Nilai Ramalan Urinari Aquaporin 2 Untuk Kecederaan Buah Pinggang Akut pada Pesakit Kegagalan Jantung Dekompensasi Akut Ⅱ

3. Keputusan

3.1. Ciri-ciri Pesakit

Secara keseluruhan, 189 pesakit dewasa (129 lelaki dan 60 perempuan) telah disiasat.AKItelah didiagnosis dalam 69 (36.5%) pesakit. Berbanding dengan pesakit dalam kumpulan bukan AKI, mereka dalam kumpulan AKI mempunyai ciri-ciri berikut: mereka lebih tua, kurang berkemungkinan menghidap LVEF dan lebih berkemungkinan mempunyaipenyakit buah pinggang yang kronik(CKD) atau hipertensi, dan mempunyai garis dasar yang lebih tinggikreatinin serum, lebih rendahhemoglobin, dantahap kalium yang lebih tinggi(p < 0.05). Mengenai biomarker yang diminati, mediantahap BNP serumialah 1210 pg/mL dan 479 pg/mL, dan paras median UAQP2 masing-masing ialah 61.5 ng/mL dan 30.9 ng/mL, dalamAKI dan bukan AKIkumpulan (p < {{0}}.001). Untuk mengimbangi variasi dalam pencairan air kencing, nilai UAQP2 air kencing diselaraskan mengikut UCr. Tahap median UAQP2/Cr dalam kumpulan AKI dan bukan AKI ialah 1.09 fmol/mg dan 0.35 fmol/mg, masing-masing (p <0.001; Jadual 1). Di samping itu, tahap kedua-dua serum BNP dan UAQP2 meningkat dengan keterukan AKI (Rajah 1).

BERAPA LAMA UNTUK CISTANCHE BERFUNGSI UNTUK PESAKIT SAKIT BUAH PINGGANG?

Jadual 1. Ciri-ciri asas pesakit yang dimasukkan kerana kegagalan jantung dengan atau tanpa AKI.

AKI,kecederaan buah pinggang akut; BNP,peptida natriuretik otak; Hb,hemoglobin; LVEF, pecahan lenting ventrikel kiri; MAP, min tekanan arteri; UAQP2, perkumuhan air kencing aquaporin 2; UCr,kreatinin air kencing; WBC, kiraan sel darah putih. Data berterusan dibentangkan sebagai min ± sisihan piawai atau median (persentil ke-25, ke-75).

Rajah 1. Tahap serum BNP (a) dan air kencing AQP2 (b) merentas peringkat KDIGO. Singkatan: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptida natriuretik otak; KDIGO, Penyakit Buah Pinggang: Memperbaiki Hasil Global. Singkatan: BNP, peptida natriuretik otak; UAQP2, perkumuhan air kencing aquaporin 2; UCr, kreatinin air kencing. Rajah 1. Tahap serum BNP (a) dan air kencing AQP2 (b) merentas peringkat KDIGO. Singkatan: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptida natriuretik otak; KDIGO, Penyakit Buah Pinggang: Memperbaiki Hasil Global. Singkatan: BNP, peptida natriuretik otak; UAQP2, perkumuhan air kencing aquaporin 2; UCr, kreatinin air kencing.

Kira-kira separuh pesakit AKI mempunyai tahap 2 atau 3 AKI (Jadual 2). Akhirnya, tujuh (11.1%) pesakit AKI menjalani hemodialisis. Sebanyak 24 pesakit mempunyai hasil komposit AKI dan kematian di hospital. Pesakit dalam kumpulan AKI mempunyai penginapan hospital yang jauh lebih lama. Pesakit juga cenderung mempunyai kematian di hospital yang lebih tinggi, kemasukan semula yang lebih tinggi dalam tempoh 180 hari, dan penerimaan semula yang lebih tinggi dalam tempoh 365 hari daripada rakan bukan AKI mereka, walaupun perbezaannya tidak ketara (Jadual 2).

Jadual 2. Hasil dalam hospital dan kadar kemasukan semula pesakit yang dimasukkan kerana kegagalan jantung dengan atau tanpa AKI.

3.2. Persatuan Serum BNP, UAQP2, dan Risiko AKI

Apabila risiko AKI yang diketahui tidak diselaraskan, BNP serum yang lebih tinggi, UAQP2, dan UAQP2 yang dinormalkan secara signifikan dikaitkan dengan peningkatan risiko AKI (Model 1 Jadual 3). Penanda bio ini kekal dikaitkan dengan risiko AKI walaupun pelarasan selanjutnya untuk semua kovariat (Model 5 Jadual 3). Sebaliknya, perkaitan antara ketiga-tiga biomarker ini dan risiko hasil komposit (peringkat AKI 3 dan kematian di hospital) tidak signifikan dengan pelarasan untuk kovariat.

Jadual 3. Persatuan BNP, UAQP2 dan UAQP2/Cr dengan risiko AKI dan komposit AKI peringkat 3 dan kematian di hospital

Jadual 4. Mendiskriminasi antara AKI dan komposit peringkat 3 AKI dan kematian di hospital: analisis lengkung ciri operasi penerima bagi biomarker kegagalan jantung dan disfungsi buah pinggang.

3.4. 180-Kadar Kemandirian Hari Subkumpulan Penanda Bio Tinggi dan Rendah

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, masing-masing (Jadual 4). Walau bagaimanapun, sama ada UAQP2 telah dinormalkan atau tidak, tiada perbezaan yang ketara dalam 180-kadar survival hari bagi subkumpulan tinggi berbanding rendah diperhatikan (Rajah 3).

Rajah 3. Kadar kematian kumulatif semasa 180-hari susulan pesakit, dengan stratifikasi potongan optimum UAQP2 (a) dan UAQP2/UCr (b). Singkatan: UAQP2, perkumuhan air kencing aquaporin 2; UCr, kreatinin air kencing.

4. Perbincangan

Untuk pengetahuan kami, ini adalah kajian pertama untuk menilai tahap UAQP2 dalam AKI di kalangan pesakit CCU dengan ADHF. Tidak kira sama ada mereka telah dinormalisasi oleh UCr, tahap UAQP2 adalah lebih tinggi pada mereka yang mempunyai AKI berbanding mereka yang tidak. Di samping itu, tahap UAQP2 meningkat dengan peringkat AKI. Walaupun selepas umur, jantina, diabetes mellitus, hipertensi, tekanan arteri min, LVEF, dan kreatinin garis dasar diselaraskan, tahap UAQP2 dikaitkan dengan risiko AKI. UAQP2 juga menunjukkan AKI yang mendiskriminasi secara adil dan hasil komposit AKI peringkat 3 dan kematian di hospital. Penemuan kami menyokong potensi diagnostik UAQP2 dalam AKI untuk individu dengan ADHF.

Pengaktifan neurohormonal memainkan peranan penting dalam sindrom kardiorenal. Apabila kegagalan jantung menjadi lebih teruk, tekanan darah menurun dan perfusi buah pinggang bertambah teruk, menyebabkan pengaktifan sistem baroreseptor dan renin-angiotensin-aldosteron, masing-masing [34]. Pengaktifan neuhormonal memburukkan lagi fungsi jantung yang sudah terjejas, yang seterusnya membawa kepada kemerosotan lanjut fungsi organ sasaran, membentuk kitaran ganas [35]. Di antara laluan pengaktifan neurohormonal yang kompleks, AVP memainkan peranan penting dalam kegagalan jantung [36]. Pada pesakit dengan kegagalan jantung, penurunan dalam jumlah darah peredaran darah yang berkesan secara paradoks menyebabkan peningkatan [37,38]. Di buah pinggang, AVP mengikat kepada reseptor V2, yang membawa kepada peningkatan pengeluaran adenosin monofosfat kitaran, seterusnya menyebabkan fosforilasi AQP2 melalui protein kinase A dan mengangkut AQP2 ke membran apikal sel utama [39,40]. Pengekalan air pengantara AVP dan hiponatremia pencairan adalah lazim pada pesakit dengan kegagalan jantung dan selepas pembedahan jantung [41,42]. Terutama, tahap UAQP2 berkait rapat dengan AQP2 dalam buah pinggang [23,24]. Penemuan kami konsisten dengan teori semasa mengenai peranan patofisiologi AVP dalam sindrom kardiorenal dan menyokong nilai diagnostik UAQP2 untuk mengesan AKI pada pesakit dengan ADHF.

AKI adalah perkara biasa pada individu dengan ADHF, dan diagnosis tradisional AKI melalui kaedah kreatinin dihadkan oleh kelewatan 24-72 jam dari permulaan ke ketinggian [13]. Kajian terdahulu juga telah menyokong penggunaan biomarker untuk meningkatkan diagnosis dan prognosis AKI dalam populasi yang sakit kritikal [43,44]. Pakar klinik boleh menggunakan langkah nefroprotektif untuk meningkatkan hasil pesakit jika AKI diiktiraf awal [6]. Walaupun sesetengah pakar telah menyatakan keraguan mengenai penggunaan biomarker untuk mengesan AKI dalam pesakit ADHF kerana ketidakkonsistenan mereka, penemuan semasa ketinggian UAQP2 dalam AKI di kalangan pesakit yang mengalami kegagalan jantung adalah menjanjikan kerana peranan terapeutik yang berpotensi. Pada masa ini, antagonis reseptor V2 seperti tolvaptan boleh didapati secara komersil dan digunakan untuk pesakit dengan keadaan yang terdiri daripada kegagalan jantung refraktori kepada diuretik konvensional [45]. Kajian terbaru oleh Imamura et al. dicadangkan menggunakan UAQP2 untuk ramalan tindak balas terhadap tolvaptan pada pesakit dengan kegagalan jantung decompensated [46]. Dalam saluran pengumpul yang agak terpelihara, AVP plasma merangsang fosforilasi AQP2 dan pengangkutan ke membran apikal sel utama, dan UAQP2 boleh digunakan sebagai biomarker berfungsi untuk saluran pengumpul [46]. Sebaliknya, UAQP2 hampir tidak dapat dikesan pada pesakit yang tidak bertindak balas terhadap terapi tolvaptan, seperti pesakit dengan CKD lanjutan atau nefropati diabetik, mungkin disebabkan oleh kemerosotan fungsi saluran pengumpulan [46-49]. Selain itu, kajian baru-baru ini juga mencadangkan perubahan dalam UAQP2 yang boleh digunakan untuk meramalkan tindak balas tolvaptan pada pesakit dengan penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal [50]. Penemuan kami tentang peningkatan tahap UAQP2 dalam pesakit AKI dengan ADHF boleh membantu mengenal pasti calon yang sesuai untuk pesakit yang responsif terhadap terapi tolvaptan. Di samping itu, profil keselamatan tolvaptan adalah baik, dan pesakit hanya mengalami kesan sampingan yang kecil, seperti dahaga dan mulut kering [51]. Siasatan lanjut diperlukan untuk menilai penggunaan terapi tolvaptan berpandu UAQP2-dalam pesakit ADHF dengan AKI.

Ketinggian UAQP2 dalam AKI akibat ADHF mungkin tidak universal dalam semua senario AKI. Penurunan tahap UAQP2 eksosomal telah diukur dalam beberapa model haiwan AKI, termasuk I/R, lipopolysaccharide (LPS)-induced, cisplatin-induced, dan gentamicin-induced kecederaan buah pinggang [30-32,39,52]. Asvapromtada et al. melaporkan penurunan tahap UAQP2 eksosom dengan ketara semasa AKI teruk yang disebabkan oleh I/R. Pemerdagangan apikal AQP2 dalam sel utama juga berkurangan dalam kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh I/R. Di samping itu, dalam tikus I/R AKI unilateral, penurunan osmolaliti air kencing dan peningkatan jumlah air kencing dilaporkan, menunjukkan kecacatan kepekatan air kencing yang teruk [30]. Di samping itu, dalam AKI yang disebabkan oleh LPS, ekspresi AQP2 juga berkurangan walaupun terdapat peningkatan yang ketara dalam tahap AVP serum [53]. Satu penjelasan untuk perbezaan tahap UAQP2 sedemikian mungkin patofisiologi AKI yang berbeza-beza; AKI ialah sindrom dengan etiologi heterogen, dan model AKI yang berbeza mempunyai mekanisme kecederaan buah pinggang yang berbeza-beza. Sebagai contoh, AVP memainkan peranan penting dalam patofisiologi AKI berkaitan ADHF tetapi lebih kurang dalam jenis AKI yang lain. Dalam I/R AKI unilateral, peningkatan{19}} endothelin mungkin menghalang kebolehtelapan air yang disebabkan oleh AVP melalui reseptor jenis B endothelin [30,54]. Degradasi dipercepatkan protein AQP2 telah dicadangkan untuk AKI yang disebabkan oleh LPS [53]. Penjelasan lain yang mungkin mungkin adalah masa yang berbeza bagi pengukuran UAQP2 berbanding dengan peristiwa permulaan. Kami mengukur UAQP2 apabila pesakit dimasukkan ke CCU, manakala tahap UAQP2 yang menurun boleh diperhatikan pada hari ke-7 dalam model tikus I / R dua hala. Pengukuran berurutan UAQP2 pada pesakit dengan ADHF mungkin memberikan lebih banyak wawasan. Tidak seperti kajian terdahulu, yang mengukur UAQP2 eksosomal, kami menganalisis jumlah UAQP2 dalam kajian ini. AQP2 wujud dalam kedua-dua bentuk larut dan bentuk terikat membran dalam air kencing, dan UAQP2 kebanyakannya disetempat dalam eksosom berketumpatan rendah [55]. Oleh itu, UAQP2 dalam eksosom adalah berkadar dengan tahap UAQP2 secara keseluruhan [20,55]. Sama seperti UAQP2 larut, tahap UAQP2 eksosomal dikaitkan dengan tahap AQP2 buah pinggang [56]. ELISA digunakan dalam kajian kami untuk mengukur UAQP2, yang mengukur kedua-dua bentuk exosomal dan larut UAQP2 dengan prestasi yang baik [57]. Walaupun pengukuran UAQP2 eksosomal mungkin merupakan calon yang baik, kaedah optimum untuk mengasingkan eksosom masih diperdebatkan [58]. Kajian lanjut diperlukan.

Kajian kami mempunyai beberapa batasan. Pertama, kami mengukur UAQP2 hanya sekali untuk meramalkan AKI dalam pesakit ADHF. Pengukuran berurutan biomarker mungkin lebih mencerminkan kecederaan buah pinggang dan meningkatkan kuasa ramalan. Di samping itu, tahap AVP plasma tidak tersedia dalam kajian kami. Kedua, kedua-dua peranan dan ungkapan UAQP2 dalam AKI dengan ADHF memerlukan penyiasatan tambahan. Mekanisme rembesan air kencing AQP2 masih kurang difahami. Pemodelan haiwan selanjutnya boleh membantu untuk mengekstrapolasi mekanisme tepat dan aplikasi UAQP2 dalam ADHF dengan AKI. Ketiga, eksosom kencing tidak dinilai dalam kajian kami kerana batasan teknikal. Akhir sekali, percubaan prospektif tambahan adalah wajar untuk meneroka penggunaan UAQP2 untuk AKI, memandangkan saiz sampel yang kecil dan reka bentuk pemerhatian kajian kami.

5. Kesimpulan

Ringkasnya, UAQP2 menunjukkan kuasa diskriminasi yang boleh diterima untuk pengesanan awal AKI pada pesakit dengan ADHF, serta serum BNP. Di samping itu, gabungan kedua-dua penanda boleh berfungsi sebagai biomarker novel, bukan invasif untuk membezakan AKI. Gabungan itu mempunyai AUROC tertinggi; oleh itu, ia berpotensi untuk mengenal pasti awal AKI. Kajian lanjut diperlukan untuk menilai hubungan antara tahap UAQP2 dan tindak balas tolvaptan dalam AKI untuk pesakit dengan ADHF.

Sumbangan Pengarang: Pengkonsepan, C.-HC dan Y.-CC; metodologi, C.-HC dan Y.-CC; perisian, M.-JC; pengesahan, GK dan C.-CL; analisis formal, M.-JC, GK dan C.-CL; penyiasatan, P.-CF dan C.-HC; sumber, M.-JC, C.-HC dan Y.-CC; penyusunan data, M.-JC; penyediaan draf penulisan-asal, M.-JC; semakan-tulisan dan penyuntingan, M.-JC dan C.-HC; visualisasi, C.-HC; penyeliaan, C.-HC; pentadbiran projek, C.-HC; pemerolehan pembiayaan, C.-HC dan M.-JC Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Kajian ini disokong oleh geran daripada Kementerian Sains dan Teknologi dan Program Penyelidikan Hospital Memorial Chang Gung (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 dan CORPG5H0081).

Kenyataan Lembaga Kajian Institusi: Kajian telah dijalankan mengikut garis panduan Deklarasi Helsinki dan diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi Hospital Memorial Chang Gung. (no. 201401993B0, diluluskan pada 6 Februari 2017).

Kenyataan Persetujuan Termaklum: Persetujuan termaklum diperoleh daripada semua subjek yang terlibat dalam kajian.

Pernyataan Ketersediaan Data: Data yang dibentangkan dalam kajian ini tersedia atas permintaan daripada pengarang yang berkaitan. Data tidak tersedia secara terbuka kerana sekatan privasi/etika.

Penghargaan: Penulis mengucapkan terima kasih kepada Alfred Hsing-Fen Lin dan Ben Yu-Lin Chou atas bantuan mereka dalam analisis statistik.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Rumah, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Sindrom Kardiorenal. J. Am. Coll. Kardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologi sindrom kardiorenal. Sumbangan. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Jawatankuasa, Penyiasat ASA. Kelaziman tinggi disfungsi buah pinggang dan kesannya terhadap hasil dalam 118,465 pesakit dimasukkan ke hospital dengan kegagalan jantung dekompensasi akut: Laporan dari pangkalan data ADHERE. J. Kad. gagal. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Menang, TT; Gullapalli, N. Insiden dan implikasi kecederaan buah pinggang akut pada pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan kegagalan jantung dekompensasi akut. Intern. Muncul. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Syor tentang Biomarker Kecederaan Buah Pinggang Akut Daripada Persidangan Konsensus Inisiatif Kualiti Penyakit Akut: Kenyataan Konsensus. JAMA Netw. Buka 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrologi perundingan dalam kegagalan buah pinggang akut: Adakah masa penting? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Batu, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nicholas, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analisis biomarker untuk risiko kecederaan buah pinggang akut selepas angioplasti primer untuk infarksi miokardium ketinggian segmen ST akut: Keputusan percubaan HORIZONS-AMI. Kateter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Kipas, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarker untuk sindrom kardiorenal akut. Nefrologi 2018, 23 (Bekalan S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Utiliti prognostik plasma neutrophil gelatinase yang berkaitan lipocalin pada pesakit dengan kegagalan jantung akut: Penilaian NGAL Bersama-sama dengan NaTriuretic Peptide jenis B dalam percubaan kegagalan jantung akut dekompensasi (GALLANT). Eur. J. Gagal Jantung. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Kipas, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Gabungan Biomarker Kencing Meningkatkan Pengesanan Awal Kecederaan Buah Pinggang Akut dalam Pesakit Kegagalan Jantung. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]