Atrofi Berkaitan Umur Serantau Selepas Saringan Untuk Penyakit Alzheimer Praklinikal

Kenalan: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Abstrak:

Atrofi otak berlaku semasa penuaan walaupun tanpa demensia, tetapi tidak jelas sejauh mana ini disebabkan oleh praklinikal yang tidak dapat dikesan.Alzheimerpenyakit. Di sini kita mengkaji kohort keratan rentas (umur 18-88) yang bebas daripada pengaruh mengelirukan praklinikalAlzheimerpenyakit, seperti yang ditentukan oleh imbasan PET amiloid dan tiga tahun penilaian klinikal selepas pengimejan. Kami menentukan kekuatan serantau atrofi berkaitan usia menggunakan pemodelan linear isipadu otak dan ketebalan kortikal dengan usia. Atrofi yang berkaitan dengan usia dilihat di hampir semua kawasan, dengan kesan terbesar di lobus temporal dan kawasan subkortikal. Apabila memodelkan umur dengan anggaran terbitan lengkung penuaan terlicin, kami mendapati bahawa lobus temporal menurun secara linear dengan usia, kawasan subkortikal menurun lebih cepat pada usia lanjut, dan kawasan hadapan menurun lebih perlahan pada usia lewat berbanding semasa pertengahan umur. Corak derivatif umur ini berbeza daripada ukuran linear atrofi berkaitan usia dan secara signifikan dikaitkan dengan ukuran myelin. Atrofi tidak dikesan berbeza daripada kohort penyakit Alzheimer praklinikal apabila julat umur dipadankan.

Kata kunci: Penuaan Normal, Volumetrik, PraklinikalAlzheimerpenyakit, Pengimejan Resonans Magnetik (MRI)

Klik di sini untuk mendapatkan maklumat lanjut tentang Cistanche untuk Penyakit Anti Alzheimer

1. Pengenalan

Orang dewasa yang lebih tua membentuk sebahagian besar daripada masyarakat kita, menjadikan penyelidikan tentang penuaan otak penting untuk kesihatan awam. Atrofi serebrum yang dikaitkan dengan penuaan adalah, khususnya, kebimbangan kerana kaitannya dengan penurunan kognitif, bebas daripada penyakit neurodegeneratif yang diketahui (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Kajian terdahulu telah menunjukkan kebolehubahan serantau dan perubahan tidak linear dalam atrofi ini berlaku dengan usia. Secara umumnya, kajian ini menunjukkan atrofi terkuat di kawasan hadapan dan temporal, dan corak atrofi dipercepat di kawasan temporal (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Telah dihipotesiskan bahawa corak serantau bukan linear ini sebahagiannya mungkin disebabkan oleh peningkatan pertengahan hayat dalam mielinasi serebrum yang menyebabkan ketumpatan bahan kelabu berkurangan (Irwin et al., 2018). Walau bagaimanapun, myelin juga boleh bertindak sebagai proksi untuk sifat serantau lain otak seperti kerumitan litar intrakortikal dan tahap glikolisis aerobik (Glasser et al., 2014).

Ukuran atrofi yang berkaitan dengan usia adalah rumit oleh faktor pengacau yang banyak yang wujud dalam kajian penuaan. Salah satu faktor utama ialah penyakit kardiovaskular, dengan atrofi yang berkaitan dengan hiperintensiti bahan putih (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), tekanan darah tinggi (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) , dan diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Sesetengah kajian menunjukkan perbezaan jantina atau jantina dalam atrofi berkaitan usia, dengan atrofi yang lebih besar pada lelaki untuk kawasan terpilih (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Selain itu, apolipoprotein E ε4 (APOE4) - faktor risiko genetik terbesar untuk penyakit Alzheimer sporadis (AD) - juga telah dikaitkan dengan kadar atrofi yang lebih tinggi walaupun dalam keadaan tidak terjejas (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa kesan APOE4 ini dikaitkan dengan peningkatan paras amiloid, yang menunjukkan peringkat praklinikalAlzheimerpenyakit(Mishra et al., 2018).

AD praklinikal dicirikan oleh ketiadaan gejala kognitif dan kehadiran deposit parenchymal amiloid-peptida, salah satu ciri AD. Walaupun dikaitkan dengan atrofi (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), AD praklinikal hanya boleh dikesan secara individu menggunakan sukatan amiloid. Oleh itu, ia sering tidak dapat dikesan dalam kajian populasi yang semakin tua dan mungkin mencemarkan hasil. Sebagai contoh, menyaring peserta dengan AD praklinikal telah ditunjukkan untuk mengurangkan kebolehubahan dan penurunan berkaitan usia dalam ujian neuropsikologi (Hassenstab et al., 2016) dan langkah ketersambungan fungsi keadaan rehat (Brier et al., 2014). Walau bagaimanapun, tidak jelas sama ada kekeliruan ini berlanjutan kepada ukuran atrofi

Kajian terdahulu telah menilai kesan yang tidak dapat dikesanAlzheimerpatologi (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), menggunakan sama ada ukuran patologi amiloid atau pengesanan membujur untuk memastikan tiada gangguan kognitif berkembang. Walau bagaimanapun, saiz sampel adalah kecil dalam kajian ini dan saringan menggunakan pengesanan membujur atau ukuran amiloid secara berasingan. Dalam kajian ini kami menggunakan peserta normal secara kognitif daripada membujurAlzheimerpenyakitkajian, membolehkan kami menyaring kohort besar untuk praklinikalAlzheimerpenyakitmenggunakan kedua-dua amiloid PET dan pengesanan membujur kognisi dalam individu yang sama. Menggunakan kohort yang disaring ini, kami mengukur perubahan volumetrik berkaitan usia di seluruh otak yang berlaku secara bebas daripada praklinikalAlzheimerpenyakit.

2. Kaedah

2.1. Peserta

N=383 peserta dalam Kohort Penuaan Normal datang daripada 2 pangkalan data sumber terbuka: Siri Akses Terbuka Kajian Pengimejan (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) dan Rangkaian Alzheimer Diwarisi Secara Dominan (DIAN). n=115 peserta dalam Kohort AD Praklinikal semuanya dari OASIS. Semua prosedur dalam kajian retrospektif ini mematuhi HIPAA dan diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi Universiti Washington; persetujuan termaklum diperoleh untuk semua peserta.

Kedua-dua Penuaan Normal dan PraklinikalAlzheimerpenyakitKohort hanya termasuk peserta yang dinilai sebagai "Normal secara kognitif" atau "Tiada demensia" dalam penilaian klinikal mereka dan yang mempunyai Penilaian Demensia Klinikal (CDROM) global (Morris, 1993) sebanyak 0 dalam tempoh 1 tahun Pengimejan Resonans Magnetik (MRI). Kohort Penuaan Normal, yang telah diterangkan sebelum ini (Koenig et al., 2020), hanya termasuk peserta yang kekal CDR 0 selama sekurang-kurangnya 3 tahun selepas MRI. Peserta yang berumur lebih dari 45 tahun hanya dimasukkan jika mereka juga mempunyai imbasan PET amiloid negatif (ditakrifkan dalam bahagian 2.4) dalam tempoh 1 tahun dari MRI mereka. Imbasan CDR longitudinal dan PET amiloid negatif mengehadkan kemungkinan bahawa peserta dalam Kohort Penuaan Normal berada di peringkat praklinikal penyakit Alzheimer. Kohort AD Praklinikal berbeza daripada Kohort Penuaan Normal kerana ia memerlukan imbasan PET amiloid positif dan tidak memerlukan penilaian CDR membujur.

Walaupun Kohort Penuaan Normal termasuk peserta dari DIAN, kajian mengenai penyakit Alzheimer dominan autosomal yang disebabkan oleh mutasi yang jarang berlaku, hanya pembawa bukan mutasi (kumpulan kawalan) dimasukkan. DIAN digunakan kerana persamaannya dengan kajian dalam pangkalan data OASIS dan kerana DIAN mempunyai data PET amiloid yang tersedia dalam lingkungan 45-60 umur. Jika dibandingkan dengan peserta OASIS dalam julat umur yang bertindih (umur 42-59), tiada perbezaan dalam data volumetrik selepas berbilang perbandingan (bahagian 2.6 dan Jadual Tambahan S1). Kedua-dua OASIS dan DIAN termasuk bangsa dan jantina yang dilaporkan sendiri. Kami menggunakan istilah jantina dan bukan jantina untuk memadankan terminologi soal selidik yang digunakan, tetapi peserta ditawarkan hanya "Lelaki" dan "Perempuan" sebagai pilihan, dan jantina tidak dinilai secara berasingan.

2.2. Penilaian klinikal

Doktor yang berpengalaman, buta kepada status amiloid, menilai setiap peserta untuk kemungkinan diagnosis klinikal demensia, dan hanya mereka yang dianggap normal secara kognitif dimasukkan dalam kajian ini. Penilaian mereka, yang digariskan sebelum ini (Morris et al., 2006), hasil bersepadu daripada temu bual separa berstruktur yang dijalankan dengan peserta dan sumber cagaran yang berpengetahuan, pemeriksaan neurologi yang menyeluruh, dan ukuran fungsi kognitif di sisi katil (termasuk Peperiksaan Negeri Mini-Mental. (MMSE) (Folstein et al., 1975) antara lain).

2.3. pengimejan MR

Parameter pengimejan MR untuk OASIS adalah anggaran disebabkan oleh pelbagai kajian yang disertakan. Kekuatan pengimbas terutamanya 3T (n=19 ialah 1.5T) dalam OASIS, manakala DIAN ialah 3T. Imej berwajaran OASIS T1- (MPRAGE) terutamanya mempunyai 2 set parameter. Yang pertama menggunakan TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, sudut flip 8 darjah dan resolusi spatial 1 × 1 × 1. kedua menggunakan TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, sudut flip 9 darjah dan resolusi spatial 1 × 1 × 1 atau 1 × 1 × 1.2 mm3. Imbasan DIAN T1 mempunyai TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, sudut flip 9 darjah dan resolusi spatial 1 × 1 × 1.2 mm3.

Imej berwajaran T{{{0}}volumetrik menjalani pembahagian tisu serantau dengan FreeSurfer (versi 5.0 atau 5.1 untuk imbasan 1.5T dan versi 5.3 untuk imbasan 3T) (Fischl, 2012). Isipadu serantau (kortikal dan subkortikal) diselaraskan untuk saiz kepala dengan pendekatan regresi menggunakan isipadu intrakranial (Buckner et al., 2004). Data hemisfera kiri dan kanan digabungkan dengan menjumlahkan isipadu dan purata ketebalan kortikal.

2.4. pengimejan PET

[11C]-Kompaun B Pittsburgh digunakan sebagai pengesan amiloid untuk peserta India, dengan dos ~ 15 mCi, dan data dikumpul 40-70minit selepas suntikan. Dalam OASIS, 287 peserta telah diimej menggunakan [11C]-Pittsburgh kompaun B, dengan dos ∼13 mCi dan data yang dikumpul 30-60 minit selepas suntikan. Baki 75 peserta telah diimej menggunakan Florbetapir ([18F]-AV45), dengan dos ∼10 mCi, dan data dikumpul 50-70 minit selepas suntikan.

Imej PET diproses dengan saluran paip dalaman menggunakan kawasan terbitan FreeSurfer (Su, 2014/2021) dan kawasan rujukan korteks cerebellar. Limpahan isyarat ditangani dengan pembetulan volum separa, khususnya dengan teknik fungsi penyebaran serantau (matriks pemindahan geometri) berdasarkan fungsi penyebaran titik pengimbas dan jarak relatif antara kawasan (Su et al., 2013, 2015). Purata Nisbah Nilai Serapan Standard kortikal dengan Fungsi Spread Serantau yang digunakan (SUVR rsf) ditakrifkan sebagai purata SUVR rsf daripada kawasan precuneus, korteks prefrontal, gyrus rectus dan kawasan temporal sisi (Su et al., 2019).

Imbasan PET amiloid negatif ditakrifkan sebagai mempunyai kortikal SUVr rsf min<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. Peta mielin T1w/T2w

Kajian ini menggunakan peta spatial nisbah keamatan imej T1w/T2w dalam kohort 1071 dewasa muda yang sihat (umur 22- 37, min 29) daripada Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser dan Van Essen, 2011). Peta asal dipuratakan dalam setiap wilayah atlas Desikan-Killiany yang digunakan oleh FreeSurfer untuk membolehkan perbandingan. Kerja terdahulu telah menunjukkan bahawa nisbah ini berkorelasi dengan kandungan mielin kortikal serebrum disebabkan oleh perbezaan lipid, air bebas dan terikat mielin, dan kandungan besi (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Perangkaan

Kami mula-mula memeriksa sama ada jantina, MMSE, APOE4, bangsa, dan pendidikan mempengaruhi model linear setiap volum serantau (selepas normalisasi untuk volum intrakranial) dan setiap ketebalan kortikal dalam Kohort Penuaan biasa. Model linear yang berasingan telah dijalankan untuk setiap faktor dan gandingan volum atau ketebalan serantau, dengan BonferroniHolm, dibetulkan p < 0.05="" dianggap="" penting.="" bonferroni-holm,="" yang="" secara="" beransur-ansur="" menyesuaikan="" ambang="" kepentingan,="" telah="" dilakukan="" secara="" berasingan="" untuk="" setiap="" lima="" faktor,="" dan="" merentasi="" 101="" kawasan="" otak="" yang="" diperiksa.="" perlumbaan="" dalam="" kajian="" ini="" dilaporkan="" sendiri="" dan="" diduakan="" kepada="" kaukasia="" dan="" bukan="" kaukasia="" kerana="" peratusan="" peserta="" bukan="" kaukasia="" yang="" agak="" kecil.="" oleh="" kerana="" beberapa="" korelasi="" penting="" diperhatikan="" untuk="" mana-mana="" faktor="" ini,="" kami="" tidak="" memasukkan="" kovariat="" ini="" dalam="" analisis="" yang="">

Kami seterusnya memodelkan setiap volum dan ketebalan serantau mengikut umur. Kami menggunakan pekali piawai ( berat) yang terhasil untuk membandingkan kekuatan dan arah atrofi berkaitan usia merentas wilayah. Kami kemudian menangani perubahan bukan linear yang berlaku dengan umur menggunakan anggaran derivatif lengkung penuaan normal. Keluk penuaan normal ditentukan dengan melicinkan data Kohort Penuaan Normal untuk setiap wilayah FreeSurfer dengan regresi yang lebih lancar plot taburan berwajaran tempatan, menghasilkan anggaran tak linear atrofi berkaitan usia. Dengan mengaitkan umur dengan anggaran terbitan pada setiap umur, kami menganggarkan corak atrofi berkaitan usia merentasi jangka hayat. Kami memaparkan contoh lengkung penuaan normal ini dan anggaran terbitannya dalam Rajah 1. Memandangkan ini adalah data keratan rentas, anggaran terbitan ialah perubahan dalam purata terlicin rantau mengikut umur, bukan trajektori peserta individu dari semasa ke semasa. Seperti analisis sebelumnya, kami sekali lagi membetulkan setiap set nilai-p untuk pelbagai perbandingan di seluruh 101 wilayah menggunakan Bonferroni-Holm.

Rajah 1. Contoh Kawasan dalam Kohort Penuaan Normal. Rajah 2 memaparkan peta serantau bagi pemberat piawai daripada model linear yang digunakan untuk menilai atrofi berkaitan usia. Rajah 2A memaparkan kesan umur keseluruhan, diambil daripada perbandingan langsung umur peserta dan volum/ketebalan wilayah (garisan biru dalam Rajah 1A-D). Ungu yang lebih gelap menunjukkan lebih banyak atrofi dengan usia, manakala kuning menunjukkan kekurangan atrofi. Rajah 2B memaparkan corak atrofi dengan umur, diambil daripada perkaitan terbitan umur dengan umur (garisan biru dalam Rajah 1E-F). Biru dalam Rajah 2B menunjukkan kawasan yang kadar atrofinya menjadi kurang teruk apabila umur meningkat, manakala merah menunjukkan kawasan yang atrofinya memecut pada usia yang lebih tua. Untuk mengekalkan skema warna, ventrikel sisi dipaparkan dengan tanda terbalik.

34 nilai beta untuk setiap empat peta kortikal yang terhasil (daripada model linear volum atau ketebalan kortikal; seperti yang diramalkan mengikut umur atau terbitan umur) telah dikaitkan dengan peta mielin yang diterangkan di atas. Memandangkan ini adalah korelasi spatial, korelasi pangkat Spearman telah digunakan. Untuk mengekalkan ketekalan, nilai p ini juga diperbetulkan untuk pelbagai perbandingan merentas 4pasangan menggunakan Bonferroni-Holm.

Akhirnya, kami menggunakan model linear untuk menilai kesan amiloid pada volum dan ketebalan serantau. Kohort AD Praklinikal (amyloid positif) dan peserta di atas umur 60 tahun dalam Kohort Penuaan biasa telah digabungkan, dan model linear dijalankan untuk setiap rantau menggunakan umur, kepositifan amiloid, dan interaksi mereka. Proses ini juga diulang dengan menggantikan kepositifan amiloid dengan ukuran amiloid yang berterusan (Centiloid). Setiap set nilai-p telah diperbetulkan untuk beberapa perbandingan di seluruh 101 wilayah menggunakan Bonferroni-Holm.

3. Keputusan

3.1. Demografi

Demografi untuk kedua-dua kohort dan subset Kohort Penuaan Normal di atas umur 60 tahun disenaraikan dalam Jadual 1. Seperti yang dijangkakan, Kohort Penuaan Normal mempunyai kekerapan alel APOE4 yang lebih rendah dan paras amiloid yang lebih rendah daripada Kohort AD Praklinikal. Tiada wilayah dalam Kohort Penuaan Normal menunjukkan perkaitan yang signifikan dengan status APOE4, MMSE, atau tahun pendidikan, dan beberapa wilayah menunjukkan perkaitan yang signifikan dengan jantina atau bangsa selepas pembetulan untuk pelbagai perbandingan (Jadual Tambahan S1). Oleh itu, analisis kemudian tidak menyesuaikan untuk faktor-faktor ini.

Perbezaan ketara mengikut jantina diperhatikan dalam isipadu intrakranial ( {{0}}.601, p < 0.001="" dibetulkan),="" volum="" fusiform(="0.200," p="" dibetulkan="" p="" {="" {6}}.008),="" isipadu="" kutub="" hadapan="" (="0.182,p=0.03)," isipadu="" oksipital="" sisi="" (="0.178," p="0.04" ),="" isipadu="" amygdala="" (="0.230," dibetulkan="" p="">< 0.001),="" dan="" isipadu="" lateralventrikel="" (="-0.197," p="0.01)." perbezaan="" ketara="" mengikut="" kaum="" adalah="" dalam="" isipadu="" cuneus="" (="0.186," p="0.03)," isipadu="" inferiortemporal="" (="0.182," p="0.04)," isipadu="" oksipital="" sisi="" (="0.198," p="0.01)," volum="" temporal="" tengah="" (="0.220," p="0.001)," dan="" volum="" kiasma="" optik="" (="" {{40}="" }.195,="" hlm="0.01)." dalam="" model="" ini,="" berat="" positif="" menunjukkan="" isipadu="" atau="" ketebalan="" yang="" lebih="" besar="" dalam="" lelaki="" atau="" kaukasia,="">

3.2. Variasi serantau dalam kekuatan atrofi yang berkaitan dengan usia

Hampir semua wilayah menunjukkan hubungan yang signifikan antara atrofi dan umur dalam Kohort Penuaan Normal (Jadual Tambahan S2). Satu-satunya ukuran serantau yang tidak penting ialah ketebalan cingulate anterior ekor, isipadu entorhinal, isipadu kutub temporal, isipadu posterior corpus callosum, isipadu intrakranial, jumlah isipadu bahan kelabu subkortikal, dan isipadu ventrikel kelima (cavum septum pallidum). Walaupun ukuran isipadu bagi kawasan yang selebihnya dikaitkan secara signifikan dengan umur, kekuatan hubungan itu berbeza-beza. Kesan umur yang paling kuat dilihat pada lobus temporal dan kawasan subkortikal (Rajah 2A). Daripada kawasan dan komposit yang tidak digambarkan dalam Rajah 2A, ukuran ringkasan seperti jumlah isipadu korteks dan jumlah isipadu jirim kelabu juga menunjukkan beberapa kesan umur yang paling kuat (Jadual Tambahan S2).

Rajah 2. Peta Serantau Atrofi Berkaitan Umur. Rajah 2 memaparkan peta serantau bagi pemberat piawai daripada model linear yang digunakan untuk menilai atrofi berkaitan usia. Rajah 2A memaparkan kesan umur keseluruhan, diambil daripada perbandingan langsung umur peserta dan volum serantau dan/atau ketebalan (garisan biru dalam Rajah 1A-D). Ungu yang lebih gelap menunjukkan lebih banyak atrofi dengan usia, manakala kuning menunjukkan kekurangan atrofi. Rajah 2B memaparkan corak atrofi dengan umur, diambil daripada perkaitan terbitan umur dengan umur (garisan biru dalam Rajah 1E-F). Biru dalam Rajah 2B menunjukkan kawasan yang kadar atrofinya menjadi kurang teruk apabila umur meningkat, manakala merah menunjukkan kawasan yang atrofinya memecut pada usia yang lebih tua. Untuk mengekalkan skema warna, ventrikel sisi dipaparkan dengan tanda terbalik. (Untuk tafsiran rujukan kepada warna dalam legenda angka ini, pembaca dirujuk kepada versi Web artikel ini.)

3.3. Variasi serantau dalam corak bukan linear atrofi berkaitan usia

Bahagian sebelumnya menggunakan pemberat piawai daripada model linear untuk membandingkan kekuatan hubungan antara umur dan volumetrik serantau. Pilih kawasan yang ditolak secara linear. Banyak kawasan menunjukkan corak bukan linear, dengan atrofi kelihatan memecut atau berkurangan pada usia yang lebih tua. Kami menilai corak bukan linear setiap rantau dengan melicinkan data kami untuk mencipta lengkung penuaan normal dan kemudian menganggarkan terbitan lengkung itu pada setiap umur. Rajah 1 memaparkan contoh lengkung penuaan normal ini dan anggaran derivatif yang sepadan.

Hampir semua derivatif umur wilayah menunjukkan perkaitan yang signifikan dengan umur (Jadual Tambahan S2). Kawasan yang menunjukkan korelasi umur yang tidak signifikan ialah tebing dengan ketebalan sulkus temporal yang unggul, ketebalan fusiform, dan volum pars opercularis. Tidak signifikan, dalam kes ini, menunjukkan tiada hubungan, iaitu kadar atrofi tidak berubah secara linear merentas julat umur yang menunjukkan penurunan linear atau tiada atrofi dengan umur. Kekuatan perkaitan antara umur dan terbitan umur sekali lagi diwakili menggunakan pemberat, dipaparkan secara spatial dalam Rajah 2B dan kelihatan berbeza daripada corak perkaitan umur dalam Rajah 2A. Daripada kawasan yang menunjukkan atrofi yang paling berkaitan dengan usia, korteks temporal menunjukkan penurunan linear keseluruhan dengan usia, manakala atrofi di kawasan subkortikal nampaknya meningkat dengan usia. Sebaliknya, kawasan hadapan kelihatan menunjukkan kadar atrofi yang lebih tinggi pada pertengahan umur berbanding dengan kehidupan lewat. Daripada kawasan yang tidak digambarkan dalam Rajah 2B, corpus callosum menonjol sebagai rantau yang stabil pada usia muda yang mengalami atrofi dengan cepat pada usia tua.

3.4. Hubungan kandungan myelin T1w/T2w dan cerun atrofi berkaitan usia

Untuk mengukur sama ada corak spatial yang kami perhatikan dalam Rajah 2 berkaitan dengan tahap mielin, kami mengaitkan setiap set 34 berat beta kortikal dalam Rajah 2 kepada purata peta mielin T1w/T2w. Peta myelin ini dijana pada kohort berasingan bagi orang dewasa muda yang sihat (umur 22- 37, min 29) dan telah dan dipaparkan dalam Rajah 3. Corak wilayah kekuatan atrofi berkaitan usia tidak dikaitkan dengan ketara dengan peta serantau myelin (rho=-0.060, diperbetulkan p=0.74 untuk isipadu kortikal; rho=-0.348, dibetulkan p=0. 09 untuk ketebalan kortikal). Walau bagaimanapun, corak serantau bagi anggaran derivatif s dikaitkan dengan ketara dengan peta serantau myelin (rho=-0.640, diperbetulkan p < 0.001="" untuk="" volum;="" rho="-0.546," diperbetulkan="" p="" {{23="" }}.003="" untuk="" ketebalan).="" arah="" korelasi="" adalah="" sedemikian="" rupa="" sehingga="" kawasan="" yang="" mempunyai="" kandungan="" myelin="" yang="" lebih="" tinggi="" lebih="" berkemungkinan="" mengikuti="" corak="" yang="" ditunjukkan="" dalam="" rajah="" 1c,="" dengan="" atrofi="" yang="" mempercepatkan="" pada="" akhir="" hayat.="" sebaliknya,="" kawasan="" mielin="" bawah="" lebih="" berkemungkinan="" menunjukkan="" corak="" dalam="" rajah="" 1d:="" atrofi="" paling="" besar="" pada="" pertengahan="" umur="" dan="" meruncing="" pada="" usia="" yang="" lebih="" tua.="" walaupun="" keputusan="" ini="" menekankan="" perbezaan="" kedua-dua="" corak,="" korelasi="" sederhana="" menunjukkan="" faktor-faktor="" lain="" turut="" memainkan="">

3.5. Atrofi dalam AD praklinikal vs penuaan normal

Kesan amiloid dinilai menggunakan mereka yang berumur 60 tahun ke atas dalam Kohort Penuaan Normal (amyloid negatif) dan Kohort AD Praklinikal (amyloid positif). Model linear menggunakan umur, amiloid dan umur∗amyloid untuk meramalkan isipadu atau ketebalan serantau. Tiada kesan ketara amiloid atau umur amiloid ditemui selepas mengambil kira umur dan membetulkan pelbagai perbandingan (Jadual Tambahan S3, dengan contoh dalam Rajah 4).

Rajah 4. Contoh Kawasan untuk Kohort Penuaan Normal lwn Kohort AD Praklinikal. Rajah 4 memaparkan pertindihan Kohort Penuaan Normal (Amyloid Negatif, hitam) dan Kohort Praklinikal (Amyloid Positive, merah), menunjukkan fifinding tidak penting kami untuk amiloid dan age∗amyloid. (Untuk tafsiran rujukan kepada warna dalam legenda angka ini, pembaca dirujuk kepada versi Web artikel ini.)

4. Perbincangan

Dalam makalah ini, kami melaporkan variasi serantau dalam atrofi berkaitan umur, dengan corak spatial yang berbeza untuk saiz kesan atrofi berkaitan usia dan dalam corak bukan linear yang diperhatikan sepanjang jangka hayat. Kawasan temporal menunjukkan perkaitan yang paling besar dengan umur, manakala kawasan frontal dan cingulate menunjukkan nyahpecutan atrofi dengan usia (iaitu atrofi yang lebih tinggi pada pertengahan umur berbanding lewat hayat). Kadar atrofi yang berkurangan pada akhir hayat ini berbeza dengan kebanyakan kawasan yang menunjukkan atrofi yang semakin pantas pada akhir hayat. Corak bukan lineariti ini secara spatial berkaitan dengan tahap mielin yang ditentukan oleh nisbah keamatan T1w/T2w. Oleh kerana nisbah ini ditentukan dalam kohort yang berasingan bagi orang dewasa yang sihat, ini menunjukkan bahawa corak yang diperhatikan adalah hasil akhir sifat organisasi asas otak. Kekurangan korelasi antara myelin dan perkaitan langsung dengan umur menyokong lagi bahawa kedua-dua corak yang diperhatikan adalah unik. Arah korelasi myelin dan derivatif umur menunjukkan bahawa kawasan yang secara ciri mempunyai kandungan myelin yang lebih tinggi pada pertengahan umur lebih terdedah kepada atrofi dipercepatkan di kemudian hari. Walaupun kausaliti tidak jelas, ini sebahagiannya mungkin disebabkan oleh kerentanan sel mielin yang lebih besar kepada tekanan oksidatif (Nasrabady et al., 2018). Tiada perbezaan dikesan antara Kohort Penuaan Normal kami dan Kohort AD Praklinikal kami, walaupun sampel yang lebih besar mungkin mendedahkan perbezaan yang ketara.

Batasan kajian ini termasuk reka bentuk keratan rentasnya, kekurangan kepelbagaian dalam peserta kami, dan ketidakupayaan kami untuk mengawal pengaruh vaskular pada ukuran otak struktur dalam analisis ini. Purata kumpulan dalam volumetrik penuaan telah ditunjukkan sepadan dengan reka bentuk keratan rentas dan membujur (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Walau bagaimanapun, dengan melihat hanya pada satu titik masa bagi setiap peserta, kami tidak dapat menilai kemungkinan subjenis pola penuaan dalam individu. Kohort Penuaan Normal kami, yang dikumpulkan daripada beberapa kajian tentang penuaan dan penyakit Alzheimer, kebanyakannya berpendidikan tinggi dan Kaukasia. Kohort yang lebih mewakili mungkin menunjukkan atrofi berkaitan usia yang lebih besar disebabkan oleh perkaitan ketidaksamaan sosial dengan keadaan kesihatan kronik dan penentu kesihatan sosial yang lain. Oleh itu, kajian kami mungkin lebih dekat dengan ukuran 'penuaan sihat' daripada 'penuaan normal' individu biasa dalam pengalaman sosial kita.

Walaupun kohort kami mungkin tidak mewakili populasi yang lebih luas, ini mengurangkan kebarangkalian bahawa beberapa faktor yang tidak terukur mengelirukan ukuran penuaan kami. Penyakit vaskular adalah salah satu faktor yang tidak terukur yang biasa dalam populasi yang diwakili dalam kajian ini dan berkemungkinan memberi kesan kepada keputusan kami. Perbezaan dalam tekanan darah, walaupun pada individu bukan hipertensi, mempunyai kaitan dengan perbezaan volumetrik (Lockhart & De Carli, 2014). Selain itu, volumetrik serantau mungkin dipengaruhi oleh proses patologi neurodegeneratif bukan AD lain yang kurang biasa dan lebih sukar untuk dikesan (contohnya penyakit bijirin argyrophilic, tauopati berkaitan penuaan primer, sklerosis penuaan hippocampal, TDP berkaitan penuaan dominan limbik{{ 6}} perubahan neuropatologi ensefalopati, astrogliopati tau yang berkaitan dengan penuaan, degenerasi lobar frontotemporal, penyakit badan Lewy). Untuk patologi kami yang dikesan, amiloid, kami terhad kerana kami tidak mengikuti peserta AD Praklinikal kami secara longitudinal. Kami menjangkakan beberapa tetapi tidak semua peserta ini akan membangunkan AD dalam masa terdekat, dan kedua-dua subkumpulan ini berkemungkinan mempunyai kadar dan corak atrofi yang berbeza. Satu had akhir ialah kawasan FreeSurfer yang digunakan dalam kajian ini adalah kawasan yang agak kasar yang ditakrifkan berdasarkan mercu tanda gyral dan sulcal yang mengandungi heterogeniti struktur dan fungsian yang ketara. Ini mengehadkan kebolehtafsiran neurobiologi kesan serantau berbanding dengan kawasan kortikal berdasarkan pelbagai modaliti (Glasser, Coalson, et al., 2016) atau kawasan berfungsi yang lebih homogen (Gordon et al., 2016).

Walaupun had ini, keputusan kami menunjukkan bahawa atrofi berkaitan usia adalah proses heterogen serantau, dengan keterukan atrofi dan corak jangka hayat atrofi berbeza-beza secara bebas di seluruh wilayah. Kami juga menunjukkan bahawa atrofi yang berkaitan dengan usia tidak dikaitkan dengan positif amiloid jika tiada gejala kognitif. Ini menunjukkan bahawa kajian volumetrik pada orang dewasa yang lebih tua tidak perlu memasukkan imbasan PET amiloid untuk menyaring AD pra klinikal atau menjejaki peserta mereka secara membujur untuk demensia jika mereka sebaliknya menggunakan pemeriksaan demensia yang ketat yang sama yang kami gunakan pada peringkat awal (mengintegrasikan sejarah komprehensif dengan yang dipercayai sumber cagaran dan pemeriksaan neurologi). Kajian serupa sebelumnya mempunyai saiz sampel yang lebih kecil dan tidak dapat menyaring kedua-dua tahap kognisi membujur dan amiloid, memberikan berat baharu kepada penemuan negatif kami. Kajian masa depan harus menyiasat lebih lanjut persatuan yang kita lihat antara tahap myelin dan corak jangka hayat atrofi, serta potensi pengaruh patologi neurodegeneratif bukan AD.

5. Kesimpulan

Jumlah atrofi yang berlaku dengan usia dan corak penurunan sepanjang jangka hayat mempamerkan dua corak spatial yang unik, dengan hanya corak kedua dikaitkan dengan mielinasi serantau. Secara amnya, corak ini menunjukkan atrofi terbesar di kawasan lobus temporal dan subkortikal, dengan pola penurunan linear di kawasan lobus temporal, mempercepatkan penurunan di kawasan subkortikal, dan penurunan yang berkurangan di kawasan hadapan. Walaupun ukuran PET amiloid dan CDR membujur, kohort penuaan kami dan kohort penyakit Alzheimer praklinikal tidak menunjukkan perbezaan yang boleh diukur dalam atrofi.

Kenyataan pendedahan

Pengarang mengisytiharkan bahawa data yang terkandung dalam manuskrip yang dihantar tidak pernah diterbitkan sebelum ini, belum diserahkan di tempat lain, dan tidak akan diserahkan di tempat lain semasa dalam pertimbangan di Neurobiology of Aging.

Daripada: ' Atrofi berkaitan usia serantau selepas saringan untuk penyakit Alzheimer praklinikal' olehLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiologi Penuaan 109 (2022) 43–51