Sifat Perlindungan GLP-1 Dan Hormon Peptida Berkaitan dalam Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 4
Jun 21, 2024
20|DUAL GLP-1/GIP RECEPTORAGONIS ADALAH PERLINDUNGAN DALAM MODEL HAIWAN PENYAKIT PARKINSON
Dalam perbandingan langsung antara analog GLP-1, analog GIP, oxyntomodulin dan DA1-JC, kami mendapati bahawa DA1-JC adalah yang terbaik untuk melindungi sel SH-SY5Y daripada tekanan rotenon (Jalewa et al., 2016).
Oxyntomodulin ialah bahan endokrin penting yang boleh menjejaskan rembesan asid gastrik dan motilitas gastrousus, membantu kita mencerna makanan. Walau bagaimanapun, penyelidikan terkini mendapati bahawa oxyntomodulin juga boleh memberi kesan positif pada ingatan kita.
Pertama, oxyntomodulin boleh menggalakkan hubungan antara neuron dan meningkatkan pembelajaran dan ingatan. Kajian mendapati bahawa oxyntomodulin boleh meningkatkan pembebasan neurotransmitter penting yang dipanggil acetylcholine, yang memainkan peranan penting dalam otak. Acetylcholine boleh menggalakkan hubungan antara neuron dan meningkatkan keceriaan neuron, dengan itu meningkatkan pembelajaran dan ingatan.
Kedua, oxyntomodulin juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan neuron. Kajian mendapati bahawa oxyntomodulin boleh meningkatkan tahap faktor pertumbuhan penting yang dipanggil BDNF, yang juga memainkan peranan penting dalam otak. BDNF boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan neuron dan meningkatkan hubungan antara neuron, dengan itu meningkatkan pembelajaran dan ingatan.
Akhirnya, oxyntomodulin juga boleh menggalakkan tidur dan meningkatkan kesan penyatuan ingatan. Kajian mendapati bahawa tidur adalah sangat penting untuk penyatuan ingatan, dan oxyntomodulin boleh menjejaskan tidur. Oxyntomodulin boleh mengurangkan tahap neurotransmitter yang dipanggil histamin di dalam otak, yang boleh merangsang orang dan menjejaskan tidur. Dengan mengurangkan tahap histamin, oxyntomodulin boleh menggalakkan tidur dan meningkatkan kesan penyatuan ingatan.
Oleh itu, oxyntomodulin mempunyai kesan positif terhadap ingatan kita. Dengan menggalakkan hubungan dan pertumbuhan antara neuron dan meningkatkan kualiti tidur, oxyntomodulin boleh membantu kami meningkatkan keupayaan pembelajaran dan ingatan kami. Pada masa yang sama, kita juga perlu memberi perhatian untuk mengekalkan diet dan gaya hidup yang sihat untuk meminimumkan risiko rembesan asid gastrik yang berlebihan, seterusnya mengekalkan tubuh dan otak yang sihat. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan kita, dan Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan kita dengan ketara kerana Cistanche adalah ubat tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dan lain-lain, yang boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.
Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan
Hasilnya mengesahkan kajian terdahulu yang menunjukkan bahawa GIP secara sinergi boleh menambah kesan perlindungan pengaktifan reseptor GLP{0}}. DA1-JC menunjukkan kesan perlindungan dalam model tetikus MPTP penyakit Parkinson. Kerosakan motor berkurangan dan sinaps dilindungi daripada tekanan. Neuron dopamin juga dilindungi daripada ketoksikan MPTP.
Keradangan kronik dalam otak yang disebabkan oleh tahap MPTP dan BDNF di otak telah bertambah baik (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). Walau bagaimanapun, dalam perbandingan langsung dengan agonis reseptor GIP dan GLP-1 tunggal, DA1-JC tidak menunjukkan kesan yang lebih baik (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa,et al., 2015). Kami kemudiannya menguji DA1-JC dalam 6-model tikus OhDA bagi penyakit Parkinson.
DA1-JC memang meningkatkan aktiviti motor, walau bagaimanapun neuron dopamin dalam SN dilindungi daripada ketoksikan hingga ke tahap tertentu. Tahap dopamin dalam ganglia basal didapati bertambah baik selepas 6-rawatan ODA tetapi tidak mencapai tahap yang dilihat pada tikus tidak berlesi.
Tahap glial-derived neurotrophic factor(GDNF), faktor pertumbuhan pelindung untuk neuron dopamin (Airaksinen& Saarma, 2002), telah dipertingkatkan oleh DA1-JC juga. Tambahan pula, isyarat sel penghantar kedua Akta dan CREB yang dikaitkan dengan aktiviti faktor pertumbuhan telah dipertingkatkan. Autophagy juga telah dinormalisasi oleh DA1-JC (Jalewa et al., 2017).
Dalam perbandingan langsung, DA3-CH lebih berkesan daripada liraglutide dalam model tetikus MPTP penyakit Parkinson. DA3-CH lebih unggul dalam ujian motor dan melindungi neuron dopamin (Yuan et al., 2017). Dalam percubaan susulan, liraglutide, DA1-JC, DA4-JC dan DA5-CH dibandingkan pada dos yang sama dalam model MPTP.
Yang penting, dwi agonis DA4-JC dan DA5-CH yang menunjukkan persilangan BBB yang dipertingkatkan Menawarkan perlindungan saraf terbaik. Dalam ujian motor rotarod dan ujian kekuatan cengkaman, DA5-CH adalah yang terbaik dalam memperbaik kerosakan motor.
Neuron dopamin dalam SN lebih dilindungi oleh DA5-CH danDA4-JC berbanding ubat peptida lain. Tahap sitokin proinflamasi adalah paling rendah dalam haiwan yang dirawat oleh DA5-CH, dan tahap GDNF dalam otak meningkat paling banyak oleh DA4-JC. Perlindungan sinaps adalah tertinggi oleh rawatan DA4-JC dan DA5-CH, manakala DA1-JC dan liraglutide tidak begitu berkesan (Rajah 2) (Feng et al., 2018).
Dalam kajian susulan, dalam perbandingan langsung antara DA5-CH dan exendin-4, DA5 lebih berkesan dalam model tetikus MPTP. Apabila menguji dos yang berbeza, DA5-CH berkesan dalam melindungi otak pada dos yang jauh lebih rendah berbanding exendin-4 (Zhang et al., 2020).
Apabila membandingkan DA5-CH dengan liraglutide pada dos yang sama dalam model haiwan penyakit Parkinson yang sama, DA5-CH lebih berkesan dalam mengurangkan peroksidaan lipid, mengurangkan bilangan neuron apoptosis dalam SN dan menormalkan autophagy dalam SN dan striatum. Yang penting, mitokondria dilindungi daripada mitophagy dengan mengurangkan nisbah Bax/Bcl-2(Zhang et al., 2020).
Dalam kajian susulan, ujian DA5-CH perbandingan tidak langsung dengan exendin-4 dalam 6-model tikus OhDA penyakit Parkinson, Da5-CH lebih mujarab dalam menormalkan motoraktiviti , meningkatkan tahap dopamin dalam striatum, mengurangkan kehilangan neuron dopamin dalam SN pars compacta, mengurangkan tindak balas keradangan kronik dan tahap sitokin pro-radang di dalam otak, meningkatkan mitogenesis dan autophagy, menormalkan isyarat insulin dan mengurangkan jumlah -synuclein (Zhang et al., 2021).
Memandangkan exendin-4 telah pun menunjukkan kesan neuroprotektif yang baik kepada pesakit dalam yang menghidap penyakit Parkinson (Cheong et al., 2020), keputusannya amat menggalakkan dan mencadangkan bahawa DA5-CH mungkin lebih berkesan di klinik.
RAJAH 2 Perbandingan langsung antara tiga agonis dwi dan liraglutide dalam model tetikus MPTP penyakit Parkinson (PD). (a) Prestasi motor dalam ujian rotarod.
Dwi agonis DA4-JC dan DA5-CH yang boleh menembusi BBB terbaik adalah yang paling berkesan. *P <.05 berbanding dengan kawalan; #P <.05 berbanding dengan kumpulan MPTP; $P <.05 berbanding dengan kumpulan liraglutide + MPTP. %P < .05 berbanding dengan kumpulan MPTP DA-JC1+, %P < .05 berbanding kumpulan DA1-JC + MPTP. (b): Ujian kekuatan cengkaman menunjukkan hasil yang sama. *P <.05 berbanding dengankawalan; #P <.05 berbanding dengan kumpulan MPTP; $P <.05 berbanding kumpulan liraglutide + MPTP. %P < .05 berbanding dengan DA1-JC + MPTPgroup. (c) Perlindungan neuron dopamin dalam substantria nigra (SN). Kuantifikasi neuron TH-positif dalam SN menunjukkan bahawa dualagonis DA4-JC dan DA5-CH sekali lagi adalah yang paling berkesan. *P <.05 berbanding dengan kumpulan kawalan; #P <.05 berbanding kumpulan MPTP; $P <.05berbanding dengan kumpulan Liraglutide; $P <.05 berbanding kumpulan liraglutide; %P <.05 berbanding dengan kumpulan DA-JC1; %P <.05 berbanding dengan kumpulan DA-JC1.
Ditunjukkan ialah imej perwakilan, bar skala=200 μm. (d) Kuantifikasi Western blot sitokin pro-radang dan faktor pertumbuhan faktor neurotropik yang berasal dari sel glial (GDNF) dalam otak. (a,b) Semua peptida yang diuji mengurangkan sitokin pro-radang.(c) DA4-JC adalah yang terbaik dalam menormalkan ekspresi GDNF dalam otak. Diadaptasi daripada (Feng et al., 2018).
21|DUAL GLP-1/GIP RECEPTORAGONISS ADALAH MODEL HAIWAN PENYAKIT INALZHEIMER PELINDUNG
Dalam kajian praklinikal, DA3-CH menunjukkan kesan neuroprotektif dalam model tetikus APP/PS1 bagi penyakit Alzheimer. DA3-CH meningkatkan pembelajaran dan ingatan tugasan maze air dan mengurangkan beban plak amiloid dalam otak. Tekanan retikulum endoplasma dan tahap autophagybiomarker juga telah dipertingkatkan oleh DA3-CH (Panagakiet al., 2018).
Dalam perbandingan langsung antara liraglutide dan DA4-JC, agonis dwi adalah unggul dalam meningkatkan pembentukan ingatan dan potensiasi jangka panjang keplastikan sinaptik dalam hippocampus tikus APP/PS1. Tambahan pula, DA4-JC lebih kuat dalam mengurangkan paras plak myloid. Keradangan kronik seperti yang ditunjukkan dalam pengaktifan mikroglia dan tahap sitokin pro-radang dikurangkan dengan lebih kuat oleh DA4-JC (Rajah 3) (Maskery et al., 2020).
DA5-CH juga menunjukkan kesan perlindungan yang baik dalam model tetikus APP/PS1. DA5-CH meningkatkan memori kerja dan ruang serta menurunkan plak amiloid dan tahap protein tau terfosforilasi dalam otak. Dalam rakaman elektrofisiologi, DA5-CH dapat membalikkan kerosakan keplastikan sinaptik (LTP) dalam hippocampus.
Selain itu, DA5-CH menormalkan isyarat insulin dan isyarat secondmessenger PI3K dan AKT (Cao et al., 2018). Model tikus icv streptozotocin (STZ) desensitisasi insulin dalam otak dianggap sebagai model penyakit Alzheimer sporadis (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).
Meningkatkan tahap GLP-1 berkesan dalam membalikkan penyahpekaan insulin dalam model ini (Knezovic et al., 2018). Apabila menguji DA4-JC dalam model streptozotocin, rawatan ubat meningkatkan pembentukan ingatan dan mengurangkan tahap tau terfosforilasi dalam otak. DA4-JJuga mengurangkan tindak balas keradangan kronik.
Apoptosis danmitophagy dikurangkan oleh DA4-JC dan isyarat insulin telah diresensi seperti yang ditunjukkan oleh tahap pengurangan fosfor-IRS1Ser1101 dan tahap fosfo-AktSer473 yang tinggi dalam otak (Shi et al., 2017). Dalam kajian berasingan, DA5-CH menunjukkan kesan neuroprotektif yang baik dalam model tikus streptozotocin. Fosforilasi Tau dalam otak dikurangkan, isyarat insulin dinormalkan dan penanda keradangan dikurangkan.
Dalam rakaman EEG, suntikan streptozotocin icv mengurangkan irama dan rawatan dengan DA5-CH membalikkan kemerosotan ini (Li et al., 2020). Memandangkan liraglutide telah menunjukkan kesan perlindungan dalam percubaan klinikal Fasa II dalam pesakit penyakit Alzheimer, hasilnya dilaporkan di sini mencadangkan bahawa DA4-JC dan DA5-CH mungkin mempunyai kesan yang lebih baik yang memperlahankan perkembangan penyakit.
RAJAH 3 Membandingkan kesan Dwi agonis DA4-JC dengan liraglutide bersebelahan dalam model APP/PS1 penyakit Alzheimer (AD). (a) Masa pemerolehan untuk latihan maze air. Agonis dwi meningkatkan masa pembelajaran lebih baik daripada liraglutide. (b) Peratusan ujian kuar bagi masa berenang kuadran sasaran. Dalam ujian ingat semula ini, DA4-JC lebih unggul dalam penyatuan dan ingatan ingatan berbanding liraglutide.
Sampel trek renang ditunjukkan di bawah. (c) Kuantifikasi beban plak beta-amyloid dalam neokorteks. DA4-JC lebih berkesan dalam mengurangkan beban theamyloid berbanding dengan mikrograf sampel liraglutide ditunjukkan: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC. Bar skala=50 μm. (d) Kuantifikasi sitokin pro-radang dalam otak. DA4-JC lebih berkesan dalam mengurangkan tindak balas keradangan kronik. *P <.05; Band sampel ditunjukkan. Diadaptasi daripada (Maskery et al., 2020).
22|DUAL GLP-1/GIP RECEPTORAGONISS ADALAH PERLINDUNGAN DALAM STROKE DAN EPILEPSI MODEL HAIWAN
Kami menguji dwi agonis DA1-JC dalam model ratreperfusion MCAO dan membandingkannya dengan GLP-1 analog Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Kumpulan yang dirawat dadah menunjukkan pengurangan skor disfungsi neurologi, saiz infarksi serebrum, dan peratusan neuron apoptosis dalam otak.
Di samping itu, tahap penanda mitophagy Bax dan penanda keradangan iNOS telah dikurangkan, manakala tahap penanda mitogenesis Bcl-2 telah meningkat dengan ketara. DA1-JC lebih berkesan dalam melindungi daripada penjanaan neurodegenerasi berbanding Val(8)-GLP-1(glu-PAL), kerana ukuran disfungsi neurologi, saiz infarksi serebrum dan ekspresi Bcl-2 telah dipertingkatkan , manakala peratusan neuron apoptosis dan paras Bax dan iNOS adalah lebih rendah dalam kumpulan 1-JC DA(Han et al., 2016).
Dalam model tikus epileptogenesis yang disebabkan oleh pilocarpine, DA3-CHmengurangkan pengaktifan mikroglia dan astrosit serta pembebasan sitokin pro-radang yang berkaitan dalam otak.
Tambahan pula, DA3-CH mengurangkan tahap protein mitokondriapro-apoptosis Bax sambil meningkatkan tahap protein anti-apoptosis Bcl-2. DA3-CH melindungi neuron daripadaneurotoksisiti di kawasan hippocampus CA1 seperti yang dinilai dengan kuantifikasi nombor neuron.
Penemuan dalam dua model gangguan neurodegeneratif yang berbeza ini menunjukkan agonis dwiGLP-1/GIP mempunyai sifat pelindung saraf generik yang menunjukkan bahawa ubat ini mungkin melindungi dalam merawat kedua-dua.
23|KESIMPULAN
Terdapat bukti praklinikal yang baik bahawa GLP-1 dan reseptor agonis GIP adalah pelindung saraf dalam pelbagai gangguan neurodegeneratif.
Pemerhatian bahawa mereka mengurangkan tindak balas keradangan kronik, menormalkan insulin dan isyarat faktor pertumbuhan lain, meningkatkan penggunaan tenaga, dan melindungi mitokondria boleh menjelaskan mengapa ubat-ubatan ini mempunyai kesan perlindungan dalam pelbagai gangguan neurodegeneratif yang semuanya berkongsi ciri-ciri patologi ini.
Agonis reseptor Dwi GLP-1/GIP boleh menjadi lebih berkesan daripada agonis reseptor tunggal dan keupayaan untuk menyeberangi BBB ialah parameter utama yang menentukan potensinya.
Keputusan pertama daripada ujian klinikal pada pesakit dengan penyakit Alzheimer atau agonis reseptor GLP-1 ujian penyakit Parkinson menunjukkan kesan perlindungan yang jelas dan merupakan bukti konsep bahawa strategi penyelidikan ini berdaya maju.
Ubat yang lebih baik yang direka bentuk untuk merawat penyakit CNS dan boleh merentasi BBB pada kadar yang lebih baik daripada agonis reseptor GLP-1 yang telah dibangunkan untuk kekal dalam aliran darah untuk masa yang lebih lama untuk merawat diabetes mellitus jenis 2 berjanji akan lebih berkesan merawat penyakit Alzheimer atau penyakit Parkinson.
Dwi reseptor agonis yang direka untuk menyeberangi BBB pada masa ini merupakan calon terbaik yang tersedia untuk rawatan baru untuk gangguan neurodegeneratif tersebut.
23.1|Nomenklatur sasaran dan ligan
Sasaran protein dan ligan utama dalam artikel ini dikaitkan dengan entri yang sepadan dalam IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY http://www.guidetopharmacology.org dan diarkibkan secara kekal dalam Concise Guide to PHARMACOLOGY 2019/20(Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro, et al., 2019;
KONFLIK KEPENTINGAN
Pengarang ialah pencipta bernama pada paten dan aplikasi paten yang meliputi penggunaan GLP-1, GIP dan rawatan agonis reseptor dwi GLP-1/GIP untuk gangguan neurodegeneratif. Paten tersebut dimiliki oleh Universiti Ulster dan Universiti Lancaster, UK. Beliau ialah CSO syarikat Kariya Pharmaceuticals.
PENYATA KESEDIAAN DATA
Ini adalah ulasan dan semua data yang disertakan dalam kertas kerja ini telah diterbitkan di tempat lain.
RUJUKAN
1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018).Lixisenatide, analog GLP-1 novel, melindungi daripada kecederaan serebralisme/reperfusi pada tikus diabetes. Arkib Farmakologi Naunyn-Schmiedeberg, 391(7), 705–717.
2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Keluarga GDNF: Isyarat, fungsi biologi dan nilai terapeutik. Kajian Alam Neurosains,3(5), 383–394.
3.Aisen, PS (2002). Potensi ubat anti-radang untuk rawatan penyakit Alzheimer. Lancet Neurology, 1(5), 279–284.
4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N.,Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Ubat antidiabetik untuk risiko penyakit Alzheimer pada pesakit dengan DM jenis 2 menggunakan FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.
5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M.,Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000 ). Keradangan dan penyakit Alzheimer. Neurobiologi Penuaan, 21(3), 383–421.
6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). Kesan neuroprotektif exenatide dalam model penyakit Parkinson yang disebabkan oleh rotenone. The American Journal of the MedicalSciences, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E.,Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA,& rakan usaha sama CGTP. (2019). PANDUAN RINGKAS FARMAKOLOGI 2019/20: Reseptor bergandingan protein G. British Journal of Pharmacology, 176(Bekalan 1), S21–S141.
8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale,EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA & CGTP rakan usaha sama.(2019). PANDUAN RINGKAS FARMAKOLOGI 2019/20: Reseptor pemangkin. British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1),S247–S296.
9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J.,Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, & rakan usaha sama CGTP. (2019).PANDUAN RINGKAS FARMAKOLOGI 2019/20: Saluran ion.British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1), S142–S228.
10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK(2013). GDNF, NGF, dan BDNF sebagai pilihan terapeutik untuk neurodegenerasi. Farmakologi & Terapeutik, 138(2), 155–175.
For more information:1950477648nn@gmail.com
