Quercetin Melemahkan Neurotoksisiti Yang Dicetuskan Oleh Zarah Nano Oksida Besi Bahagian 2

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Zat besi dalam penyakit berkaitan demensia Penyakit besi dan Alzheimer

AD ialah gangguan otak progresif yang perlahan-lahan memusnahkan pembelajaran, ingatan, dan kemahiran berfikir. Umur, jantina, kerentanan genetik, gaya hidup, dan beberapa keadaan patologi seperti diabetes dan strok serta pengumpulan besi otak adalah faktor risiko yang berkaitan dengan AD [87, 88]. Plak senile mengandungi agregat oligomer amiloid-beta (A) ekstraselular dan kusut neurofibrillary (NFT) mengandungi agregat abnormal intraselular.hiperfosforilasiprotein tau adalah dua ciri patologi biasa AD. Terdapat hubungan antara pengumpulan besi dantanda-tanda patologidaripada AD. Tahap besi yang tidak normal dalam hippocampus dan korteks subjek yang terjejas AD telah dilaporkan 75]. Kajian in vivo menunjukkan deposit besi yang disertai oleh plak nyanyuk dalam otak model tetikus transgenik AD oleh pemetaan kerentanan kuantitatif (QSM), teknik baru dalam MRI [89]. Plak awal terbentuk selari dengan beban besi dalam model tetikus AD[90]. Fe tambah dalam plak nyanyuk

boleh ditukar kepada bentuk besi yang lebih reaktif, Fe2 plus , oleh A [78]. Sebaliknya,4-HNE dibangkitkan daripada lipidperoksidasibertindak balas secara langsung dengan A dan menghasilkan produk pengoksidaan, yang membawa kepada pengagregatan A [76]. Juga, peptida A secara langsung menghasilkan H, O, dalam proses yang bergantung kepada pengurangan besi, proses yang memburukkan lagi tekanan oksidatif dan beban besi [91]. Besi boleh meningkatkan ekspresi protein prekursor amiloid (APP) dengan menjejaskan tapak IRE mRNA APP. Tambahan pula, besi boleh mengikat A dan meningkatkan pengagregatan A 92]. Hubungan antara pemendapan besi dan fosforilasi tau telah ditunjukkan melalui pengimejan kortikal oleh QSM dan tau Positron Emission Tomography scanning (tau-PET) dalam subjek AD [93]. Besi menggalakkan fosforilasi tau dengan mengaktifkan kompleks kinase (CDK5)/P25 yang bergantung kepada cyclin danglikogensintase kinase-3 (GSK-3 )untuk membentuk NFT dan mengurangkan efluks ion besi[92]. Menurut penjelasan ini, dapat disimpulkan bahawa terdapat gelung maklum balas positif antara pengumpulan besi, tegasan oksidatif, pengagregatan A, dan hiperfosforilasi tau. Penyelidik boleh mengurangkan ketoksikan plak, meningkatkan keterlarutan A, dan mengurangkan pembentukan NFT dengan menghapuskan ion besi dengan menggunakan chelator besi.

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Penyakit besi dan Parkinson

PD adalah satu lagi penyakit neurodegeneratif yang dicirikan oleh gejala motor. Kemerosotan kognitif biasanya berlaku dua dekad sebelum diagnosis gejala motor. Oleh itu, diagnosis awal dengan mempertimbangkan penurunan kognitif sebahagiannya boleh menghalang perkembangan PD [94]. PD berlaku disebabkan oleh degenerasineuron dopaminterutamanya di bahagian substantia nigra yang dipanggil pars compacta. Secara ketara, kehilangan dopamin

dalam pars compacta mengganggu kawalan motor sukarela, meningkatkan pemacu pengujaan keseluruhan dalam basalganglia, dan menyebabkan gejala ciri PD. Di dalam sinaps, dopamin boleh dipecahkan dan dinyahaktifkan oleh dua enzim termasuk monoamine oxidase(MAO) dan catechol-O-methyl transferase (COMT)[95]. Aktiviti MAO diketahui mempengaruhi paras besi pada haiwan dan manusia. Terdapat interaksi kompleks antara paras besi bebas dan MAO di dalam otak. Walau bagaimanapun, peningkatan tekanan oksidatif nampaknya merupakan hubungan antara MAO, tahap besi, dan kerosakan neuron. H, O2 ialah produk biasa pengoksidaan monoamine melalui MAO. H, O, boleh mengambil bahagian dalam tindak balas Fenton dan menghasilkan radikal bebas yang sangat aktif. Dalam penuaan, MAO dan tahap besi otak meningkat yang membawa kepada peningkatan komponen tindak balas Fenton dan kerosakan makromolekul [96]. Oleh itu perencatan MAO atau penyingkiran Fe²ion oleh chelator besi adalah dua pendekatan dengan matlamat yang sama pada pesakit PD pada masa yang sama, meningkatkan tahap monoamine, mengurangkan komponen tindak balas Fenton, dan tekanan oksidatif yang berbangkit.

Cistanche boleh meningkatkan imuniti

Seperti AD, tau hiperfosforilasi dan penurunan tau terlarut boleh menyebabkan beban besi dalam neuron melalui penurunan dalam eksport besi pengantara APP, yang mungkin menjadi salah satu punca disfungsi memori dalam PD[97]. Selain itu, pemendapan besi diperhatikan dalam struktur yang menyokong fungsi kognitif seperti hippocampus [85]. Bukti yang dikumpul dari 1988 hingga 2008 oleh A Jon Stoessl et al. menunjukkan pemendapan besi yang tidak normal, yang terutamanya bersama-sama dengan feritin dalam neuron substantia nigra, kawasan berkaitan motor pesakit PD. Data ini menunjukkan kepekatan besi secara langsung berkaitan dengan keterukan penyakit [98]. Badan Lewy dan neurit Lewy yang terdiri daripada filamen a-Synuclein yang tidak normal adalah ciri neuropatologi PD yang paling penting [94]. Pada peringkat molekul, terdapat hubungan rapat antara agregasi a-Synuclein dan pengumpulan besi. Fe3 tambah daripada tindak balas Fenton secara langsung mendorong ekspresi dan pengagregatan a-synuclein. Ekspresi berlebihan hepcidin, pengatur potensi pengangkut besi, mengurangkan pengumpulan besi di dalam otak dan tindak balas Fenton dengan itu pengagregatan a-Synuclein dan pengeluaran ROS dikurangkan di kawasan berisiko tinggi otak yang berkaitan dengan demensia dan gangguan motor [99, 100]. Oleh itu, penggunaan chelator besi yang meningkatkan ekspresi hepcidin boleh menghalang pengagregatan a-synuclein.

Besi dan strok

Terdapat bukti untuk crosstalk antara jenis strok tertentu, beban besi dan disfungsi ingatan [86, 101, 102]. Strok adalah salah satu punca utama disfungsi ingatan, dan hampir 30 peratus pesakit strok mengalami demensia dalam tempoh 1 tahun selepas serangan strok [103]. Athero-sclerosis, diabetes, hipertensi, merokok, BMI tinggi, dan dislipidemia adalah faktor risiko strok iskemia [104]. Beberapa mekanisme terlibat dalam kecederaan otak yang disebabkan oleh iskemia termasuk keradangan, tekanan oksidatif, kepekatan kalsium intrasel yang tinggi, asid amino pengujaan yang dipertingkatkan, dan peningkatan tahap besi dan feritin bebas [105]. Disfungsi ingatan selepas strok juga boleh disebabkan oleh demensia vaskular, patologi AD [103], kelebihan zat besi dan tekanan oksidatif [86]. Pembentukan edema oleh besi berlebihan mendorong kerosakan sel oksidatif selepas strok hemoragik [106]. Pemendapan besi disertai dengan penurunan dalam GSH dan GPX dan peningkatan peroksidasi lipid telah dilaporkan dalam neuron model strok iskemia [83]. Kondo et al.melaporkan pemendapan besi dalam hippocampus, striatum, dan korteks serebrum pada tikus dengan iskemia otak depan sementara. Pengoksidaan lipid lewat dan awal akibat pemendapan besi selepas iskemia mungkin menjadi salah satu punca kematian sel neuron [107]. Keadaan oksigen yang rendah disebabkan oleh strok iskemia membawa kepada lebih banyak kemasukan besi ke dalam otak. Sebaliknya, pH berasid yang disebabkan oleh strok iskemia membawa kepada pemisahan Fe3 daripada transferrin dan pengurangannya kepada Fe2 tambah, dengan itu pengambilan NTBI berlaku. Neuron mengambil NTBI dan menjalani tindak balas Fenton/Haber-Weiss, yang menghasilkan spesies radikal reaktif yang berbahaya dan membawa kepada peroksidasi lipid dan kematian sel neuron [55].

Ketoksikan neurotoksik akibat metabolisme IONP

IONP terdiri daripada teras oksida besi dan salutan pelindung [108, 109]. Oksida besi mempunyai beberapa struktur kimia seperti magnetit (Fe, O)), maghemit y-Fe, O3), hematit (a-Fe,O:), dan wustite(FeO)[108]. Di antaranya, Fe, Tanah Y-Fe, O, lebih banyak digunakan dalam nanomedicine [14]. Walaupun terdapat persamaan besar antara kedua-dua oksida besi ini, Fe, O, adalah lebih magnetik dan kurang stabil daripada y-Fe, O, [110]. IONP kosong terkumpul apabila memasuki peredaran disebabkan oleh interaksi hidrofobik antara mereka. Pengumpulan IONP merangsang sistem imun dengan itu IONP boleh dimusnahkan dalam mekanisme yang bergantung kepada opsonisasi.

Oleh itu, salutan pelindung nampaknya perlu untuk mengoptimumkan sifat IONP termasuk kestabilan, biokompatibiliti, pelbagai fungsi, biodegradasi optimum, interaksi hidrofilik dan keterlarutan [109]. Dua jenis IONP biasanya digunakan untuk nanomedicine: nanozarah oksida besi superparamagnetik (SPIONs) dengan diameter 50-100 nm dan nanozarah nano-oksida besi superparamagnet ultra-kecil (USPIONs) dengan diameter sehingga 50 nm [lll] . IONP boleh memasuki tubuh manusia melalui banyak laluan pentadbiran termasuk intravena (IV), intramuskular (IM), subkutaneus, intrathecal, intra-tumoral, oral, dan hidung. Beberapa mekanisme dicadangkan untuk pengambilan IONP oleh sel seperti penyebaran pasif, fagositosis, dan jenis endositosis sama ada bergantung atau bebas daripada clathrin dan caveolae [112]. Laluan masuk IONP ke dalam sel bergantung pada sifat fizikokimianya seperti saiz, bentuk, jenis salutan dan kumpulan berfungsi zarah ini[113-115]. IONP mempunyai saiz nano dan nisbah permukaan-ke-jisim yang tinggi. Walaupun merupakan kelebihan, sifat ini boleh menyebabkan lebih banyak kereaktifan dan sitotoksisiti [116]. Beberapa kajian telah dilakukan mengenai kemungkinan ketoksikan IONP dalam pelbagai tisu, terutamanya sel saraf. Walaupun memperbaiki gangguan ingatan, peranan relatifnya dalam neurodegenerasi dan memburukkan lagi gangguan ingatan telah dibincangkan. Sitotoksisiti IONP bergantung pada sifat fizikokimia termasuk saiz, bentuk, jenis salutan, cas permukaan, masa/kepekatan pendedahan, kumpulan berfungsi, dan juga jenis sel yang dirawat dengan IONP [14, 117]. Selain itu, telah dilaporkan bahawa keadaan pengoksidaan ion Fe dalam teras oksida besi menentukan sitotoksisiti IONP. Fe; O4 disebabkan pengoksidaan berpotensi tinggi telah menunjukkan lebih genotoksisiti daripada y-Fe, O, dalam sel epitelium paru-paru manusia A549 [112]. Walaupun, bukti daripada beberapa kajian menunjukkan bahawa IONP yang mengandungi Fe, O2core mempunyai ketoksikan yang lebih rendah berbanding dengan y-Fe, O, kerana pelepasan cepatnya daripada badan [14,118]. Secara amnya, sumber utama ketoksikan IONP adalah ion besi. dilepaskan daripada teras [119]. Ion besi ini bersama-sama dengan hasil sampingan metabolisme IONP yang lain boleh mengganggu homeostasis besi. Kajian in vivo menunjukkan bahawa tahap feritin hati meningkat selepas rawatan IONP, menunjukkan bahawa IONP terdegradasi, dan produk metabolik mereka menyebabkan perubahan dalam tindak balas besi [120, 121]. IONP melalui BBB melalui mekanisme internalisasi atau pemusnahan membran sel endothelial [14]. Pengambilan besi yang terhasil daripada metabolisme NPS bergantung pada tahap ekspresi TfR pada permukaan sel [122]. IONP telah dilaporkan melintasi BBB dengan berinteraksi dengan TfR pada membran abluminal sel endothelial. Juga, gangguan BBB dan peningkatan ROS yang disebabkan oleh pendedahan kepada 10 ug/ml Fe-NPs (10 dan 30 nm) selama 24 jam dalam BBB buatan telah dilaporkan [121]. Dalam hal ini, Jain et al. melaporkan bahawa pentadbiran IV MNP（10 mg Fe/kg dalam 100 μL garam) pada titik masa awal tidak mengubah tahap besi dalam otak tikus. Lama kelamaan, pengikatan kompleks transferin besi yang dikeluarkan kepada TfR pada BBB membawa kepada peningkatan kandungan besi otak, terutamanya satu minggu selepas suntikan MNP [122]. Oleh itu, tahap ekspresi TfR pada sel adalah faktor lain yang membezakan pengambilan NP. Berikutan internalisasi IONP dalam sel, ia diletakkan dalam persekitaran berasid lisosom dan dimetabolismekan mengakibatkan pembebasan ion besi bebas ke dalam sitosol. Degradasi ini bermula dari permukaan NP dan secara beransur-ansur berterusan ke terasnya. Ion besi yang dibebaskan boleh mengambil bahagian dalam tindak balas Fenton/Haber-Weiss. Akibat peristiwa ini dimanifestasikan oleh penjanaan produk pengoksidaan awal dan sekunder yang boleh merosakkan komponen selular seperti asid nukleik, protein, lipid, mitokondria [112, 123], dan akhirnya menyebabkan apoptosis [14,124]. Oleh itu, terbukti bahawa CNS boleh dipengaruhi oleh IONP. Keadaan ini entah bagaimana berkaitan dengan neurodegenerasi [121]. Semasa penyakit neurodegeneratif di mana BBB menjadi telap kepada banyak unsur, terutamanya NPS, penggunaan IONP boleh memburukkan lagi penyakit [14]. Terdapat bukti ketoksikan NP dalam penyakit berkaitan demensia seperti AD, PD[121], dan strok|125|.Model in vitro AD menunjukkan NP berasaskan oksida besi boleh memburukkan keadaan dengan membentuk kompleks dengan A [126]. Kinase tyrosine c-Abl memainkan peranan penting dalam kematian sel neuron dalam PD. Pengaktifan c-Abl, peningkatan -synuclein, pengurangan percambahan selular, peningkatan ROS, dan kebolehtelapan mitokondria telah dilaporkan dalam neuron selepas rawatan SPION oleh Imam et al. [121]. Kebocoran elektron ke sitosol disebabkan oleh kebolehtelapan mitokondria menyebabkan pengurangan ketara neuron dopaminergik striatal dalam tikus [121]. Pemendapan besi yang disebabkan oleh suntikan IV USPIONs [2 mmol besi/kg berat badan(0.15 ml)] mempunyai telah diperhatikan dalam model tetikus strok. Ia juga telah menunjukkan bahawa USPIONs boleh mengakses parenchyma otak dan CSF dengan melintasi BBB, yang ditemui melalui pengesanan USPION dalam makrofaj dan fagosit meningeal di kawasan yang dimandikan CSF [125].

Kepekatan zat besi dalam otak tidak statik dan dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti umur, diet zat besi yang buruk, anemia kekurangan zat besi, dan gangguan kelebihan zat besi. Kandungan besi di kawasan otak yang berbeza berbeza-beza. Secara makro, jirim putih mempunyai kepekatan besi yang lebih tinggi. Bahagian tempatan, globus pallidus, nukleus merah, substantia nigra, caudate-putamen, dan nukleus dentate mempunyai kepekatan besi yang lebih tinggi [l27]. Beberapa kajian telah mengkaji pengedaran tisu IONP dalam otak. Juga, terdapat bukti ketoksikan yang disebabkan oleh IONP bersalut. Pemberian ferumoxytol (8 mg/kg) secara IV secara kerap sebagai produk pengganti besi selama 4 minggu pada tikus menunjukkan bahawa IONP boleh menyebabkan pengumpulan besi dalam ventrikel. Perubahan kepekatan besi dari semasa ke semasa dikira oleh teknik QSM. Perubahan sedikit dalam kandungan besi dalam striatum dan corpus callosum telah dilaporkan dengan menggunakan analisis kawasan kepentingan (ROI), yang mungkin berkaitan dengan pemendapan besi dalam parenkim otak. Juga, penilaian histopatologi menunjukkan hemosiderosis plexus choroid dan vakuolasi otak tengah dalam parenchyma otak [128].

Dalam kajian in vivo, IONP bersalut aminopropyltriethox-ysilane(APTS) berlabel radio telah ditanam secara intranasal dalam tikus Sprague Dawley dalam kepekatan 10 ug （dalam 10 ul）. Kepekatan IONP di kawasan tempatan pada hari ketujuh pendedahan diukur. Mentol olfaktori, stria-tum, hippocampus, batang otak, otak kecil, dan korteks hadapan menunjukkan kepekatan tertinggi pemendapan IONP, masing-masing. Malah lebih daripada 50 peratus IONP kekal dalam striatum dan hippocampus selewat-lewatnya 14 hari kemudian. Selain itu, kerosakan oksidatif meningkat dalam stria-tum dan hippocampus. Berikutan kajian in vivo, mekanisme ketoksikan yang disebabkan oleh IONP telah disiasat dalam sel PC12 neuron dopaminergik. Sel PC12 diinkubasi dengan IONP (100 dan 200 mg/ml) menunjukkan sitotoksisiti yang ketara termasuk tahap MDA yang tinggi dan penurunan tahap GSH-PX dan SOD. Sel PC12 yang terdedah juga menunjukkan peningkatan dalam fosforilasi c-Jun, JNK, dan p53, yang dikaitkan dengan tekanan oksidatif dan kematian sel [129]. Sepanjang pengetahuan kami, tidak ada julat tertentu kepekatan maksimum IONP yang dibenarkan di kawasan otak yang berbeza. Ini berbeza untuk IONP dan bergantung pada sifat fizikokimia dan penyeragaman.

Salutan permukaan IONPs

Adalah diketahui umum bahawa mengoptimumkan parameter fizikokimia IONP adalah sangat berkesan untuk meminimumkan interaksi antara NP dan sel ini, tindak balas imun, dan ketoksikan. Setiap kali nanozarah baharu dibuat, salah satu perkara penting pertama yang perlu dipertimbangkan ialah salutan permukaannya. Salutan itu mengekalkan teras dalaman zarah nano dan menghalang pembebasan zarah nano. Walau bagaimanapun, salutan itu sendiri tidak boleh menjadi toksik. Satu cara untuk mengurangkan ketoksikan nanozarah adalah dengan menyalutnya. Salutan nanopartikel, selain menjadikannya berdaya maju dan mengurangkan ketoksikannya, juga menjadikannya lebih cekap [6]. Bergantung kepada jenis dan penggunaan zarah nano, pelbagai jenis salutan telah digunakan. Sesetengah salutan digunakan untuk melindungi nanozarah daripada kemungkinan perubahan dalam saluran gastrousus, dan sesetengahnya digunakan untuk menggabungkan bahan-bahan menjadi nanozarah. Salutan zarah nano menjejaskan penyerapan dan pengagihan bio dalam badan malah berkesan dalam autofagi zarah nano [14, 108, 117]. Seperti kebanyakan nanopartikel, IONP mengandungi teras oksida besi dan salutan pelindung. Salutan permukaan boleh mengoptimumkan fungsi IONP dan sifat sitotoksisitinya. Oleh itu, salutan permukaan kelihatan penting untuk mengoptimumkan sifat IONP termasuk kestabilan, biokompatibiliti, pelbagai fungsi, biodegradasi optimum, interaksi hidrofilik, dan keterlarutan [109]. Salutan permukaan boleh dikaitkan dengan ciri fizikokimia IONP termasuk interaksi dengan komponen biologi, pengambilan selular, nasib in vivo, dan ketoksikan. Ia juga menjejaskan nasib dan kesan biologi IONP. Salutan menyediakan lapisan lampiran kepada ligan molekul yang berbeza seperti kumpulan kimia (cth, karboksil dan hidroksil) dan biomolekul (cth, peptida dan polisakarida), yang dipanggil kefungsian [6]. Kerana ketidakstabilan koloid IONP kosong, beberapa salutan permukaan semula jadi dan sintetik seperti kitosan, dekstran, sitrat, Pluronik, polietilena glikol (PEG), poli(etilenimin)(PEI), polivinil alkohol (PVA), silika, dan emas telah digunakan. PEG ialah polimer salutan yang paling popular kerana ia menghalang pengagregatan dan opsonisasi zarah nano. PEI digunakan untuk menyampaikan DNA/siRNA. Dalam kajian kami, kami telah menggunakan dextran, karbohidrat polimer semula jadi hidrofobik dengan cas neutral [115, 130-134]. Walaupun salutan yang betul boleh menstabilkan IONP, mengelakkan penggumpalan, dan menghalang pembubaran dan pembebasan ion toksik, terdapat laporan mengenai ketoksikan relatif IONP bersalut permukaan. Dalam hal ini, Kazemipour et al. melaporkan bahawa 100 mg/kg IONP yang disalut oleh dextran menyebabkan penurunan ketara dalam tahap GSH hepatik dan aktiviti CAT dan peningkatan ketara dalam tahap MDA hepatik tikus [135]. Dalam kajian Feng, et al. menunjukkan bahawa IONP bersalut PEI menyebabkan sitotoksisiti teruk melalui pelbagai mekanisme seperti pengeluaran ROS dan apoptosis. Manakala, IONP PEGylated menunjukkan kesan sitotoksik sedikit hanya pada kepekatan tinggi. Di samping itu, IONP bersalut PEI mempamerkan ketoksikan maut yang bergantung kepada dos dalam tikus BALB / c [136]. Keputusan kajian in vitro menunjukkan nanopartikel magnetik yang disalut dengan ekor polietilena oksida (PEO) 0.75 kDa terpendek menyebabkan sitotoksisiti dan terdapat korelasi songsang antara panjang blok ekor PEO dengan ketoksikan [137]. Badman dan et al.meneliti neurotoksisiti yang bergantung kepada dos IONP bersalut dekstran pada neuron primer berbudaya dan menunjukkan bahawa kepekatan melebihi 20 ug/ml meningkatkan ROS selular dan membawa kepada kematian sel [138]. Oleh itu, kehadiran chelator besi yang kuat boleh meningkatkan potensi manfaat IONP dengan salutan yang berbeza dan menghalang kemungkinan ketoksikannya terhadapnya.

Artikel ini diekstrak daripada Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0