Imuniti Vaksin Influenza Dos Berganda dalam COPD: Kajian Pemerhatian Perintis

Abstrak

Latar belakang

Pesakit COPD lebih mudah terdedah kepada jangkitan pernafasan virus dan sekuelanya dan mempunyai tindak balas imun yang lemah secara intrinsik terhadap vaksinasi terhadap influenza dan patogen lain. Primeboost, imunisasi dos dua telah dicadangkan sebagai strategi umum untuk mengatasi tindak balas humoral yang lemah terhadap vaksin, seperti vaksinasi influenza bermusim, dalam populasi yang mudah terdedah dengan imuniti yang lemah. Walau bagaimanapun, strategi ini, yang mungkin juga memberikan pandangan asas tentang sifat imuniti yang lemah, belum dikaji secara rasmi dalam COPD.

Sistem imun yang normal boleh melindungi tubuh daripada penyakit dengan berkesan, jadi pesakit COPD perlu mengekalkan imuniti yang mencukupi. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa perubahan dalam fungsi paru-paru pada pesakit dengan penyakit pulmonari obstruktif kronik membawa kepada kelembapan dalam metabolisme tisu paru-paru, mengakibatkan sejumlah besar radikal bebas dan tekanan oksidatif, yang menyebabkan gangguan dan degenerasi sistem imun, mengakibatkan penurunan fungsi imun.

Tetapi jangan lupa bahawa sistem imun boleh meningkatkan imuniti melalui beberapa cara. Contohnya, senaman sederhana boleh meningkatkan fungsi imun badan, diet dan rehat yang munasabah dapat meningkatkan daya tahan badan, memastikan masa tidur yang mencukupi juga dapat membantu meningkatkan imuniti badan dan sebagainya.

Di samping itu, terdapat beberapa kemungkinan rawatan yang orang yang mempunyai COPD boleh mengekalkan imuniti mereka dalam keadaan yang baik. Sebagai contoh, bronkodilator yang disedut dan steroid yang disedut boleh mengurangkan keradangan dan meningkatkan fungsi paru-paru, dengan itu meningkatkan imuniti pesakit; dari segi pencegahan jangkitan, vaksinasi awal dan kebersihan diri juga amat penting.

Ringkasnya, hubungan antara COPD dan imuniti tidak dapat dipisahkan. Hanya melalui rawatan dan penambahbaikan gaya hidup yang aktif dan berkesan, kita boleh meningkatkan imuniti pesakit dengan berkesan, mengurangkan kesan negatif dari segi fizikal dan psikologi COPD kepada orang ramai, dan membolehkan kita menjalani kehidupan yang lebih sihat. Dari sudut ini, kita mesti meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan oksidatif. Merangsang dan meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Kaedah

Kami menjalankan kajian label terbuka vaksin influenza bermusim dalam 33 pesakit COPD berpengalaman vaksin yang diambil daripada kohort yang telah ditetapkan (min umur 70 (95 peratus CI 66.9–73.2) tahun; min volum ekspirasi paksa dalam 1 s/paksa nisbah kapasiti penting 53.4 peratus (95 peratus CI 48.0–58.8 peratus )). Pesakit menerima dua dos standard berurutan bagi vaksin influenza kuadrivalen 2018 (15 ug haemagglutinin setiap strain) dalam jadual peningkatan utama 28 hari. Kami mengukur titer antibodi khusus terikan, pengganti yang diterima untuk kemungkinan keberkesanan, dan induksi tindak balas sel B spesifik terikan berikutan imunisasi utama dan meningkatkan.

Keputusan

Walaupun imunisasi penyebuan mendorong peningkatan yang dijangkakan dalam titer antibodi khusus terikan, dos penggalak kedua ternyata tidak berkesan untuk meningkatkan lagi titer antibodi. Begitu juga, imunisasi penyebuan menyebabkan sel B spesifik terikan, tetapi dos penggalak kedua tidak meningkatkan lagi tindak balas sel B. Tindak balas antibodi yang lemah dikaitkan dengan jantina lelaki dan pendedahan rokok kumulatif.

Kesimpulan

Imunisasi prime-boost, dos dua kali tidak meningkatkan lagi imunogenisitas vaksin influenza dalam pesakit COPD yang telah divaksin sebelumnya. Penemuan ini menekankan keperluan untuk mereka bentuk strategi vaksin yang lebih berkesan untuk pesakit COPD untuk influenza.

pengenalan

Pemvaksinan prime-boost, dos berganda secara amnya dianggap sebagai strategi yang berkesan untuk menyediakan imuniti perlindungan dalam populasi yang mudah terdedah, terutamanya warga tua dan mereka yang mempunyai komorbiditi predisposisi seperti penyakit paru-paru kronik, di mana vaksin kurang berkesan [1]. Walau bagaimanapun, masih kurang dihargai bahawa pesakit COPD lebih mudah terdedah kepada virus pernafasan per se, dan mempunyai tindak balas imun yang lemah secara intrinsik terhadap vaksinasi terhadap influenza dan patogen lain [2] berbanding rakan sebaya mereka; dipercepatkan "penuaan imun/penuaan" boleh menyumbang kepada fenomena ini [3]. Ini boleh menyebabkan pesakit COPD terdedah kepada jangkitan influenza akut, radang paru-paru bakteria seterusnya dan kejadian thromboembolic yang mengancam nyawa pada tahun selepas pemulihan [4, 5].

Pada orang tua, imunosenescence yang melemahkan imuniti terhadap vaksinasi influenza boleh diatasi, sebahagiannya, dengan dos yang lebih tinggi dan vaksin tambahan [6, 7]. Begitu juga, protokol vaksinasi homologous prime-boost, di mana dos kedua vaksin yang sama dipisahkan oleh 3-4 minggu, boleh menguatkan tindak balas imun humoral [1, 8, 9]. Lebih kurang difahami tentang tindak balas vaksin dalam COPD [10, 11]. Titer antibodi secara konvensional digunakan sebagai titik akhir pengganti dalam ujian vaksin influenza yang tidak aktif [12], terutamanya kerana imuniti humoral dan bukannya selular kebanyakannya ditimbulkan oleh teknologi ini [13, 14]. Daripada antibodi ini, antibodi terhadap haemagglutinin (HA) paling kerap digunakan, mengikut konvensyen, untuk mengukur tindak balas, walaupun antibodi terhadap neuraminidase juga boleh memberikan perlindungan [15, 16].

Kami sebelum ini telah melaporkan bahawa imuniti humoral dan kadar serokonversi telah dilemahkan dengan ketara dalam pesakit COPD kepada vaksin influenza tidak aktif trivalen 2010 terhadap strain pandemik (H1N1) 2009 (A/California/7/2009), strain H3N2 (A/Perth/16). /2009) dan strain B (B/Brisbane/60/2008) [11]. Vaksin yang tidak diaktifkan sedemikian berkesan menimbulkan tindak balas antibodi humoral tetapi lazimnya gagal untuk mendapatkan imuniti sel T CD8 ditambah yang berkesan. Kajian Cochrane baru-baru ini mengenal pasti hanya satu percubaan terkawal rawak dua kali ganda untuk menggandakan dos vaksin dalam COPD [17]. Dalam kajian itu, yang dilakukan dalam populasi yang kebanyakannya naif vaksin, vaksin trivalen yang digunakan pada dos standard dua kali ganda didapati 76 peratus berkesan dalam mencegah jangkitan influenza [18]. Walau bagaimanapun, keberkesanan imunisasi dos yang lebih tinggi, imunisasi prime-boost dalam pesakit COPD berpengalaman vaksin yang menerima vaksinasi disyorkan tahunan belum dilaporkan.

Pada tahun 2018 Garis Panduan COPD Australia [19] telah ditukar untuk mengesyorkan dos vaksinasi influenza dua kali ganda dalam pesakit COPD. Perubahan dalam garis panduan ini membolehkan kami mengkaji keberkesanan menggandakan dos standard vaksin influenza menggunakan jadual imunisasi rangsangan utama dalam pesakit COPD di Melbourne dan Brisbane yang telah disaring dan didaftarkan dalam Majlis Penyelidikan Kesihatan dan Perubatan Kebangsaan Australia (NHMRC) yang sedang berjalan. -kajian kohort yang dibiayai mengenai imuniti vaksin. Kami menilai titer antibodi dan tindak balas sel B spesifik terikan. Berbeza dengan laporan sebelumnya, kami melihat kekurangan keberkesanan protokol imunisasi ini untuk meningkatkan lagi titer antibodi dalam kebanyakan pesakit COPD. Kajian kami mencadangkan bahawa strategi rangsangan utama tidak mungkin berkesan, mengurangkan daripada menjalankan kajian rawak yang lebih besar mengenai strategi ini, dan menekankan keperluan untuk mengkaji secara khusus keberkesanan vaksin dalam COPD untuk membangunkan strategi yang lebih berkesan.

Kaedah

Populasi kajian

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >Berumur 55 tahun dengan diagnosis klinikal semasa COPD ringan hingga sangat teruk, dan volum ekspirasi paksa selepas bronkodilator dalam 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38.5 darjah , hipersensitiviti kepada protein telur dan penggunaan prednisolon oral atau setara ⩾10 mg·hari−1, atau penggunaan terapi imunosupresif lain. Ciri-ciri pesakit ditunjukkan dalam Jadual 1. Pesakit juga ditanya sama ada mereka pernah menghidap asma yang didiagnosis oleh doktor dan sebilangan pesakit berkemungkinan, oleh itu, mempunyai pertindihan COPD-asma, yang sangat biasa dalam masyarakat umum.

Reka bentuk kajian

Pengambilan berlaku sebelum musim influenza hemisfera selatan dan persetujuan termaklum bertulis diperoleh daripada setiap subjek sebelum bermula. Penilaian klinikal terperinci, pengumpulan darah dan spirometri telah dilakukan pada hari 0, sebelum pentadbiran intramuskular dos tunggal standard 2018 yang tidak aktif, vaksin influenza virion terbelah, kuadrivalen (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Paris, Perancis) (imunisasi protokol dan pengumpulan sampel ditunjukkan dalam rajah tambahan S1). Vaksin 2018 terdiri daripada 15 ug HA setiap satu daripada A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-virus, A/Singapore/ INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-seperti virus, B /Phuket/3073/2013-seperti virus dan B/Brisbane/60/2008-seperti virus. Peserta kembali pada hari ke-28 selepas vaksin untuk lawatan kedua, di mana sampel darah diambil sebelum pemberian dos vaksin kedua. Data pesakit pertama dikumpul pada 9 April 2018 dan sampel terakhir dikumpul pada 29 Ogos 2018.

Para peserta telah menghadiri dua lawatan klinik lagi pada hari 56 dan 84 untuk memberikan sampel darah. Sampel darah diproses pada hari pengumpulan; sel mononuklear darah periferal (PBMCs) dan sera disimpan pada suhu -80 darjah .

Vaksinasi tahunan terhadap influenza, yang disubsidi dan tersedia secara meluas, disyorkan untuk semua pesakit COPD di Australia tetapi tidak diberi mandat. Sebagai rekod, vaksin kuadrivalen yang tersedia sebelum kajian kami pada 2016 terdiri daripada virus seperti A/California/7/2009 (H1N1), virus seperti A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) (H3N2 pada umumnya bentuk paling teruk influenza A), B/Brisbane/60/2008-virus seperti dan B/Phuket/3073/2013-virus seperti, dan pada 2017 terdiri daripada A/California/7/2009 (H1N1) -seperti virus, B/Brisbane/60/2008-seperti virus, B/Phuket/3073/2013-seperti virus dan A/Michigan/45/2015 (H1N1)-seperti virus.

Kajian ini dijalankan oleh prinsip Deklarasi Helsinki dan Kod Amalan NHMRC dan didaftarkan di Pendaftaran Ujian Klinikal Australia New Zealand dengan nombor pengecam ACTRN12620000954921. Kelulusan etika telah diberikan oleh jawatankuasa etika tempatan untuk setiap tapak: Pejabat Penyelidikan Etika Manusia Universiti Queensland (nombor pelepasan: 2011000502), Jawatankuasa Penyelidikan Manusia Kesihatan Metro South (HREC/09/QPAH/297) dan Hospital Royal Melbourne/Kesihatan Melbourne (HREC MH 2019:086).

Imunogenisiti

Ujian perencatan haemagglutination (HIA) dilakukan pada sera yang dirawat enzim pemusnah reseptor, terhadap komponen setiap strain vaksin menggunakan teknik mikrotiter di Pusat Kerjasama Pertubuhan Kesihatan Sedunia untuk Rujukan dan Penyelidikan tentang Influenza (Makmal Rujukan Penyakit Berjangkit Victoria, Melbourne, Australia) [20]. Secara ringkas, pencairan dua kali ganda bersiri dalam PBS (1:10 hingga 1:1280) diinkubasi dengan 4 unit haemagglutinating antigen influenza spesifik strain vaksin dan 1 peratus eritrosit ayam belanda (strain H1N1 dan B) atau 1 peratus eritrosit guinea pig dalam kehadiran oseltamivir (H3N2). Titer antibodi HA khusus terikan dikira sebagai timbal balik pencairan sera tertinggi yang menghalang haemagglutinasi. Titer di bawah had pengesanan (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Tindak balas sel B khusus terikan

PBMC telah diasingkan menggunakan sentrifugasi kecerunan ketumpatan dan disimpan pada -80 darjah sehingga diperlukan. Untuk menentukan kuantiti dan fenotip sel B yang ditimbulkan, sel B khusus influenza telah dikenal pasti menggunakan probe HA rekombinan dan dinilai oleh sitometri aliran seperti yang diterangkan di tempat lain [20]. Probe telah dibangunkan untuk dua strain vaksin influenza hemisfera selatan 2018: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-virus seperti virus dan B/Phuket/3073/2013-virus seperti. Disebabkan kekurangan ketersediaan probe untuk virus seperti A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) dan strain virus seperti B/Brisbane/60/2008-, data sel B untuk ini strain tidak dinilai. Kepada sel B memori khusus terikan fenotip, sel CD19 ditambah IgD− B telah dikenal pasti dengan probe HA rekombinan, dan ekspresi penanda permukaan CD27 dan CD21 ditentukan oleh sitometri aliran untuk membezakan antara sel B memori klasik (CD27 ditambah CD21 plus ), populasi sel B memori diaktifkan (CD27 tambah CD21−), sel B naif (CD27−CD21 tambah ) dan sel B memori atipikal (CD27−CD21−, juga dirujuk sebagai populasi "anergic" atau "letih". Strategi gating dan antibodi yang digunakan diterangkan dalam angka tambahan S3 dan jadual tambahan S1, masing-masing. Kami sebelum ini telah memerhatikan dalam kohort COPD kami bahawa vaksin yang tidak aktif tidak menimbulkan tindak balas sel T CD8, jadi ini tidak diukur dalam kajian ini.

Analisis statistik

41 peserta telah diambil. Tujuh peserta tidak membekalkan sampel darah untuk semua 4 hari dan seorang tidak memberikan maklumat demografi penuh dan dikecualikan daripada analisis statistik. Bagi baki 33 peserta kajian statistik deskriptif dikira secara berasingan untuk setiap strain vaksin. Titer HIA antibodi diringkaskan sebagai titer min geometri dengan selang keyakinan 95 peratus. Titer antibodi adalah log-transformasi dan perbezaan yang ketara untuk setiap titik masa berbanding dengan garis dasar yang ditentukan oleh langkah berulang ANOVA. Perubahan dalam peratusan min dan fenotip sel B khusus terikan telah dinilai dengan ujian peringkat bertanda pasangan dipadankan Wilcoxon. Korelasi antara titer HIA hari ke-28 dan ciri klinikal, dan titer HIA hari ke-28 dan sel B dan titer khusus terikan, dinilai menggunakan pekali korelasi Spearman (rs) untuk taburan bukan Gaussian. Dengan keupayaan untuk seroconvert sebagai pembolehubah bersandar, model linear umum (GLMs) digunakan untuk mengenal pasti faktor yang dikaitkan secara bebas dengan tindak balas antibodi dan sebarang interaksi antara faktor tersebut. Analisis statistik deskriptif dikira dengan Prism versi 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, Amerika Syarikat). GLM dan korelasi klinikal dikira menggunakan versi R 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Nilai-p daripada<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Keputusan

Peserta kajian

Ciri-ciri 33 peserta kajian diterangkan dalam Jadual 1. Kebanyakannya berumur dalam lingkungan 60-an dan 70-an dan mempunyai COPD sederhana hingga teruk (min FEV1 52.8 peratus (95 peratus CI 45.8–59.8 peratus ) diramalkan) . 66 peratus peserta adalah lelaki dan lebih daripada 30 peratus adalah perokok semasa. Kebanyakan peserta telah diberi vaksin dalam tempoh 2 tahun sebelumnya; hanya empat peserta yang naif vaksin influenza (jadual 1).

Dos vaksinasi kedua pada hari ke-28 tidak meningkatkan titer antibodi khusus terikan

Pemvaksinan dengan vaksin influenza kuadrivalen bermusim 2018 (15 ug HA setiap strain) menghasilkan peningkatan yang boleh diramal dalam titer serum purata antibodi spesifik A/H1N1-pada hari ke-28 (rajah 1), walaupun kadar penukaran sero adalah<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Corak tindak balas yang sama diperhatikan dengan strain vaksin lain (A/H3N2, B/Phuket dan B/Brisbane): dos vaksin kedua pada hari ke-28 tidak mendorong sebarang peningkatan tambahan dalam titer antibodi purata pada hari ke-56 atau hari ke-84 dan tidak mengelakkan penurunan dalam titer antibodi purata pada hari ke-84 (rajah 1). Analisis GLM menunjukkan bahawa wanita lebih cenderung untuk seroconvert berbanding lelaki, walaupun ini hanya penting untuk strain A/H1N1 ( p=0.0278) (jadual 2). Analisis GLM secara berperingkat menggunakan status merokok semasa, tahun pek dan nisbah FEV1/FVC menunjukkan bahawa tahun pek mempunyai lebih pengaruh ke atas keupayaan untuk seroconvert daripada status merokok semasa atau nisbah FEV1/FVC. Perkaitan negatif antara tahun pek dan penukaran sero adalah signifikan secara statistik untuk strain A/H1N1 dalam analisis univariat ( p=0.049); walau bagaimanapun, ia tidak signifikan apabila diselaraskan untuk status merokok semasa dan nisbah FEV1/FVC (jadual 2). Butiran lanjut tentang kadar penukaran sero bagi setiap strain disediakan dalam jadual tambahan S2.

Dos vaksinasi kedua pada hari ke-28 tidak meningkatkan induksi sel B spesifik terikan dan tidak mengubah fenotip sel B yang beredar

Kami seterusnya bertanya sama ada vaksinasi berurutan kedua mengubah induksi sel B khusus strain vaksin. Ini melibatkan penggunaan probe yang disahkan yang mengiktiraf antigen jenis A (A/H1N1) dan jenis B (B/Phuket) [21–23]. Pemvaksinan membawa kepada peningkatan dalam kedua-dua A/H1N1- dan sel B khusus B/Phuket pada hari ke-28 (rajah 2). Walau bagaimanapun, vaksinasi kedua pada hari ke-28 tidak mendorong sebarang sel B khusus B/Phuket tambahan dan tidak dapat mengekalkan{16}}sel B spesifik A/H1N yang disebabkan oleh vaksinasi awal (rajah 2). Terdapat perkaitan kukuh antara titer antibodi tertentu dan perkadaran sel B khusus A/H1N1-dan sel B khusus B/Phuket ditunjukkan dalam angka tambahan S4.

Begitu juga, sementara vaksinasi awal pada hari 0 mendorong peningkatan dalam sel B memori diaktifkan dan pengurangan serentak dalam peratusan A/H1N1-sel B memori klasik khusus pada hari ke-28, vaksinasi kedua pada hari ke-28 tidak menyebabkan sebarang kesan tambahan pada peratusan mana-mana populasi pada hari ke-56 (rajah 3). Vaksinasi mempunyai kesan minimum pada peratusan yang agak rendah bagi populasi sel B memori naif dan atipikal (angka tambahan S5).

Perbincangan

Dalam kajian ini, kami menilai hasil penyampaian dua kali ganda dos vaksin influenza bermusim yang biasa kepada pesakit COPD menggunakan jadual imunisasi rangsangan utama untuk menentukan sama ada ini mungkin meningkatkan imunogenik. Imunisasi priming mendorong peningkatan ketara dalam titer antibodi khusus strain merentas keempat-empat strain vaksin. Walau bagaimanapun, keputusan kami mendedahkan kekurangan keberkesanan bahagian kedua "rangsangan" strategi ini, yang tidak dapat meningkatkan lagi titer antibodi atau tindak balas sel B. Keputusan ini berbeza dengan ketara dengan laporan sebelumnya dalam pesakit COPD naif vaksin influenza; bagaimanapun, kajian itu tidak menggunakan jadual vaksinasi rangsangan utama [18].

Walaupun kegagalan rangsangan untuk meningkatkan imuniti, adalah penting untuk diperhatikan bahawa kami, seperti yang lain, telah memerhatikan tindak balas humoral yang positif terhadap vaksinasi penyebuan dalam kebanyakan pesakit. Memandangkan kerentanan pesakit COPD kepada influenza, radang paru-paru selepas jangkitan dan sekuelanya, keputusan kami menyokong penggunaan vaksin influenza yang berterusan dalam populasi ini. Kajian kami tidak direka bentuk untuk memahami sama ada strategi dos berganda dan dorongan utama menghalang jangkitan influenza, kerana kajian sedemikian memerlukan kohort yang sangat besar iaitu ribuan pesakit dalam tempoh yang panjang.

Dalam kajian kami, kami mendapati bahawa majoriti pesakit mengalami sedikit peningkatan dalam titer antibodi dan sehingga 36 peratus mencapai 4-peningkatan kali ganda yang secara konvensional dianggap sebagai seroconversion. Daripada perhatian, beberapa antigen yang terdapat dalam vaksin 2018 juga terdapat dalam vaksin 2016 dan 2017 (seperti yang diperincikan sebelum ini) dan ini mungkin telah mempengaruhi tindak balas 2018 terhadap antigen tersebut, contohnya dengan menghasilkan garis dasar yang lebih tinggi dan oleh itu perubahan yang lebih kecil dalam titre. Tindak balas antibodi ini dicerminkan oleh peningkatan dalam sel B khusus strain vaksin. Secara imunologi, diketahui bahawa vaksin influenza yang tidak aktif mengaktifkan kedua-dua sel B dan sel T follicular helper (TFH) untuk mendorong sel perembesan antibodi dan meningkatkan titer antibodi serum [21].

KOUTSAKOS et al. [21] kajian dalam populasi umum orang dewasa yang sihat menunjukkan bahawa vaksinasi influenza yang tidak aktif mendorong tiga tindak balas sel B utama yang terdiri daripada CXCR5−CXCR3 sementara serta populasi sel B yang merembeskan antibodi, CD21hiCD27 ditambah sel B memori dan CD21loCD27 ditambah sel B. . Pengaktifan sel TFH yang beredar telah ditunjukkan untuk berkorelasi dengan perkembangan kedua-dua sel B memori CD21lo dan CD21hi [21]. Dalam kajian kami, walaupun trend tidak ditandakan atau signifikan secara statistik, ramai pesakit menunjukkan penurunan kecil dalam titer antibodi selepas rangsangan. Kajian terdahulu telah melihat korelasi negatif antara tahap antibodi sebelumnya dan tindak balas sel B berikutnya. Sama ada imunisasi berulang kepada epitope yang sama membawa kepada penurunan penting secara klinikal dalam imuniti humoral, dan jika ya apakah mekanisme yang mungkin menyebabkan perkara ini, adalah bidang kontroversi semasa.

Untuk lebih memahami korelasi tindak balas humoral yang lemah, kami menganalisis pelbagai penentu berpotensi menggunakan pendekatan statistik GLM. Lelaki seroconverted kurang mudah berbanding perempuan. Menariknya, merokok semasa tidak dikaitkan secara bebas dengan seroconversion, walaupun keseluruhan sejarah pek tahun berkorelasi negatif. Merokok aktif, atau pendedahan kepada asap rokok pasif, telah berulang kali ditunjukkan untuk meningkatkan kerentanan terhadap influenza dan virus lain, dan ini dianggap mencerminkan penindasan imun mukosa. Walau bagaimanapun, kemungkinan pendedahan yang lama kepada asap yang ditunjukkan dalam sejarah tahun pek merosakkan sistem imun sehingga merokok aktif tidak lagi muncul sebagai faktor risiko [24]. Umur, penentu yang mantap bagi tindak balas vaksin yang lemah, tidak banyak dikaitkan dengan seroconversion, kemungkinan besar kerana semua pesakit kami adalah warga emas dan dalam lingkungan umur yang sempit. Adalah diketahui bahawa tindak balas sel TFH diperlukan untuk menyatukan pengeluaran antibodi pertalian tinggi dan ini semakin berkurangan dengan usia [25], walaupun tidak diketahui jika COPD secara khusus melemahkan petak ini.

Kajian kami mempunyai beberapa batasan. Perkara utama di antaranya ialah kajian kami, atas sebab-sebab etika, dikekang kepada reka bentuk label terbuka dan tidak mungkin untuk mengukur perlindungan sebenar terhadap jangkitan influenza untuk kajian saiz dan tempoh ini. Kajian perlindungan memerlukan kohort yang sangat besar beribu-ribu subjek dan tempoh yang panjang. Kami tidak mengukur antibodi pada permukaan mukosa pernafasan dan tidak dapat menilai taburan anatomi sel memori yang, dalam kajian post-mortem, telah menunjukkan kecenderungan untuk mengagihkan semula dari darah ke tisu paru-paru. Walaupun boleh difikirkan bahawa pesakit COPD mungkin menunjukkan perubahan yang menggalakkan dalam titer antibodi dalam petak ini, tetapi tidak dalam peredaran, ini nampaknya tidak mungkin. Malah pada orang yang sihat, vaksin influenza yang tidak aktif menghasilkan peningkatan yang agak lemah dan biasanya sementara dalam antibodi mukosa [26].

Semua pesakit dalam kajian kami memenuhi kriteria Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) untuk diagnosis COPD; walau bagaimanapun, sebilangan pesakit melaporkan diagnosis asma yang lalu, yang mempunyai kelaziman populasi yang tinggi di Australia, dan sesetengahnya berkemungkinan mempunyai sekurang-kurangnya beberapa ciri asma-COPD bertindih, biasa dalam kohort "dunia nyata". Kajian kami tidak cukup berkuasa untuk menentukan sama ada tindak balas terhadap vaksin influenza dos dua berbeza pada pesakit dengan COPD tulen berbanding mereka yang mempunyai COPD dan asma. Ini adalah had kajian kami dan memerlukan penyiasatan lanjut dalam kajian yang lebih besar. Walau bagaimanapun, perlu diperhatikan bahawa kajian baru-baru ini yang lebih besar mengenai vaksinasi influenza dos tunggal mendapati bahawa COPD mahupun asma tidak dikaitkan dengan seroconversion dan seroprotection [27].

Kami juga ingin menyatakan secara eksplisit bahawa keputusan kami tidak boleh digeneralisasikan kepada teknologi vaksin adenoviral atau RNA yang digunakan terhadap coronavirus sindrom pernafasan akut teruk 2. Contohnya, vaksin influenza yang tidak aktif tidak menghasilkan tindak balas sel T anti-virus, atau boleh diabaikan.

Walaupun terdapat batasan-batasan ini, kajian kami menunjukkan bahawa jadual imunisasi dos berganda dan peningkatan utama tidak berkesan dalam meningkatkan imuniti humoral dalam COPD. Memandangkan pesakit COPD adalah populasi yang besar dan sangat terdedah, kajian kami menyerlahkan keperluan untuk mengkaji populasi ini secara khusus dan, yang lebih penting, untuk membangunkan strategi vaksinasi influenza yang lebih berkesan dalam kumpulan ini.

Asal: Artikel yang diserahkan, semakan rakan sebaya.

Kajian ini didaftarkan di Australian New Zealand Clinical Trials Registry dengan nombor pengecam ACTRN12620000954921. Data peserta individu yang mendasari keputusan yang dilaporkan dalam artikel ini, selepas nyah pengenalan (teks, jadual, rajah dan lampiran), dan protokol kajian, pelan analisis statistik dan kod analitik akan tersedia mulai 3 bulan dan berakhir 5 tahun selepas artikel penerbitan, kepada penyelidik yang menyediakan cadangan yang kukuh dari segi metodologi, untuk mencapai matlamat dalam cadangan yang diluluskan. Cadangan hendaklah ditujukan kepada Gary Anderson (gpa@unimelb.edu.au). Untuk mendapatkan akses, peminta data perlu menandatangani perjanjian akses data.

Sumbangan pengarang: Semua pengarang memenuhi kriteria Editor Jurnal Perubatan Antarabangsa untuk pengarang. Secara khususnya mereka semua: memberikan sumbangan yang besar kepada konsep atau reka bentuk kerja; atau pemerolehan, analisis atau tafsiran data untuk kerja; merangka kerja atau menyemaknya secara kritis untuk kandungan intelektual yang penting; dan memberikan kelulusan terakhir mereka terhadap versi yang akan diterbitkan; dan bersetuju untuk bertanggungjawab ke atas semua aspek kerja dalam memastikan soalan yang berkaitan dengan ketepatan atau integriti mana-mana bahagian kerja disiasat dan diselesaikan dengan sewajarnya.

Konflik kepentingan:

Semua pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Kenyataan sokongan:

Kajian itu dibiayai oleh Majlis Penyelidikan Kesihatan dan Perubatan Kebangsaan Australia (nombor geran APP1081433). Maklumat pembiayaan untuk artikel ini telah disimpan dengan Crossref Funder Registry.

Rujukan

1 Vaksin Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2: laporan status. Kekebalan 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, et al. Menyasarkan PI3K-p110 menyekat jangkitan virus influenza dalam penyakit pulmonari obstruktif kronik. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W, et al. Penuaan paru-paru yang tidak normal dalam penyakit pulmonari obstruktif kronik dan fibrosis pulmonari idiopatik. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P, et al. Vaksinasi influenza bermusim pada pesakit dengan COPD: kajian literatur sistematik. BMC Pulm Med 2017; 17: 79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Vaksinasi influenza untuk pesakit dengan penyakit pulmonari obstruktif kronik: memahami imunogenisitas, keberkesanan dan keberkesanan. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Vaksin influenza trivalen dos tinggi berbanding vaksin dos standard pada orang dewasa tua: keselamatan, imunogenisitas dan keberkesanan relatif semasa musim 2009–2010. Vaksin 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Keberkesanan perbandingan vaksin influenza dos tinggi berbanding dos standard dalam penduduk AS berumur 65 tahun ke atas dari 2012 hingga 2013 menggunakan data Medicare: analisis kohort retrospektif. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. Vaksin mRNA terhadap SARS-CoV-2 – laporan awal. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N, et al. Keselamatan dan imunogenisitas daripada percubaan fasa I vaksin coronavirus sindrom pernafasan akut teruk yang tidak aktif. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK, et al. Kekebalan terhadap influenza pada orang dewasa yang lebih tua dengan penyakit pulmonari obstruktif kronik. J Infect Dis 2004; 190: 11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V, et al. Faktor klinikal yang berkaitan dengan tindak balas imun humoral terhadap vaksinasi influenza dalam penyakit pulmonari obstruktif kronik. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 Pentadbiran Makanan dan Dadah AS. Panduan untuk industri. Data klinikal diperlukan untuk menyokong perlesenan vaksin influenza pandemik. 2007. www.fda.gov/media/73691/muat turun Tarikh terakhir diakses: 21 Ogos 2022.

13 Potter C, Oxford J. Penentu imuniti kepada jangkitan influenza pada manusia. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. Penilaian imunologi vaksin influenza dan korelasi imun perlindungan. Vaksin Rev Pakar 2013; 12: 519–536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH, et al. Dinamik otot licin saluran udara: laluan biasa halangan saluran udara dalam asma. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com