Pembelajaran Ketakutan Sebelum Membolehkan Asimilasi Pantas Kenangan Ketakutan Baharu Terus Ke Rangkaian Kortikal Bahagian 1

Abstrak

Jangka panjang: Harap ingatan pengesahan pembentukan semua tajuk melibatkan perkembangan di sana penyusunan semula yang dimasukkan dengan betul: litar otak, yang dipanggil penyatuan sistem. Sama ada dan bagaimana pengalaman ketakutan terdahulu mempengaruhi penyatuan sistem ingatan baharu kurang difahami. Dalam tikus, kami mendapati bahawa pembelajaran ketakutan pendengaran sebelum ini membolehkan korteks auditori sekunder untuk mengekodkan ingatan pendengaran baharu dengan segera, dengan kenangan baharu ini semata-mata memerlukan pengaktifan mekanisme selular penyatuan sinaptik dalam korteks pendengaran sekunder. Keputusan yang sama diperolehi dalam korteks cingulate anterior untuk kenangan ketakutan kontekstual.

Selain itu, pembelajaran terdahulu membolehkan sambungan dari korteks ini ke amygdala basolateral (BLA) untuk menyokong pengekalan ingatan baru-baru ini. Kami mencadangkan bahawa penyusunan semula litar yang mencirikan penyatuan sistem berlaku hanya dalam contoh pertama sesuatu peristiwa dipelajari, seterusnya membenarkan asimilasi segera peristiwa analog baharu dalam tapak storan akhir.

Pembelajaran dan ingatan tidak dapat dipisahkan, ia mempengaruhi dan mempromosikan satu sama lain. Pembelajaran boleh meningkatkan dan mengembangkan ingatan, dan ingatan yang sangat baik juga boleh membolehkan kita belajar dengan lebih cekap.

Dalam proses pembelajaran, kita perlu sentiasa menguasai ilmu dan kemahiran baharu, yang memerlukan kita sentiasa menggunakan otak untuk menerima, memahami, dan mengingati. Melalui pembelajaran berterusan dan latihan berulang, otak kita akan membentuk "neural network" supaya kita dapat menguasai ilmu baru dengan lebih mudah dan menghafalnya dengan lebih cekap.

Pada masa yang sama, ingatan yang baik juga boleh membolehkan kita belajar dengan lebih cekap. Jika kita boleh mengingati dan mengaplikasikan pengetahuan yang dipelajari sebelum ini dengan cepat, maka kita boleh menguasai pengetahuan baharu dengan lebih cepat, menghubungkan pengetahuan dan kemahiran yang berbeza dengan lebih mudah, dan lebih mampu menyesuaikan diri dengan persekitaran dan tugasan pembelajaran yang berbeza.

Oleh itu, kita harus memberi tumpuan kepada memupuk dan meningkatkan kemahiran pembelajaran dan ingatan kita. Anda boleh meningkatkan kebolehan pembelajaran dan pemikiran anda dengan membaca lebih banyak, menulis lebih banyak, berfikir lebih banyak, dsb. Anda juga boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pemakanan yang sihat dan rehat yang mencukupi. Apabila kita mempunyai kebolehan pembelajaran dan ingatan yang cemerlang, kita boleh pergi lebih jauh, belajar lebih banyak, dan merealisasikan impian kita. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola ialah bahan perubatan tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan daging cincang berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid, polisakarida, flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik Tahu Memori Jangka Pendek cara menambah baik

pengenalan

Kenangan baru melalui proses penstabilan atau "consolidation" yang berpanjangan untuk dikekalkan dalam jangka masa yang lama. Penggabungan memori berlaku pada kedua-dua peringkat sinaptik dan sistem [1–3]. Penggabungan sinaptik memerlukan perubahan dalam penghantaran dan kekuatan sinaptik, dan ia biasanya dicapai dalam beberapa minit hingga beberapa jam selepas pembelajaran. Penyatuan sistem merujuk kepada penyusunan semula litar otak yang bergantung pada masa yang menyokong ingatan, dan ia biasanya dianggap mengambil masa berjam-jam dan hari dalam tikus dan minggu hingga berbulan-bulan pada manusia.

Model standard penyatuan sistem pada asalnya dicadangkan untuk kenangan yang bergantung kepada hippocampal dan mengandaikan bahawa pembentukan dan mendapatkan semula ingatan baru pada mulanya memerlukan hippocampus. Dari masa ke masa dan mungkin melalui interaksi berulang antara hippocampus dan neocortex, litar yang menyokong memori disusun semula supaya akhirnya rangkaian kortikal yang diedarkan boleh menyimpan dan mendapatkan semula kenangan terpencil [1-5]. Idea ini juga telah ditunjukkan dalam ingatan ketakutan yang bergantung kepada hippocampal, iaitu ingatan ketakutan kontekstual, yang pada mulanya bergantung pada hippocampus dan menjadi bergantung secara progresif pada rangkaian kortikal yang merangkumi korteks cingulate anterior (ACC) dan korteks prefrontal [1,2]. ,6–8].

Baru-baru ini, penyusunan semula litar otak yang bergantung kepada masa juga telah diterangkan untuk kenangan bebas hippocampal [1,9-15], menunjukkan bahawa ia mungkin mewakili mekanisme umum penyelenggaraan memori dari semasa ke semasa. Sebagai contoh, korteks pendengaran peringkat tinggi (Te2) [10,13,16,17], prefrontal [9,11,12], dan retrosplenial [14,15] adalah kritikal untuk ingatan ketakutan pendengaran yang jauh tetapi bukan baru-baru ini.

Kebanyakan kajian terdahulu dilakukan ke atas haiwan eksperimen naif. Namun, kebanyakan kenangan dibina berdasarkan pengalaman lalu. Piaget [18] dan Bartlett [19] mula-mula mencadangkan bahawa kenangan baru yang berkaitan dengan pengalaman analog sebelumnya boleh diasimilasikan dengan lebih mudah. Begitu juga, Morris dan rakan sekerja menunjukkan bahawa, dalam tikus, pengalaman terdahulu mempercepatkan penyatuan ingatan spatial baharu yang berkaitan dengan persatuan tempat rasa melalui penggabungan mereka ke dalam "skema" bersekutu [3,20,21]. Selepas itu, ditunjukkan bahawa pembelajaran ketakutan kontekstual sebelumnya juga mengubah mekanisme molekul yang mendasari pembentukan ingatan baru dalam hippocampus [22,23]. Walau bagaimanapun, sama ada dan bagaimana pengalaman ketakutan terdahulu mempengaruhi pembangunan dan dinamik penyatuan peringkat sistem bagi ingatan ketakutan baharu tidak diketahui.

Dalam kajian ini, kami membincangkan penglibatan Te2 dan ACC dalam penyatuan ingatan pendengaran atau kontekstual melalui sekatan reseptor ionotropik glutamat, perencatan sintesis protein, dan melalui inaktivasi optogenetik pada tikus naif dan pada tikus yang sebelum ini mempelajari yang lain. peristiwa ketakutan yang serupa.

Keputusan

Penyatuan sistem pembelajaran ketakutan pendengaran terdahulu membolehkan korteks pendengaran peringkat tinggi diperlukan untuk pembentukan ingatan baharu

Kami menyiasat sama ada dan bagaimana peristiwa ketakutan sebelum ini boleh mempengaruhi penyatuan ingatan ketakutan pendengaran di peringkat rangkaian neokortikal. Kami memberi tumpuan kepada korteks pendengaran peringkat tinggi (Te2) kerana kajian terdahulu menunjukkan bahawa dalam haiwan naif korteks ini diperlukan untuk kenangan ketakutan pendengaran jauh tetapi bukan untuk yang baru-baru ini [10,13,16,17]. Dalam mamalia, korteks pendengaran boleh dibahagikan kepada kawasan teras, sepadan dengan korteks pendengaran primer, dan kawasan tali pinggang di sekelilingnya, yang bahagian paling belakangnya sepadan dengan kawasan yang ditetapkan Te2 oleh Zilles dan rakan sekerja [24].

Berdasarkan atlas Zilles [25], Te2 sepadan terutamanya dengan korteks persatuan temporal yang diterangkan dalam atlas Paxinos dan Watson [26] dan juga merangkumi korteks ectorhinal bersebelahan secara ventral, manakala kawasan temporal ventral di atas direka oleh Paxinos dan Watson [26] telah dimasukkan dalam kedua-dua bidang pendengaran primer dan sekunder [10,24-28] (Rajah 1A).

Dua kumpulan tikus telah dilatih untuk mengaitkan nada (3-rangsangan terkondisi nada tulen kHz, CS2) dan kejutan yang agak menyakitkan (rangsangan tanpa syarat, AS). Dua minggu sebelum membuat perkaitan ini, 1 kumpulan haiwan mempelajari perkaitan nada yang berbeza (15-nada tulen kHz, CS1) dengan AS, dalam persekitaran yang berbeza (kumpulan CS1-CS2), manakala kumpulan lain hanya menerima rangsangan yang menyakitkan serta-merta dalam cara termampat sementara (kumpulan kejutan-CS2), untuk menghalang proses bersekutu dan pembentukan kenangan ketakutan kontekstual jangka panjang (Rajah 1A, S1A dan S1C dan Jadual S1) [29,30] ]. Kami memilih selang masa 2 minggu berdasarkan kajian terdahulu yang menyiasat evolusi temporal sel engram semasa penyatuan memori sistem pada 10 dan 14 hari selepas penyaman [7,12,31].

Dalam kedua-dua kumpulan, Te2 dinyahaktifkan 24 jam selepas perkaitan CS2 (3-nada kHz)-AS melalui suntikan 6-cyano-7-nitroquinoxaline2,3-dione (CNQX), yang secara terpilih menyekat reseptor glutamat -amino-3-hidroksi-5-methyl-isoxazole4-propionic (AMPA) tempatan. Kumpulan kawalan menerima salin dan bukannya CNQX. Pengekalan memori telah diuji 4 hari kemudian (Rajah 1B). Prosedur ini membolehkan bertindak secara khusus pada proses penyatuan memori tanpa mengganggu proses deria atau motor yang berlaku semasa fasa pemerolehan atau pengambilan semula [32-34].

Selaras dengan penemuan sebelumnya [10,13,16,17], ingatan ketakutan yang diperoleh baru-baru ini tidak terjejas oleh ketidakaktifan kortikal pada haiwan yang tidak pernah mempelajari persatuan ketakutan pendengaran yang lain. Yang menghairankan, tikus dalam kumpulan CS1-CS2 menunjukkan penurunan pembekuan selepas penyahaktifan Te2, menunjukkan bahawa pengekalan ingatan baru-baru ini kepada CS2 telah terjejas dengan ketara dalam tikus yang telah mempelajari persatuan ketakutan pendengaran yang lain, berbeza, 2 minggu lebih awal (Rajah 1C ). Kesan ini secara khusus disebabkan oleh pembelajaran bersekutu sebelumnya kerana ia tidak hadir pada haiwan yang hanya mengalami rangsangan yang menyakitkan serta-merta (Rajah 1C). Keputusan ini juga diperolehi dengan mengimbangi 2 nada (S1D Fig).

Kami kemudian menyiasat sama ada fenomena ini mungkin juga disebabkan oleh pengalaman pendengaran yang tidak berkaitan dengan proses bersekutu atau oleh pembelajaran bersekutu tetapi tidak berkaitan dengan rangsangan pendengaran. Te2 dinyahaktifkan 24 jam selepas perkaitan CS2 (3-nada kHz)-AS pada tikus yang 2 minggu sebelum itu hanya menerima rangsangan pendengaran (15-nada tulen kHz) yang tidak digandingkan dengan mana-mana AS (Tone-CS2 kumpulan) atau dalam tikus yang telah belajar mengaitkan rangsangan penciuman dengan AS (kumpulan bau-CS2). Dalam kedua-dua kumpulan, tiada kesan amnesik dikesan (Rajah 1D, 1E dan S1E). Oleh itu, mempelajari perkaitan terdahulu antara nada dan AS, tetapi tidak memahami rangsangan pendengaran atau AS sahaja atau mempelajari perkaitan ketakutan bagi modaliti deria yang berbeza, menjadikan Te2 diperlukan untuk mempelajari kenangan ketakutan pendengaran baharu.

Ini menimbulkan persoalan sama ada asimilasi kortikal ingatan baru-baru ini timbul secara khusus melalui proses penyatuan sistem secara beransur-ansur, yang dicetuskan oleh ingatan terdahulu, atau sama ada ia hanya disebabkan oleh pengalaman ketakutan yang dipelajari sebelum ini, tidak kira sama ada penyatuan sistem telah berlaku. Kami mengulangi percubaan sebelumnya tetapi dengan pembelajaran ketakutan pertama dan kedua dipisahkan antara satu sama lain dengan hanya 7 jam, bukannya 2 minggu. Selain itu, kerana penyatuan sistem boleh berlaku semasa tidur [1-3], kami melakukan eksperimen tambahan di mana 2 persatuan dipisahkan antara satu sama lain selama 24 jam, untuk menguji sama ada kitaran siang-malam mungkin mencukupi untuk penyusunan semula litar kortikal [ 35]. Walau bagaimanapun, penyahaktifan Te2 tidak menjejaskan pembekuan kepada CS2 baru-baru ini yang kekal tinggi dalam semua kumpulan, dengan itu menunjukkan bahawa penyahaktifan Te2 tidak menjejaskan pengekalan ingatan baru-baru ini (Rajah 1F dan 1G).

Ini menimbulkan persoalan sama ada asimilasi kortikal ingatan baru-baru ini timbul secara khusus melalui proses penyatuan sistem secara beransur-ansur, yang dicetuskan oleh ingatan terdahulu, atau sama ada ia hanya disebabkan oleh pengalaman ketakutan yang dipelajari sebelum ini, tidak kira sama ada penyatuan sistem telah berlaku. Kami mengulangi percubaan sebelumnya tetapi dengan pembelajaran ketakutan pertama dan kedua dipisahkan antara satu sama lain dengan hanya 7 jam, bukannya 2 minggu. Selain itu, kerana penyatuan sistem boleh berlaku semasa tidur [1-3], kami melakukan eksperimen tambahan di mana 2 persatuan dipisahkan antara satu sama lain selama 24 jam, untuk menguji sama ada kitaran siang-malam mungkin mencukupi untuk penyusunan semula litar kortikal [ 35]. Walau bagaimanapun, penyahaktifan Te2 tidak menjejaskan pembekuan kepada CS2 baru-baru ini yang kekal tinggi dalam semua kumpulan, dengan itu menunjukkan bahawa penyahaktifan Te2 tidak menjejaskan pengekalan ingatan baru-baru ini (Rajah 1F dan 1G).

Telah diketahui bahawa pembelajaran ketakutan mungkin disertai dengan proses generalisasi ketakutan, di mana ketakutan merebak kepada rangsangan baru [36-39]. Atas sebab sedemikian, kami telah mendedahkan tikus kepada 15-nada kHz sebelum dipasangkan dengan AS, satu prosedur yang mengurangkan generalisasi ketakutan dengan ketara (S2 Rajah). Penyahaktifan Te2 selepas persatuan 3-kHz AS menyebabkan penurunan dalam pembekuan kepada CS2 ini (S2 Rajah). Keputusan yang sama diperoleh dengan menkondisikan tikus kepada bunyi putih (WN) dan bukannya 15-nada kHz, iaitu, rangsangan yang berbeza dengan ketara daripada teknik 3-kHz yang tidak menimbulkan generalisasi ketakutan yang ketara (S2 Rajah ). Oleh itu, pembelajaran ketakutan terdahulu membolehkan neokorteks untuk mengekodkan ingatan baharu dengan pantas walaupun tanpa adanya generalisasi ketakutan.

Pembelajaran ketakutan sebelum ini membolehkan Te2 mengekod kenangan baharu dengan segera dan hanya melalui mekanisme selular penyatuan sinaptik

Seterusnya, kami mempertimbangkan bagaimana penyatuan sistem memori pertama meningkatkan penyatuan kortikal memori kedua. Kerana Te2 telah dinyahaktifkan 24 jam selepas pembelajaran kedua, mungkin terdapat 2 tafsiran. Penyatuan sistem ingatan pertama boleh mempercepatkan dalam masa 24 jam penyatuan sistem ingatan kedua, seperti yang dicadangkan untuk ingatan spatial [3,20,21]. Sebagai alternatif, penyatuan sistem memori pertama mungkin menyusun semula litar kortikal supaya mereka boleh mengekod maklumat baharu dengan segera, tanpa memerlukan satu lagi pusingan penyusunan semula pada peringkat sistem.

Untuk menangani perkara ini, kami menyahaktifkan Te2 1 h selepas pembelajaran kedua, iaitu, dalam tempoh yang terlalu singkat untuk melengkapkan penyatuan memori sistem, walaupun dipercepatkan (Rajah 1H dan 1I). Secara kritis, dalam haiwan yang sebelum ini mempelajari persatuan lain, inaktivasi Te2 menjejaskan pengekalan ingatan baru-baru ini (Rajah 1I). Selang masa yang singkat selepas pembelajaran ini lebih sesuai dan biasanya dikaitkan dengan rangka masa penyatuan sinaptik [1,2].

Keputusan ini menimbulkan kemungkinan yang menarik bahawa, selepas pembelajaran ketakutan sebelumnya, korteks mungkin mengekodkan kenangan baru hanya melalui mekanisme selular yang mendasari penyatuan sinaptik tempatan [1,2]. Untuk menguji kemungkinan ini, anisomycin disuntik ke dalam Te2 1 h selepas ketakutan belajar. Anisomycin, perencat terjemahan spektrum luas, dianggap mengganggu penyatuan memori melalui perencatan sintesis protein [1,2], walaupun kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa ia boleh mengurangkan aktiviti saraf [40]. Sesungguhnya, CNQX dan anisomycin mempengaruhi proses ingatan secara berbeza [41,42].

Anisomycin menyebabkan penurunan ketara dalam pembekuan kepada CS2 baru-baru ini hanya pada haiwan yang telah mempelajari satu lagi peristiwa ketakutan jauh (Rajah 1J dan 1K). Secara keseluruhannya, data ini menunjukkan bahawa, sebaik sahaja peristiwa ketakutan telah dipelajari pada mulanya, penyatuan sistem yang dicetuskan oleh peristiwa ini membolehkan korteks mengekodkan ingatan baharu seterusnya dengan segera, melalui mekanisme selular yang terlibat dalam pembentukan ingatan jangka panjang secara tempatan dan itu adalah ciri. penyatuan sinaptik.

Pembelajaran terdahulu membolehkan sambungan dari Te2 ke amygdala basolateral untuk menyokong pengekalan ingatan baru-baru ini dan jauh

Skala masa yang berbeza (min/j berbanding hari/minggu) hanyalah satu daripada ciri yang membezakan penyatuan sinaptik daripada penyatuan sistem. Ciri utama model penyatuan sistem ialah litar saraf yang menyokong memori menjalani penyusunan semula yang bergantung kepada masa, supaya kawasan otak yang menyumbang kepada pengekalan ingatan baru-baru ini mungkin berbeza daripada yang diperlukan untuk ingatan jauh [1-5,9,35] .

Dengan menunjukkan bahawa penyatuan sistem ingatan terdahulu membolehkan korteks juga diperlukan untuk ingatan baru-baru ini, keputusan kami mencadangkan bahawa penyatuan sistem yang disebabkan oleh peristiwa pertama yang dipelajari boleh menyusun semula litar otak supaya litar yang terlibat dalam penyimpanan kenangan jauh juga boleh terlibat dalam penyatuan awal kenangan ketakutan baru-baru ini.

Untuk menguji idea ini, kami menganalisis litar otak yang membawa maklumat dari Te2 ke amygdala basolateral (BLA). Malah, selain Te3 dan korteks perirhinal, Te2 mewakili kawasan kortikal utama yang menghantar input pendengaran ke BLA. Dalam haiwan naif, manakala BLA terlibat dalam kedua-dua selang masa baru-baru ini dan jauh, laluan turun dari Te2 ke nukleus ini diperlukan pada jarak jauh, tetapi tidak pada titik masa terkini [13,17,43]. Kami mengesan unjuran Te2 ke BLA dengan menyuntik manik retro dalam BLA tikus yang dilatih dalam 2 persatuan ketakutan auditori yang berbeza, dipisahkan selama 2 minggu dan dalam unjuran di mana persatuan CS2-AS hanya didahului oleh rangsangan yang menyakitkan serta-merta (S3A Rajah).

Kedua-dua kumpulan telah diuji untuk pengekalan ingatan ketakutan baru-baru ini dan otak dikumpulkan 90 minit kemudian. Analisis buta kuantitatif bagi neuron berlabel Te2-menunjukkan bilangan neuron yang serupa yang mengunjur ke BLA dalam 2 kumpulan (Rajah 2A dan 2B). Walau bagaimanapun, dalam haiwan yang telah mempelajari 2 persatuan ketakutan yang berbeza, terdapat ekspresi yang lebih tinggi daripada cFos protein yang bergantung kepada aktiviti (Rajah 2C), serta bilangan sel positif berganda yang lebih tinggi yang memaparkan kolokalisasi ekspresi cFos dan retrograde. pengesan (Rajah 2D). Data ini menunjukkan bahawa laluan Te2-ke-BLA dengan ketara lebih diaktifkan semasa pengekalan memori yang diperoleh baru-baru ini dalam tikus yang telah mempelajari 2 perkaitan berbeza.
Selain itu, dalam kedua-dua kumpulan, bilangan sel yang menyatakan cFos berkorelasi dengan pembekuan yang dipaparkan semasa ujian ingatan baru-baru ini (Rajah 2E). Menariknya, dengan menormalkan bilangan cFos dan sel double-positif yang dilabelkan semula kepada jumlah neuron cFos-positif, kami mendapati tiada perbezaan antara 2 kumpulan (Rajah 2F). Data ini mencadangkan bahawa, dalam tikus naif, mempelajari perkaitan baharu buat kali pertama mungkin mengaktifkan (atau "tag" [44]) laluan Te2-ke-BLA. Proses penyatuan sistem seterusnya boleh meningkatkan aktiviti dalam laluan ini supaya pembelajaran persatuan baharu yang seterusnya dapat disokong oleh lebih banyak neuron diaktifkan yang membentuk laluan ini.

Untuk menguji sama ada laluan Te{{0}}ke-BLA secara sebabnya diperlukan untuk pengekalan ingatan baru-baru ini, kami menyuntik vektor virus berkaitan adeno (AAV-5) yang menyatakan pam klorida peka cahaya yang dipertingkatkan. halorhodopsin eNpHR3.0, digabungkan dengan protein pendarfluor merah (mCherry) ke dalam Te2. Ungkapan protein gabungan berada di bawah kawalan penganjur CaMKII (AAV5-CaMKIIa-eNpHR3.0-mCherry) yang memacu ekspresi dalam neuron piramid, neuron yang merupakan sumber utama eferen kepada nukleus subkortikal [43,45]. Satu lagi kumpulan tikus menerima vektor kawalan (AAV5-CaMKIIa-mCherry). Gentian optik telah ditanam secara dua hala di atas BLA untuk menghalang terminal Te2 dalam BLA (Rajah 3A–3C dan S3B) [43].

Tikus telah dilatih untuk mempelajari perkaitan CS2 (3-nada kHz)-AS dan 24 jam kemudian, kami menguji pengekalan memori baru-baru ini. Semasa ujian pengekalan, perencatan unjuran Te2-ke-BLA menyebabkan penurunan ketara dalam pembekuan kepada CS2 hanya pada tikus yang disuntik dengan eNpHR3.0-vektor mCherry yang sebelum ini telah mempelajari nada yang berbeza ( 15-nada kHz, CS1)-perkaitan AS (Rajah 3A dan 3D). Yang penting, dalam tikus ini, perencatan laluan ini telah mengurangkan tindak balas pembekuan dengan ketara semasa pengekalan persatuan CS1-AS jauh (Rajah 3E). Oleh itu, apabila haiwan telah membentuk ingatan baru buat kali pertama, litar saraf yang terlibat dalam pengekalan ingatan itu pada titik masa terpencil juga diperlukan untuk pengekalan ingatan baharu yang terbentuk kemudiannya.

For more information:1950477648nn@gmail.com