Pelan jalan praktikal untuk menaik taraf formula yang digunakan secara klinikal kepada produk botani moden yang dipacu oleh bukti

Abstrak

Kajian lanjut dan pembangunan sekunder Perubatan Tradisional Cina (TCM) gunaan secara klinikal ialah laluan penting untuk penyelidikan dan pembangunan (R&D) produk TCM baharu. Pada tahun 2023, Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan (NMPA) China mengeluarkanPeraturan Khas mengenai Pengurusan Pendaftaran Perubatan Tradisional Cina, yang memperhalusi keperluan R&D untuk TCM baharu dan menyokong pembangunan TCM baharu yang berakar umbi dalam amalan klinikal yang meluas-menyerlahkan peluang yang jelas untuk pembangunan sekunder varieti yang kukuh dan mantap.

Artikel ini mencadangkan astrategi R&D inovasi semulauntuk TCM berdasarkanpenilaian semuladanpenemuan semula, sejajar dengan ciri-ciri yang wujud dan prinsip saintifik TCM. Melalui penyelidikan sistematik ke dalamkeberkesanan dan keselamatanaplikasi klinikal dunia sebenar-terutama untukpersediaan berisiko tinggi secara klinikal, suntikan, produk TCM pasaran besar ("jenama besar"., dan digunakan secara meluaspreskripsi klinikal-strategi itu bertujuan untuk menambah baikkualiti dan keselamatanpersediaan TCM dan menyediakan rujukan untuk penyelidikan penambahbaikan dan pembangunan sekunder. Atas dasar ini, penemuan lanjut tentangkomponen bahan unggulboleh menjadi enjin untuk TCM yang inovatif dan menggalakkan pembangunan TCM yang dimodenkan yang berkualiti tinggi.

Kata kunci:penilaian semula, penemuan semula dan inovasi semula; perkembangan menengah perubatan tradisional Cina; komponen perubatan tradisional Cina; perubatan tradisional Cina yang lebih baik; Strategi R&D

 

1. Mengapa "inovasi semula" penting sekarang (dan sebab ia berkaitan dengan pembangun botani EU/AS)

TCM ialah sumber penjagaan kesihatan, ekonomi, saintifik, budaya dan ekologi utama di China, dan warisan serta pembangunannya telah lama diberi keutamaan di peringkat kebangsaan. Sejak pelaksanaanUndang-undang Pentadbiran Dadah Republik Rakyat Chinapada tahun 1985, pihak berkuasa kawal selia ubat China telah terus mengukuhkan kawalan kualiti dan penyeliaan keselamatan untuk TCM, dan telah mempromosikan kelulusan produk TCM yang inovatif dengan keberkesanan yang baik dan kualiti terkawal yang memberikan sumbangan penting kepada pembangunan berkualiti tinggi persediaan TCM.

hidup10 Februari 2023, NMPA secara rasmi mengeluarkanPeraturan Khas mengenai Pengurusan Pendaftaran Perubatan Tradisional Cina[1], memperincikan lagi keperluan untuk R&D dan pendaftaran TCM baharu. Peraturan menyokong pembangunan TCM baharu berdasarkanformula klasik kuno, formula pengalaman daripada pengamal senior TCM yang terkenal, danpersediaan institusi perubatan, dan menggalakkankajian pasca pemasaran dan pembangunan menengahdaripada produk TCM yang telah dipasarkan.

China pada masa ini mempunyailebih daripada 58,000 nombor kelulusan TCM[2]. Banyak adalah kelulusan lama dan beberapa kelulusan mungkin wujud untuk produk asas yang sama. Disebabkan oleh faktor sejarah, produk TCM yang diluluskan awal selalunya mempunyai asas penyelidikan asas yang agak lemah dan kekurangan bukti saintifik peringkat tinggi yang menunjukkan nilai klinikal. Akibatnya, banyak produk menghadapi cabaran seperti tidak jelasbahan farmakodinamikdanmekanisme tindakan, proses pengeluaran kasar dan teknologi kawalan kualiti peringkat rendah. Kehomogenan pasaran juga telah mewujudkan "wang yang buruk memacu keluar yang baik" dinamik, memperhebatkan persaingan yang merosakkan.

Mengenai aplikasi TCM baharu, daripada2020 hingga 2023, Pusat Penilaian Dadah (CDE) yang diluluskan144Produk TCM untuk ujian klinikal dan28untuk kebenaran pemasaran (lihat Rajah. 1) [3]. Data menunjukkan bahawa sejak 2020, kelulusan klinikal telah meningkat dengan ketara, manakala jumlah kelulusan yang dipasarkan tidak berubah secara mendadak. Sebab yang munasabah ialah China meningkatkan keperluan R&D teknikal dan piawaian semakan untuk TCM baharu, dengan ketara mengurangkan penyerahan berulang, peringkat rendah dan meningkatkan ambang kelulusan [4]. Ini secara tidak langsung mencerminkan kedalaman inovasi yang tidak mencukupi dalam R&D TCM, yang sedikit sebanyak mengekang pemodenan.

Implikasi untuk pemaju botani Barat (termasuk rantaian bekalan Cistanche/Rou Cong Rong):
Jika anda mahukan pembezaan yang serius-tuntutan yang boleh dipercayai secara klinikal, kumpulan yang konsisten, kualiti yang boleh dipertahankan, keselamatan yang lebih baik-maka "inovasi semula" ialah jalan yang realistik dan boleh skala: bina berdasarkan pengalaman penggunaan manusia sedia ada, kemudian tingkatkan bukti, kimia dan pembuatan.

2. Maksud saintifik "Penilaian Semula → Penemuan Semula → Inovasi Semula"

Model "penilaian semula–penemuan semula–inovasi semula" harus mencerminkan tindakan holistik berbilang komponen, berbilang pautan, berbilang sasaran TCM. Ia memerlukan penggunaan teknologi canggih dan menyelidik TCM secara sistematik dengan:

Penilaian semula sebagai asas

Penemuan semula sebagai kunci

Inovasi semula sebagai matlamat utama

Penilaian semulamenjejaki dan menilai keberkesanan, keselamatan dan penggunaan dunia sebenar, memperkayakan bukti melangkaui kajian pra-pasaran, dan menambah penyelidikan mengenai kedudukan klinikal, mekanisme keberkesanan dan standard kualiti. Selepas lebih sedekad pembangunan, penilaian semula pasca pemasaran telah meningkatkan kualiti TCM keseluruhan dan keselamatan ubat klinikal [5] dan kini merupakan bahagian penting dalam penilaian ubat.

Pada masa ini, penilaian semula tertumpu terutamanya pada keselamatan, keberkesanan dan farmakoekonomi-terutama keselamatan suntikan TCM (cth, penilaian semula pasca pemasaran bagiSuntikan Danshen) [6]. Walau bagaimanapun, mekanisme masih tidak lengkap: banyak kajian tidak menangani secara mendalam isu utama yang ditemui semasa penilaian semula, seperti kebimbangan keselamatan/keberkesanan, petunjuk yang tidak jelas dan kebolehkawalan merentas kelompok. Ini pada asasnya berakar pada kedalaman penyelidikan praklinikal yang tidak mencukupi. Oleh itu, adalah penting untuk menggunakan sains moden untuk mentafsir "konotasi saintifik" TCM yang dipasarkan; temui komponen keberkesanan yang unggul daripada penilaian semula; mengoptimumkan fungsi/petunjuk klinikal; dan melaksanakan inovasi semula untuk memacu pembangunan produk baharu yang lebih berkualiti.

Logik teras (lihat Rajah. 2):
Menjalankan penilaian semula menyeluruh merentasi penggunaan klinikal, farmakologi, bahan kimia dan perumusan/proses. Letakkan petunjuk dengan tepat dan jelaskan mekanisme, kemudian temui semula nilai klinikal dan ciri "struktur komponen".

Keberkesanan TCM bukan sekadar jumlah herba atau penolakan ketoksikan. Komponen berinteraksi secara sinergi. Asas bahan aktifnya termasukkomponen yang berkesan(bertanggungjawab secara langsung untuk keberkesanan) dankomponen berfungsi(tidak secara langsung menghasilkan keberkesanan tetapi boleh meningkatkan keterlarutan, mengurangkan ketoksikan, atau menguatkan kesan) [7]. Penyelidikan keberkesanan berbilang komponen yang sistematik-menggunakan farmakologi dan bioinformatik moden-membantu menjelaskan komponen aktif, sasaran teras, mekanisme, ciri perumusan dan peraturan keserasian untuk menggerakkan inovasi semula.

Pada masa yang sama, optimumkan pada pelbagai dimensi dan tahap: bermula daripada bahan perubatan, pemprosesan, kepingan merebus dan ciri-ciri struktur komponen. Gunakan teknologi perumusan moden untuk meningkatkan pengekstrakan/pemisahan, penapisan/pemurnian, dan pra-pemprosesan, dan reka bentuk bentuk dos berdasarkan sifat dan kegunaan klinikal untuk mencapai kejayaan dalam piawaian kualiti, mekanisme dan pembuatan-akhirnya meningkatkan kualiti dalaman.

3. Strategi pembangunan berdasarkan penilaian semula, penemuan semula, dan inovasi semula

3.1 Strategi penyelidikan semasa penilaian semula

Penilaian semula ialah titik permulaan: ia menilai secara sistematik cara TCM digunakan dalam keadaan sebenar. Sistem penilaian semula yang mantap boleh diperluaskan kepada inovasi semula, meningkatkan prestasi produk.

Penilaian semula hendaklah berpandukankedudukan klinikal yang tepat, dan harus menggabungkan farmakologi, komposisi kimia dan penyelidikan pembuatan/proses yang sejajar dengan ciri formula kompaun. Ini menambah bukti klinikal berkualiti tinggi tentang keberkesanan dan keselamatan serta menjelaskan isu pasca pemasaran. Selepas mentakrifkan sempadan penggunaan klinikal dengan tepat, farmakologi boleh memperdalam pemahaman tentang keberkesanan dan petunjuk utama, menyokong penyiasatan tanda baharu. Penyelidikan kimia dan proses boleh mendedahkan corak interaksi antara komponen dan sokongan pemilihan proses yang stabil, terkawal dan struktur komponen yang dioptimumkan. (Lihat Rajah. 3.)

3.1.1 Penilaian semula berdasarkan aplikasi klinikal

Dari segi sejarah, kajian klinikal TCM selalunya mempunyai tempoh yang singkat, saiz sampel yang kecil dan kedudukan yang tidak jelas, mengakibatkan petunjuk yang terlalu luas dan kelebihan yang tidak jelas-menghalang penggunaan tepat dan meningkatkan risiko penggunaan yang tidak sesuai dan kejadian toksik. "Insiden Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang)" di Jepun adalah contoh yang ketara; punca utama adalah detasmen daripada bimbingan teori TCM dan kedudukan klinikal yang tidak jelas [8]. Oleh itu, menilai semula kelebihan tersendiri produk berbanding terapi yang setanding dan menjelaskan kedudukan klinikal adalah prasyarat.

Untuk memposisikan penggunaan klinikal dengan tepat, seseorang harus menggabungkan pengalaman pakar dengan analisis komprehensif kesusasteraan dan data klinikal; kumpulkan laporan dunia sebenar tentang penggunaan, tindak balas buruk dan penyelidikan asas; mengintegrasikan pengalaman penggunaan manusia dengan bukti dunia sebenar; pada mulanya menentukan skop petunjuk dan dos; dan gunakan semakan/meta-analisis sistematik untuk menilai keberkesanan dan keselamatan merentas sindrom/penyakit yang berbeza.

Untuk produk dengan bukti yang tidak mencukupi, penilaian berasaskan bukti harus dititikberatkan. Data daripada ujian terkawal rawak boleh digabungkan dengan farmakokinetik dan farmakologi praklinikal untuk mengenal pasti corak dan mentakrifkan kelebihan klinikal. Sebagai contoh,Kapsul Qizhi Tongluo, dengan tindakan mengaktifkan darah, tonifikasi qi, dan pengorekan cagaran, dikaji menggunakan analisis rangkaian berbilang omik dan kaedah berasaskan bukti berdasarkan perhubungan keberkesanan spektrum sasaran formula; keputusan mencadangkan kelebihan yang jelas berbanding produk yang serupa dalam meningkatkan fungsi motor anggota bawah [9].

Penilaian semula keselamatan adalah sama pentingnya. Data dunia sebenar (analisis retrospektif, laporan kes, pemantauan keselamatan, laporan kejadian buruk) boleh mencirikan tindak balas buruk dan mengenal pasti komponen dan faktor risiko yang berkaitan-terutamanya penting untuk suntikan. Kajian pemantauan intensif berasaskan hospital telah dijalankan untuk suntikan berisiko tinggi dengan asas terdahulu yang lebih kukuh, sepertiMengurangkan Suntikan[10] danSuntikan Shenfu[11], untuk mengukur kadar tindak balas buruk dan faktor pengaruh utama dan menyediakan bukti untuk keselamatan.

Pengalaman penggunaan manusia adalah berharga tetapi sering mengalami infrastruktur data yang lemah dan mengelirukan dalam tetapan dunia sebenar (kebolehubahan individu, piawaian penilaian yang tidak konsisten, kualiti data yang berubah-ubah). Ia mungkin kekal pada tahap "ringkasan pengalaman" dan tidak diterjemahkan ke dalam P&P [12]. Untuk menangani ini, di bawah kaedah piawai untuk mengatur pengalaman pengamal terkenal, pendekatan R&D berpusatkan pesakit, hasil yang dilaporkan pesakit, dan kaedah lain yang mencerminkan ciri TCM harus digunakan, sambil mengawal kualiti data sepanjang proses R&D [13].

3.1.2 Penilaian semula berdasarkan tindakan farmakologi

TCM bertindak melalui berbilang komponen, sasaran dan laluan. Kerumitan dan had sejarahnya boleh menghalang penjelasan sistematik mekanisme, dan set data keselamatan bukan klinikal mungkin tidak lengkap. Untuk formula klasik, teks tradisional mungkin tidak lengkap atau tidak standard dan tidak dapat menerangkan sepenuhnya petunjuk etiologi/patogenesis dan sindrom [14]. Oleh itu, alat penyelidikan TCM moden harus digunakan untuk mentafsir semula fungsi dan mentakrifkan tindakan farmakologi dengan tepat. Produk bernilai tinggi memerlukan penilaian semula farmakologi/toksikologi yang lebih mendalam untuk menjelaskan maksud saintifik.

Penyelidikan farmakologi harus berdasarkan kedudukan klinikal yang dinilai semula dan asas terdahulu, pilih model yang diiktiraf di peringkat antarabangsa yang mencerminkan ciri penyakit, dan pilih titik akhir keberkesanan yang mewakili sambil mempertimbangkan ciri sindrom TCM-memastikan objektiviti dan kaitan klinikal serta menyokong penemuan petunjuk baharu [15]. Dengan perkembangan pesat perlombongan data besar, bioinformatik, dan multi-omik, pendekatan biologi sistem telah menjadi kunci. Li et al. meneroka mekanisme pengawalseliaan integratif berbilang sasaran dan mencadangkan teori "sasaran rangkaian", mewujudkan metodologi farmakologi rangkaian utama untuk penjelasan mekanisme, penemuan bahan aktif, dan perlombongan penanda kualiti-terutamanya untuk formula kompaun [16].

Untuk penilaian keselamatan bukan klinikal, toksikologi harus meramalkan potensi tindak balas buruk. Pemeriksaan harus memberi tumpuan kepada alahan/pseudo-alergi, ketoksikan hepatik dan buah pinggang, dsb., mengenal pasti komponen yang terdedah kepada tindak balas buruk, menganalisis mekanisme dan metabolisme, dan menetapkan had untuk komponen toksik [17]. Sebagai contoh,Pil Longdan Xieganterkandung dalam sejarahGuan Mutong; asid aristolochic daripada sumber ini boleh menyebabkan nefrotoksisiti yang kuat. Menggantikan denganMutongmengelak asid aristolochic yang boleh dikesan sambil mengekalkan keberkesanan, memenuhi keperluan penggunaan yang selamat [18].

3.1.3 Penilaian semula berdasarkan komposisi kimia

Konstituen kimia adalah asas bahan keberkesanan. Mengenal pasti asas bahan aktif menyokong reka bentuk pengekstrakan/pemurnian dan bentuk dos yang lebih baik, dan membolehkan model kawalan kualiti moden. Penyelidikan tradisional sering tertumpu kepada komponen penanda daripada herba tunggal (terutamanya herba utama) [19]. Dengan analitik moden, HPLC dan LC–MS digunakan secara meluas untuk mencirikan komposisi secara sistematik.

Setelah sebatian yang mewakili dikenal pasti, tindakan farmakologi boleh membimbing pengenalpastian bahan yang benar-benar berkesan. Dari segi sejarah, pendekatan kimia produk semula jadi diekstrak, diasingkan, dikenal pasti, dan kemudian disaring untuk bioaktiviti untuk mengenal pasti komponen aktif [20]. Pendekatan ini menemui artemisinin dan huperzine A. Walau bagaimanapun, untuk formula berbilang komponen, menggunakan hanya satu atau beberapa titik akhir aktiviti tidak boleh mewakili asas bahan aktif penuh. Oleh itu, pendekatan seperti pencetakan molekul, kromatografi bioafiniti, kaedah maya berbantukan komputer, kalah mati/ketuk masuk komponen, dan penemuan kumpulan komponen yang setara harus digabungkan untuk mengenal pasti kumpulan keberkesanan secara lebih komprehensif [21]. Kajian knock-out/knock-in dalamCoptis (Huanglian)[22] danCalculus bovis (Niuhuang)[23] telah mengenal pasti komponen keberkesanan utama dan hubungan "kesan dos", menyokong inovasi dalam TCM berasaskan komponen.

3.1.4 Penilaian semula berdasarkan teknologi formulasi/proses

Proses pembuatan sangat mempengaruhi komposisi kimia dan dengan itu keberkesanan. Walaupun dengan preskripsi yang sama, bentuk dos yang berbeza mungkin menggunakan proses yang sangat berbeza, menghasilkan profil komponen yang berbeza. Tahap komponen dan nisbahnya adalah penting untuk keberkesanan [24]; oleh itu, produk dengan asas bahan dan bentuk dos yang berbeza tidak semestinya berkongsi petunjuk yang sama. Namun di pasaran, banyak produk dengan preskripsi yang sama tetapi bentuk/proses dos yang berbeza menuntut fungsi yang sama (cth,Shuanghuangliansiri [25],Yuanhu Zhitongsiri [26]).

Proses pengekstrakan tradisional (cth, pengekstrakan air dan pemendakan etanol) adalah kasar dan boleh mewujudkan interaksi yang kompleks (pelarutan, pemendakan), yang berpotensi menjejaskan keberkesanan dan meningkatkan risiko. Isu keselamatan dalam suntikan TCM menyerlahkan bahawa pembuatan adalah kritikal; proses yang terlalu dipermudahkan, penggunaan klinikal yang tidak rasional, dan penjejakan pasca pemasaran yang tidak mencukupi menyumbang kepada reaksi buruk [27]. Sebagai contoh, dalamSuntikan Shenmai, pensterilan suhu tinggi boleh merendahkan ginsenosides kepada saponin sekunder yang kurang larut, menghasilkan mendakan flokulen. Kaedah konvensional menambah polisorbat 80 untuk melarutkan, tetapi ia mempunyai kebimbangan keselamatan [28]. Oleh kerana polisakarida ginseng merah ialah polisakarida endogen dalam suntikan, menggunakan teknologi pelarutan polisakarida asli boleh meningkatkan keterlarutan dan mengurangkan kejadian tindak balas buruk [29].

Alat saintifik moden juga boleh mendedahkan asas saintifik proses tradisional. Sebagai contoh, untukAir Rebusan Baihu, pemisahan fasa ditambah ukuran saiz zarah dan pencirian TEM mengesahkan kewujudan struktur fasa nano, menyokong tafsiran saintifik [30]. Walau bagaimanapun, kesan sebenar nanopartikel merebus pada juzuk aktif dan mekanisme in vivo masih memerlukan penyelidikan lanjut.

3.2 Strategi penyelidikan semasa penemuan semula

Penemuan semula adalah pemacu teras. Berdasarkan penilaian semula, gunakan penapisan pemprosesan tinggi, biologi sistem, farmakologi rangkaian, dsb., untuk mengenal pasti kumpulan komponen keberkesanan yang berpotensi dan mengoptimumkan "berkesan" pengubah struktur mereka kepada "keberkesanan unggul", dan menyediakan momentum untuk inovasi semula.

3.2.1 Penemuan semula berdasarkan petunjuk baharu

Dengan konsep TCM "penyakit berbeza dirawat dengan kaedah yang sama," formula mungkin merawat pelbagai penyakit yang berkongsi corak patogenesis yang serupa. Dalam amalan atau penilaian semula, petunjuk baharu mungkin muncul di luar pelabelan biasa. Memilih produk berfaedah untuk pembangunan sekunder-disokong oleh kajian formulasi semula/rekombinasi saintifik-boleh membuka kunci nilai klinikal baharu. Sebagai contoh,Butiran Jingqianpingpada asalnya digunakan untuk menenangkan hati, mengawal qi, melegakan kekejangan dan kesakitan, dan kemudian menunjukkan keberkesanan untuk sindrom menopaus; ujian klinikal menjelaskan lagi keselamatan dan keberkesanan [31].

Kaedah pengiraan juga boleh meramalkan tanda-tanda baharu: saringan pemprosesan tinggi, dok molekul, dan pendekatan pengiraan boleh mencadangkan sasaran baharu [32]. Docking dan dinamik molekul boleh memodelkan interaksi antara sebatian aktif dan sasaran. Untuk formula kompleks, farmakologi rangkaian boleh mengenal pasti komponen mana yang mengawal rangkaian patologi, menemui sasaran dan mekanisme baharu, dan mengesahkan melalui farmakologi/toksikologi. Kajian telah menggunakan farmakologi rangkaian untuk mengenal pasti organ utama yang terjejas olehAir Rebusan Gualou Xiebai Banxia, mencadangkan kedudukan untuk keadaan jantung akut dan meramalkan pautan patologi menggunakan perlombongan data serta pengetahuan terdahulu [33]. Satu lagi pendekatan rangkaian "komponen-sasaran-penyakit" mendedahkan sasaran teras dan rangkaian proses biologi untukPil Liuwei Dihuang, menyediakan bukti untuk petunjuk yang berpotensi [34].

3.2.2 Penemuan semula berdasarkan ciri-ciri "komponen-struktur".

Keberkesanan biasanya bukan sebatian tunggal, tetapi tindakan multi-komponen sinergistik. Jia Xiaobin mencadangkan TCM berasaskan komponen: "komponen" sebagai unit asas, dikumpulkan mengikut sifat fizikokimia/farmakologi, dengan struktur komposisi dan nisbah yang ditentukan. Kumpulan kami mencadangkan teori "komponen-struktur" [35]: Asas bahan TCM ialah rangkaian berbilang dimensi, berbilang peringkat; kandungan komponen dan nisbah antara komponen adalah penentu utama keberkesanan. Oleh itu, penyelidikan TCM baru harus menentukan komponen keberkesanan dan mewakili keseluruhannya melalui kumpulan komponen yang diketahui [36]. Menjelaskan ciri struktur komponen menyokong penyeragaman, pemodenan dan pengantarabangsaan, dan menyokong biofarmaseutik pra-perumusan dan R&D inovasi komponen.

Teori ini telah digunakan untuk menjelaskan asas bahan ubat-ubatan terkenal sepertiEpimedium (Yinyanghuo)[37] danAkar Isatis (Banlangen)[38], dan untuk mengkaji keunikan dan keberkesanan unggul bahan perubatan. Sama ada formula atau herba tunggal, keberkesanan keseluruhan bergantung pada kumpulan komponen [39]. Meneroka hubungan yang lebih mendalam dalam dan antara kumpulan, digabungkan dengan ujian farmakodinamik berulang dan saringan aktif, boleh mengenal pasti struktur komponen dengan keberkesanan yang setara atau unggul berbanding penyederhanaan dan pengoptimuman rasional yang menyokong asal [40]. Farmakologi rangkaian dengan cekap boleh mengenal pasti kumpulan aktif utama dan menganalisis bagaimana perubahan struktur mengganggu rangkaian penyakit, akhirnya mengoptimumkan nisbah komponen untuk kesan klinikal yang unggul.

3.2.3 Penemuan semula berdasarkan mekanisme tindakan

Biologi sistem dan farmakologi integratif menunjukkan perkembangan penyakit sering mencerminkan ketidakseimbangan dalam rangkaian biologi yang kompleks. Intervensi yang berkesan memerlukan pendedahan rangkaian "berbilang komponen–berbilang sasaran–berbilang laluan" dan mengawal selianya secara holistik [41]. Digabungkan dengan transkriptomi, proteomik, metabolomik dan pemodelan rangkaian, keputusan yang diramalkan boleh disahkan dan gen/metabolit pembezaan dikenal pasti-mentafsir peraturan keserasian dan hubungan keserasian keberkesanan-bahan. Ini menyokong penemuan semula mekanisme dan petunjuk baharu.

Contoh klasik ialah pasukan Akademik Chen Zhu membedah mekanismeFormula naturalis Realgar–Indigo (Fufang Huangdai Pian)untuk leukemia promyelocytic akut pada tahap organ-sel-molekul/gen [42-43].

Farmakologi moden semakin menyepadukan AI, pangkalan data omics dan perlombongan data, memberi tenaga kepada pembangunan semula TCM. Namun, batasan wujud: berat sebelah pangkalan data, profesionalisme terhad, dan kekurangan maklumat pelupusan in vivo boleh mengurangkan ketepatan. Farmakologi rangkaian selalunya hanya menyediakan pengoptimuman awal; ia mesti diperkukuhkan dengan eksperimen in vitro/in vivo dan kajian klinikal.

 

3.3 Strategi penyelidikan semasa inovasi semula

Inovasi semula ialah matlamat utama dan berjalan melalui keseluruhan rantaian pembangunan. Berdasarkan penilaian semula dan penemuan semula, ia memerlukan pengoptimuman pelbagai peringkat berorientasikan klinikal merentas pemprosesan bahan perubatan, penyediaan bahan pra-formulasi dan kualiti keseluruhan yang meningkatkan pengilangan akhir.

3.3.1 Pengoptimuman pelbagai peringkat daripada sumber bahan perubatan

China mempunyai sumber perubatan yang luas dan penggunaan pelbagai asal adalah perkara biasa. Spesies dan kawasan yang berbeza boleh mempunyai tahap dan nisbah bahan aktif yang berbeza, yang menjejaskan kualiti dan keberkesanan produk. Penyelidikan tekstual yang mendalam dan pengesahan sejarah asal-usul materia medica adalah penting: menjelaskan perubahan sejarah melalui teks klasik [44–45], membandingkan perbezaan mengikut asal dan wilayah, dan pilih sumber yang sesuai untuk memastikan kualiti, keselamatan dan konsistensi.

Selepas memilih sumber yang optimum, pemprosesan ("paozhi") selalunya diperlukan untuk memenuhi keperluan klinikal. Paozhi saintifik meningkatkan aktiviti dan keselamatan; inovasi dalam pemprosesan menyokong pembangunan industri. Oleh kerana kaedah yang pelbagai boleh menyebabkan kekeliruan, pemprosesan harus dioptimumkan berdasarkan rekod klasik dan prinsip farmakope, dengan parameter konkrit ditakrifkan untuk mendapatkan kepingan yang diproses berkualiti tinggi. Ini boleh digunakan secara langsung atau diproses selanjutnya menjadi bahan mentah moden.

Dengan kemajuan dalam pengekstrakan, pengasingan dan penulenan, bahan mentah telah berkembang daripada serbuk dan ekstrak kepada sebatian tunggal, kumpulan komponen dan kelompok sebatian yang berkesan. Aliran masa hadapan ialah bahan mentah yang ditapis dengan komposisi yang jelas, keberkesanan yang disahkan dan kandungan yang stabil. Pengoptimuman struktur komponen adalah penting: menganalisis komposisi berbilang peringkat dan perhubungan nisbah; menjalankan penilaian farmakodinamik; skrin nisbah struktur terbaik; dan dapatkan asas bahan komponen-struktur keberkesanan unggul [24]. Contohnya, Lou Fengchang et al. dibangunkansuntikan ginkgolidedengan jumlah kandungan ginkgolides sehingga 90%, dengan potensi pasaran yang kukuh dan nilai klinikal untuk infarksi serebrum ringan hingga sederhana [46].

3.3.2 Reka bentuk bentuk dos berdasarkan sifat biofarmaseutik

Pentadbiran lisan adalah yang paling biasa untuk TCM; keterlarutan dan kebolehtelapan mengawal penyerapan. Sistem klasifikasi biofarmaseutik (BCS) mengelaskan ubat mengikut keterlarutan dan kebolehtelapan usus. Membina rangka kerja sedemikian membantu menyasarkan peningkatan bioavailabiliti dan menyelesaikan cabaran reka bentuk bentuk dos.

Memandangkan keterlarutan/kebolehtelapan komponen yang berbeza, kumpulan kami membangunkan satu pendahuluansistem pengelasan biofarmaseutik komponen[47], menggunakan teknologi perumusan moden untuk meningkatkan keterlarutan atau kebolehtelapan dan dengan itu kebolehbangunan dan bioavailabiliti [48]. Oleh kerana formula TCM mengandungi banyak bahan aktif dengan sifat biofarmaseutik yang berbeza, reka bentuk bentuk dos hendaklah berdasarkankomponen-struktur: reka bentuk unit pelepasan mengikut sifat biofarmaseutik komponen [49], dan gunakan teknologi seperti pelepasan masa/sasaran berbilang zarah [50] dan pelepasan kecerunan yang bergantung kepada pH [51] untuk melaksanakan pelepasan terprogram dan memaksimumkan keberkesanan. Contohnya, sistem keluaran berbilang unit berasaskan masa untukFormula Dachuanxiongtingkah laku pelepasan in vitro/in vivo yang lebih baik, membolehkan permulaan yang lebih pantas dan penyelenggaraan yang lebih lama melalui nisbah keserasian yang dioptimumkan [52].

Teknologi formulasi yang baru muncul memberikan sokongan teori dan teknikal yang lebih kukuh untuk R&D TCM baharu. Dalam amalan, bentuk laluan dan dos hendaklah sepadan dengan bahan keberkesanan khusus dan objektif klinikal, dan juga harus memenuhi keperluan perindustrian.

3.3.3 Pengoptimuman pra-pemprosesan dan pembuatan

Pembuatan adalah peringkat kawalan kualiti utama. Proses yang boleh dipercayai diperlukan untuk menghasilkan persediaan yang berkualiti tinggi dan berkesan. Pertama, analisis sifat setiap herba dan interaksi komponen; kemudian mereka bentuk laluan proses selaras dengan petunjuk dan penggunaan tradisional untuk memastikan keberkesanan dan keselamatan yang boleh dikawal. Proses yang dipertingkatkan mesti menunjukkan keselamatan dan keberkesanan, meningkatkan kualiti produk, dan memenuhi keperluan skala industri.

Pengoptimuman proses moden menggunakan pemprofilan kimia dengan algoritma perlombongan data dan metodologi reka bentuk eksperimen (ortogon, permukaan tindak balas, reka bentuk seragam). Untuk produk dengan asas bahan yang tidak jelas, strategi penilaian semula/penemuan semula boleh memaklumkan pengoptimuman proses dan kawalan kualiti. Sebagai contoh, teori struktur komponen membolehkan kawalan kualiti dinamik multidimensi untukPersediaan infusi Danshen, meningkatkan kualiti dan keselamatan [53]. Walau bagaimanapun, indeks penilaian mestilah rasional: hanya memfokuskan pada pengayaan juga boleh menumpukan komponen toksik. Reka bentuk proses harus menggabungkan kedua-dua titik akhir farmakodinamik dan toksikologi.

4. Kesimpulan dan pandangan: bagaimana menukar "warisan" kepada kelebihan daya saing moden

Strategi inovasi semula yang dibina berdasarkan penilaian semula dan penemuan semula merupakan hala tuju masa depan utama bagi inovasi TCM. Pembangunan sekunder secara sistematik boleh mengenal pasti corak bahan keberkesanan, mengesan bahan toksik, menjelaskan pelupusan in vivo komponen utama, dan meningkatkan kawalan kualiti holistik. Dengan dasar negara yang menyokong, lebih banyak teknologi dan kaedah yang sesuai dengan formula klasik, preskripsi berkesan klinikal dan pembangunan sekunder muncul. Semasa menerima pakai teknologi baharu, hasilnya mesti ditunjukkannilai klinikal, dengan tumpuan yang kuat padakeselamatan, keberkesanan, dan pematuhan pesakit, dan kedalaman R&D yang disesuaikan dengan jenis produk dan keperluan pasaran.

Pada masa ini, penilaian semula TCM sering memfokuskan pada persediaan klinikal berisiko tinggi dan produk utama, menilai keberkesanan, keselamatan dan kawalan kualiti untuk menyokong keselamatan klinikal dan kualiti pembuatan. Atas dasar ini, penyepaduan farmakologi rangkaian, transkriptomi, farmakofor rangkaian dan pendekatan lain boleh mendedahkan asas bahan aktif secara lebih sistematik, mendedahkan bahan aktif berpotensi atau kumpulan komponen unggul, mengoptimumkan formula, mengembangkan petunjuk baharu dan inovasi semula kuasa.

Walaupun pertumbuhan industri yang kukuh, batasan dalam teknologi inovasi dan pelaburan R&D yang rendah kekal sebagai hambatan utama. Untuk ubat tradisional yang boleh dipercayai dan teruji masa, pembangunan sekunder boleh meningkatkan kandungan saintifik, menajamkan kedudukan klinikal, dan meningkatkan teknologi perumusan dan kualiti produk. Pembangunan sekunder juga boleh memulihara sumber, meningkatkan kecekapan, dan meningkatkan nilai-dengan meningkatkan kualiti, menjelaskan kesan terapeutik, dan mengurangkan tindak balas buruk.

Kertas kerja ini mengkaji kawasan liputan terkini dalam pembangunan sekunder, menganalisis arah aliran kelulusan, meringkaskan kaedah dan mencadangkan strategi yang boleh diambil tindakan:menggunakan penilaian semula untuk mendedahkan masalah sebenar dan nilai sebenar; gunakan penemuan semula untuk mengenal pasti bahan unggul dan struktur yang dioptimumkan; gunakan inovasi semula untuk membina semula kualiti dan daya saing produk-akhirnya membolehkan pemodenan berkualiti tinggi.

Konflik kepentingan:Semua pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

 

Rujukan

[1] Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan. Pengumuman MengeluarkanPeraturan Khas mengenai Pengurusan Pendaftaran Perubatan Tradisional Cina(No Pengumuman. 20, 2023) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan. Pangkalan data ubat [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=yp.
[3] Pusat Penilaian Dadah, NMPA. Pangkalan data maklumat varieti yang diterima [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B, et al. Analisis strategi R&D ubat baharu TCM [J].Jurnal Dadah Baru China, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C, et al. Idea penyelidikan tentang penilaian semula klinikal pasca pemasaran TCM [J].Jurnal Dadah Baru China, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan. Notis tentang penilaian semula keselamatan suntikan TCM [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z, et al. Perbincangan mengenai model penyelidikan TCM berdasarkan komponen dan teori "komponen-struktur" [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J, et al. Analisis "insiden Sho-saiko-to" dan "formula kuno untuk penyakit moden mungkin tidak serasi" [J].Jurnal Perubatan Tradisional Cina, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J, et al. Analisis rangkaian berasaskan bukti dan berbilang omik untuk kedudukan klinikal tepat ubat paten Cina: Kapsul Qizhi Tongluo [J].Jurnal Cina Formula Perubatan Tradisional Eksperimen, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. Analisis peraturan persatuan faktor tindak balas buruk Suntikan Reduning [J].Ubat & Klinik, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Kajian klinikal tentang keberkesanan dan keselamatan Suntikan Shenfu untuk kejutan septik (sindrom keruntuhan yang qi) [D]. Beijing: Universiti Perubatan Cina Beijing, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F, et al. Implikasi penyelidikan dunia sebenar untuk aplikasi rasional pengalaman penggunaan manusia dalam pembangunan ubat baharu TCM di China [J].Majalah Pentadbiran Makanan & Dadah China, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Pemikiran tentang penyelidikan dunia sebenar untuk ubat baharu TCM di bawah sistem bukti "tiga gabungan" [J].Jurnal Dadah Baru China, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Cadangan tentang status R&D bagi penyediaan formula terkenal klasik [J].Perubatan Paten Tradisional Cina, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L, et al. Idea pembangunan sekunder untuk jenis TCM utama berdasarkan teori sistem [J].Jurnal China Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. Farmakologi rangkaian perubatan Cina tradisional: Teori, metodologi dan aplikasi [J].Jurnal Perubatan Asli Cina, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y, et al. Penilaian risiko-manfaat dan keselamatan sediaan sebatian formula terkenal klasik [J].Farmakologi dan Klinik Materia Medica Cina, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q, et al. Penentuan asid aristolochic A dan B dalam TCM oleh UPLC-ESI triple quadrupole MS [J].Jurnal Kromatografi Cina, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y, et al. Isu dan prospek utama dalam penyelidikan pemodenan TCM [J].Panduan Farmasi China, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Idea dan kaedah untuk penyelidikan berdasarkan bahan TCM [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J, et al. Penyaringan dan pengenalpastian sistematik komponen kimia dalam Butiran Qikui berdasarkan UPLC-QTOF-MS/MS [J].Jurnal Universiti Perubatan Cina Nanjing, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Pengenalpastian bahan keberkesanan dan model kawalan kualiti Huanglian berdasarkan komponen kalah mati/ketuk masuk [D]. Kunming: Universiti Sains dan Teknologi Kunming, 2013.
[23] Kong W. Kajian awal tentang pengenalpastian bahan keberkesanan dan model kawalan kualiti Niuhuang berdasarkan komponen kalah mati/ketuk masuk [D]. Chengdu: Universiti Perubatan Tradisional Cina Chengdu, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. Strategi penilaian kualiti untuk penyediaan TCM berdasarkan ciri-ciri "komponen-struktur" [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P, et al. Penilaian semula proses penyediaan siri Shuanghuanglian [J].Perubatan Paten Tradisional Cina, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P, et al. Perbandingan empat proses untuk siri Yuanhu Zhitong [J].Perubatan Paten Tradisional Cina, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X, et al. Kemajuan penyelidikan tentang perbezaan warna dan keselamatan suntikan TCM [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. Kemajuan pada farmakologi, farmakokinetik dan kaedah analisis polisorbat 80 [J].Hal Ehwal Farmaseutikal Cina, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E, et al. Teknologi utama untuk reka bentuk bentuk dos sediaan cecair TCM: keterlarutan dan pelarutan komponen [J].Jurnal China Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y, et al. Pemisahan dan pencirian fasa nano dalam Baihu Decoction [J].Arkib Cina Perubatan Tradisional Cina, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B, et al. Kajian klinikal mengenai petunjuk baru Jingqianping Granules untuk sindrom menopaus [J].Perubatan Paten Tradisional Cina, 2009, 31(11): Bekalan. 7–Bekalan. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y, et al. Status permohonan dan pertimbangan farmakologi rangkaian dalam penempatan semula ubat TCM [J].Jurnal Perubatan Berasaskan Bukti Cina, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X, et al. Kedudukan klinikal tepat berasaskan farmakologi rangkaian dan kajian komponen aktif Gualou Xiebai Banxia Decoction [J].Sistem Kompleks dan Sains Kerumitan, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. Pendekatan farmakologi rangkaian novel untuk menganalisis formula herba tradisional: Pil LiuWei-Di-Huang sebagai kajian kes [J].BioSistem Molekul, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L, et al. Sempadan dalam farmaseutik TCM: asas teknikal dan isu saintifik utama penggubalan komponen [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): Sisipkan 1–Sisipkan 2.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H, et al. Idea pembangunan untuk persediaan TCM moden berdasarkan teori struktur komponen [J].Jurnal Bahan Perubatan Cina, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F, et al. Perubahan dalam komponen flavonoid Epimedium sebelum dan selepas pemprosesan berdasarkan UPLC-Q/TOF-MS [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H, et al. Penyelidikan idea mengenai bahan antiviral bagi Banlangen [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y, et al. Bahan asas genus Prunella untuk pencegahan/rawatan kanser paru-paru berdasarkan teori struktur komponen [J].Jurnal Bahan Perubatan Cina, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J, et al. Idea dan strategi penyelidikan untuk sistem klasifikasi biofarmaseutik holistik komponen [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C, et al. TCM struktur komponen dan farmakologi rangkaian: peraturan holistik sistematik rangkaian mekanisme patologi [J].Jurnal China Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P, et al. Pembedahan mekanisme formula perubatan Cina Realgar-Indigo naturalis sebagai rawatan berkesan untuk leukemia promyelocytic [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P, et al. Pemahaman biologi sistem tentang kesan sinergistik arsenik sulfida dan Imatinib dalam leukemia berkaitan BCR/ABL [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X, et al. Isu teknikal utama dalam pembangunan penyediaan formula terkenal klasik [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Kemajuan dalam penilaian kualiti TCM berbilang asal [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y, et al. Pengasingan, penulenan dan pengenalan struktur ginkgolides [J].Jurnal Perubatan Asli Cina, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z, et al. Teknik reka bentuk untuk bentuk dos komponen TCM berdasarkan sifat biofarmaseutik [J].Jurnal China Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H, et al. Teknologi formulasi TCM struktur komponen yang inovatif untuk bioavailabiliti tinggi [J].Ubat Tradisional dan Herba Cina, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E, et al. Pembinaan komponen TCM dan sistem pengelasan biofarmaseutik komponen [J].Jurnal China Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Lagu HT, Zhang Q, Wang HJ, et al. Penyediaan kapsul lepasan berterusan Shuxiong oleh teknologi letupan terkawal masa berbilang zarah [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. Penyediaan dan penilaian pelet pelepasan kecerunan yang bergantung kepada pH untuk TCM [J].Pembangunan Ubat dan Farmasi Industri, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X, et al. Ciri pelepasan in vitro dan farmakokinetik tikus sistem pelepasan berbilang unit untuk Formula Dachuanxiong [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J, et al. Kawalan kualiti dinamik berbilang dimensi bagi persediaan Danshen berdasarkan teori struktur komponen [J].Jurnal China Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.