapi kanser. Dadah seperti oxaliplatin dan mitoxantrone atau HDACis dan pengaktif HAT mungkin dapat meningkatkan tindak balas terhadap imunoterapi.

Sebatian pengubahsuaian epigenetik (EMC) dan kemoterapeutik boleh meningkatkan ekspresi antigen tumor dan pemprosesan antigen endogen, meningkatkan kehadiran antigen permukaan oleh molekul MHC, dan meningkatkan penyebuan sel T melalui peningkatan ekspresi molekul kostimulasi. EMC juga boleh meningkatkan kedua-dua fungsi sel T effector pengantara selular dan sitokin serta lisis tumor. EMC boleh mengubah perencatan pusat pemeriksaan dengan menyasarkan paksi PD-1/PD-L1 dan CTLA-4/CD28, menghasilkan fungsi sel T effector yang lebih cekap dan penolakan tumor seterusnya. Jadual 1 menyediakan ringkasan ujian klinikal berterusan yang menggabungkan pengubah suai histon dan ICT [98, 99]. Kebanyakan percubaan ini masih merekrut atau belum selesai; Oleh itu, adalah terlalu awal untuk membuat kesimpulan gabungan yang paling berkesan dalam meningkatkan persembahan antigen dan pengaktifan sel T dan menyokong tindak balas imun antitumor yang kuat. Tambahan pula, perubahan dalam komposisi makanan, sekatan kalori, dan penggunaan metabolit tertentu yang mengawal pengubahsuaian histon [18-20] menyediakan strategi yang menjanjikan untuk rawatan dan pencegahan kanser dan peningkatan imunoterapi. Walau bagaimanapun, kajian mekanistik yang lebih mendalam diperlukan untuk memahami sepenuhnya interaksi kompleks ini (Rajah 1).

RUJUKAN

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, et al. Imuniti terlatih: program ingatan imun semula jadi dalam kesihatan dan penyakit. Sains. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, et al. Ingatan keradangan menyedarkan sel stem epitelium kulit kepada kerosakan tisu. alam semula jadi. 2017;550:475–80.

3. Placek K, Schultze JL, Aschenbrenner AC. Pemrograman semula epigenetik sel imun dalam kecederaan, pembaikan dan penyelesaian. J Clin Invest. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Mobiliti nukleosom dikawal dan kod histon. Nat Struct Mol Biol. 2004;11:1037–43.

5. Akhtar A, Becker PB. Pengaktifan transkripsi melalui asetilasi histon H4 oleh MOF, asetiltransferase penting untuk pampasan dos dalam Drosophila. Sel Mol. 2000;5:367–75.

6. Ren Q, Gorovsky MA. Asetilasi Histone H2A.Z memodulasi tampung cas penting. Sel Mol. 2001;7:1329–35.

7. Tie F, Banerjee R, Stratton CA, Prasad-Sinha J, Stepanik V, Zlobin A, et al. Asetilasi pengantara CBP histon H3 lysine 27 menentang pembungkaman Drosophila polycomb. Pembangunan. 2009;136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HAT, dan HDAC: daripada struktur, fungsi dan peraturan kepada strategi baru untuk terapi dan pencegahan. Onkogen. 2007;26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. Peranan metilasi histon H3 lisin 27 dalam pembungkaman kumpulan Polycomb. Sains. 2002;298:1039–43.

10. Tessarz P, Kouzarides T. Pengubahsuaian teras histon yang mengawal struktur dan dinamik nukleosom. Nat Rev Mol Sel Biol. 2014;15:703–8.

11. Kiefer JC. Epigenetik dalam pembangunan. Dinasti Perkembangan. 2007;236:1144–56.

12. Abu-Remaileh M, Bender S, Raddatz G, Ansari I, Cohen D, Gutekunst J, et al. Keradangan kronik mendorong program epigenetik baru yang dipelihara dalam adenoma usus dan kanser kolorektal. Kanser Re. 2015;75:2120–30.

13. Maekita T, Nakazawa K, Mihara M, Nakajima T, Yanaoka K, Iguchi M, et al. Tahap tinggi metilasi DNA menyimpang dalam mukosa gastrik yang dijangkiti Helicobacter pylori dan kemungkinan kaitannya dengan risiko kanser perut. Clin Cancer Res. 2006;12:989–95.

14. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Perkembangan kanser yang berkaitan dengan keradangan dalam organ pencernaan: mekanisme dan peranan untuk modulasi genetik dan epigenetik. Gastroenterologi. 2012;143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. Mengekalkan penampilan NF-κB: kawalan epigenetik terhadap imuniti atau epigenetik yang dicetuskan oleh keradangan. Farmakol Biokimia. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY, et al. Tekanan oksidatif menyebabkan perubahan epigenetik ekspresi CDX1 dalam sel kanser kolorektal. gen. 2013;524:214–9.

17. Maiuri AR, O'Hagan HM. Interaksi antara keradangan dan perubahan epigenetik dalam kanser. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117.

18. Molina-Serrano D, Kyriakou D, Kirmizis A. Pengubahsuaian histon sebagai persimpangan antara diet dan umur panjang. Genet Depan. 2019;10:192.

19. Delage B, Dashwood RH. Manipulasi pemakanan struktur dan fungsi histon. Annu Rev Nutr. 2008;28:347–66.

20. Ferrere G, Alou MT, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, et al. Diet ketogenik dan badan keton meningkatkan kesan antikanser daripada sekatan PD-1. JCI Insight. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. Kominsky DJ, Campbell EL, Colgan SP. Peralihan metabolik dalam imuniti dan keradangan. J Immunol. 2010;184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Diet tinggi lemak kronik dalam program bapa - disfungsi sel dalam keturunan tikus betina. alam semula jadi. 2010;467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campión J, Milagro FI, Zulet MA, Martínez JA. Metilasi penggalak TNFalpha dalam sel darah putih periferi: hubungan dengan TNF yang beredar, lemak truncal dan n-6 pengambilan PUFA dalam kalangan wanita muda. Sitokin. 2013;64:265–71.

24. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, et al. Metilasi DNA diubah dalam limfosit B dan NK pada manusia obes dan diabetes jenis 2. Metabolisme. 2014;63:1188–97.

25. Demaria M, Giorgi C, Lebiedzinska M, Esposito G, D'Angeli L, Bartoli A, et al. Suis metabolik pengantara STAT3-terlibat dalam transformasi tumor dan ketagihan STAT3. Penuaan (Albany NY). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com