Penyeragaman Fenotip Untuk Penyakit Buah Pinggang Akibat Dadah
Feb 24, 2022
Ravindra L Mehta, MD1,*, Linda Awdishu, PharmD2,* et al
Abstrak
akibat dadahbuah pinggangpenyakitadalah penyebab kerap disfungsi buah pinggang; walau bagaimanapun, tiada piawaian untuk mengenal pasti dan mencirikan spektrum gangguan ini. Kami telah mengadakan panel antarabangsa, dewasa dan pediatrik, pakar nefrologi dan ahli farmasi untuk membangunkan fenotip piawai bagi penyakit buah pinggang akibat dadah sebagai sebahagian daripada projek penyeragaman fenotip yang dimulakan oleh Konsortium Peristiwa Buruk Serius Antarabangsa. Kami mencadangkan empat fenotip penyakit buah pinggang yang disebabkan oleh ubat berdasarkan persembahan klinikal: akutbuah pinggangkecederaan, glomerular, tubular, dan nephrolithiasis, bersama-sama dengan kriteria klinikal primer dan sekunder untuk menyokong definisi fenotip, dan kursus masa berdasarkan definisi KDIGO/AKIN akut.buah pinggangkecederaan, penyakit buah pinggang akut, dan penyakit buah pinggang kronik. Mewujudkan kausalitas dalam akibat dadahbuah pinggangpenyakitadalah mencabar dan memerlukan pengetahuan tentang kebolehpercayaan biologi untuk ubat tertentu, mekanisme kecederaan, perjalanan masa, dan penilaian faktor risiko yang bersaing. Fenotip ini menyediakan rangka kerja yang konsisten untuk pakar klinik, penyiasat, industri dan agensi kawal selia untuk menilai nefrotoksisiti ubat merentas pelbagai tetapan. Kami percaya bahawa ini adalah langkah pertama untuk mengenali penyakit buah pinggang yang disebabkan oleh dadah dan membangunkan strategi untuk mencegah dan mengurus keadaan ini.
Kata kunci:Nefrotoksisiti, akutbuah pinggangkecederaan; dadah; hipersensitiviti; tindak balas buruk; ketoksikan tiub; nefrolitiasis; glomerulonephritis; crystalluria
Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Cistanche deserticola mencegah penyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel
pengenalan
akibat dadahbuah pinggangpenyakit(DIKD) menyumbang kira-kira 19-26 peratus daripada kesakutbuah pinggangkecederaan(AKI) dalam pesakit dimasukkan ke hospital [1]. Tiada piawaian untuk mengenal pasti nefrotoksisiti akibat dadah dan akibatnya - DIKD selalunya tidak diiktiraf. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, Konsortium Peristiwa Buruk Serius Antarabangsa (iSAEC) telah memulakan projek penyeragaman fenotip untuk kejadian buruk akibat dadah[2]. Bersempena dengan iSAEC, kami telah membangunkan definisi konsensus untuk DIKD, dengan mengambil kira spektrum luasnya dan keperluan untuk mengimbangi kepraktisan dengan kebolehpercayaan klasifikasi merentas tetapan yang berbeza.
Proses permuafakatan
Dengan sokongan iSAEC, kami menganjurkan satu siri lapan telesidang diikuti dengan dua pertemuan bersemuka antarabangsa, dewasa dan pediatrik, pakar nefrologi dan ahli farmasi. Panel membangunkan kriteria fenotip menggunakan proses Delphi yang diubah suai untuk membolehkan pengenalpastian pesakit merentas 4 kategori yang mewakili spektrum DIKD, untuk pengambilan subjek ke dalam kajian genetik DIKD (DIRECT). Panel dibahagikan kepada subkumpulan dan meneliti fenotip tertentu. Kriteria telah diringkaskan dan dibentangkan kepada kumpulan yang lebih besar untuk konsensus. Kriteria telah dipertimbangkan dalam konteks penggunaan rekod perubatan elektronik untuk menyaring pesakit dengan DIKD dalam kedua-dua tetapan hospital dan ambulatori.
Ahli panel diminta untuk mempertimbangkan mekanisme nefrotoksisiti yang diketahui, tempoh masa pendedahan dadah, dan tetapan seperti yang dibincangkan dengan lebih terperinci di bawah. Untuk fenotip kecederaan buah pinggang akut (AKI), takrifan yang telah ditetapkan dianggap sebagai titik permulaan dan disesuaikan untuk DIKD (cth kriteria AKIN/KDIGO untuk AKI) [3].
Penerangan tentang Fenotip
Kami mencadangkan bahawa DIKD hadir dalam salah satu daripada empat fenotip: AKI, gangguan glomerular, gangguan tiub, atau nefrolitiasis/kristalluria. Persembahan klinikal setiap fenotip adalah berdasarkan perubahan dalam biomarker dan bukti lain: Scr (AKI), proteinuria atau hematuria (glomerular), keabnormalan elektrolit (tubular), penemuan ultrasound (nephrolithiasis). Untuk menyeragamkan fenotip awal, kami membangunkan kriteria primer dan sekunder. Kami mencadangkan bahawa sekurang-kurangnya satu kriteria utama mesti dipenuhi untuk semua ubat yang disyaki menyebabkan DIKD (Jadual 1).
Mekanisme
Reaksi buruk ubat boleh dikelaskan kepada tindak balas jenis A dan B. Tindak balas jenis A ialah ketoksikan bergantung kepada dos yang boleh diramal berdasarkan farmakologi ubat yang diketahui dan dikurangkan dengan mengurangkan pendedahan ubat (iaitu pengurangan dos) atau penarikan dadah (cth ketoksikan aminoglikosida). Reaksi jenis B tidak dapat diramalkan berdasarkan farmakologi ubat yang diketahui. Ketoksikan tidak bergantung kepada dos dan biasanya memerlukan pengeluaran ubat untuk penyelesaian (contohnya nefritis interstisial akut daripada perencat pam proton).
Selalunya, ubat yang sama mungkin hadir sebagai fenotip DIKD yang berbeza. Sebagai contoh, NSAID boleh mengakibatkan AKI disebabkan oleh perubahan hemodinamik atau nefritis interstitial akut (AIN), atau nefrotik.
pelbagai proteinuria daripada kecederaan glomerular. Faktor risiko yang menyebabkan individu mengalami reaksi buruk daripada ubat individu tidak diketahui dalam kebanyakan kes. Faktor risiko genetik muncul untuk perkembangan reaksi buruk akibat dadah yang serius [4]. Dalam tindak balas jenis A, variasi genetik dalam penyingkiran ubat mungkin menentukan pendedahan keseluruhan ubat dan kesan farmakologi. Sebagai contoh, perubahan dalam ekspresi pengangkut anion organik (OAT) dalam buah pinggang boleh membawa kepada peningkatan kepekatan intraselular antimikrob tertentu dengan peningkatan ketoksikan kepada tubul renal. Mekanisme yang mendasari tindak balas jenis B adalah lebih kompleks dan berubah-ubah daripada tindak balas jenis A. Dalam banyak keadaan ketoksikan terarah organ, penyakit yang disebabkan oleh dadah mungkin meniru penyakit lain. Contohnya, glomerulonephritis (GN) yang berkaitan dengan hydralazine adalah pengantara imun, mungkin meniru lupus atau ANCA positif GN, dan mungkin dikategorikan sebagai tindak balas jenis B. Berdasarkan pemahaman semasa kami, kami mengklasifikasikan ubat biasa yang dikaitkan dengan DIKD berhubung dengan tindak balas Jenis A dan B (Jadual 2&3).
Kursus masa
Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 hari) pendedahan selepas dadah (Rajah 1). Kami mencadangkan menggunakan rangka kerja ini sebagai pendekatan praktikal untuk menggunakan kriteria utama untuk semua 4 fenotip DIKD seperti yang dibincangkan di bawah. Berdasarkan model konsep ini, untuk setiap fenotip, ambang boleh diwujudkan untuk mengesan DIKD, menentukan keterukannya dan memastikan pemulihan.
Tetapan
Nefrotoksisiti adalah perkara biasa dalam kedua-dua tetapan penjagaan hospital dan ambulatori, tetapi kekerapan yang dilaporkan berbeza-beza berdasarkan beberapa faktor. Pesakit yang dimasukkan ke hospital biasanya lebih sakit, mempunyai risiko pendedahan yang lebih tinggi kepada nefrotoksin, agen kontras, dan prosedur, dan lebih kerap dipantau daripada pesakit penjagaan ambulatori. Mengiktiraf DIKD dalam penjagaan ambulatori adalah lebih sukar, lebih berkemungkinan terlepas dan tidak dilaporkan. Selain itu, mewujudkan kausaliti adalah lebih sukar apabila nilai biomarker kurang dan sejarah pendedahan dadah tidak lengkap. Ini amat penting untuk fenotip AKI, di mana semasa kita
takrifan menilai perubahan dalam Scr dalam tempoh masa yang ditetapkan berhubung dengan rujukan tertentu. Selalunya, kreatinin rujukan ini tidak tersedia. Bentuk kronik DIKD (cth gangguan tiub, nefrolitiasis, dan gangguan glomerular) juga berkemungkinan besar untuk dikenal pasti dalam tetapan klinik tetapi mungkin lebih sukar untuk mewujudkan sebab akibat kepada ubat tertentu.
Untuk mengambil kira faktor-faktor ini, kami mencadangkan agar kes DIKD memenuhi kriteria minimum, seperti berikut:
1. Pendedahan dadah mestilah sekurang-kurangnya 24 jam sebelum kejadian.
2. Bukti munasabah untuk kebolehpercayaan biologi untuk ubat penyebab, berdasarkan mekanisme kesan ubat yang diketahui; metabolisme dan imunogenik.
3. Data lengkap (termasuk sejarah ubat, kepekatan biomarker, penyakit bersamaan, faktor risiko serentak) diperlukan untuk mengambil kira risiko bersamaan dan pendedahan kepada agen nefrotoksik lain.
4. Kekuatan hubungan antara ubat yang boleh dikaitkan dan fenotip hendaklah berdasarkan tempoh pendedahan dadah, tahap kriteria primer dan sekunder dipenuhi, dan tempoh masa kecederaan.
Fenotip Kecederaan Buah Pinggang Akut
Ciri-ciri utama
Fenotip AKI adalah berdasarkan kriteria KDIGO dengan pengubahsuaian untuk mengambil kira kehadiran CKD yang mendasari, perjalanan masa, dan tetapan [3]. Oleh kerana perubahan dalam kreatinin serum adalah ciri fenotip ini, ia termasuk nekrosis tubular akut dan nefritis interstisial akut. Walaupun perubahan hemodinamik diiktiraf untuk ubat-ubatan tertentu contohnya perencat enzim penukar angiotensin (ACE), penyekat reseptor angiotensin (ARB), dan ubat anti-radang bukan steroid (NSAID), pada masa ini tiada definisi konsensus kecederaan hemodinamik. Oleh kerana perubahan sementara dalam kreatinin (biasanya Tahap 1 AKI) boleh berlaku daripada faktor lain contohnya dehidrasi dan hipotensi dalam keadaan pendedahan dadah dan diselesaikan apabila faktor-faktor ini diperbetulkan, selalunya sukar untuk membezakan kesan akibat dadah primer daripada faktor lain. Kajian terbaru daripada pesakit pembedahan jantung yang terdedah kepada ACE/ARB mencadangkan bahawa perubahan ini secara amnya ringan (kriteria Tahap 1), diselesaikan dengan pengurangan atau penarikan dos, dan mungkin tidak mewakili kecederaan klinikal yang ketara [5]. Akibatnya, untuk meningkatkan kekhususan, kami tidak memasukkan perubahan hemodinamik sebagai kriteria yang berbeza dan kami mencadangkan bahawa kriteria utama mesti memenuhi sekurang-kurangnya Tahap KDIGO 2, untuk dianggap sebagai peristiwa DIKD yang berpotensi (Jadual 1).
Keseluruhan keterukan AKI adalah berdasarkan kriteria pementasan KIDGO.
Untuk mencirikan lagi fenotip AKI berdasarkan pembentangan awal, kami mencadangkan kriteria sekunder yang ditunjukkan dalam Jadual 1. Kriteria sekunder digunakan untuk membezakan lebih lanjut fenotip (iaitu imbasan galium positif untuk AIN), stratifikasi permit, dan analisis dalam subkumpulan yang telah ditetapkan ( cth persembahan oligurik vs bukan oliguri). Fenotip AKI itu sendiri terdiri daripada beberapa mekanisme. Sebagai contoh, perubahan fungsi buah pinggang boleh mencerminkan kesan nefrotoksik langsung (iaitu ATN daripada aminoglycoside atau cisplatin), atau kesan idiosinkratik(iaitu AIN daripada perencat pam proton). Dalam kedua-dua keadaan, perubahan dalam Scr dan pengeluaran air kencing akan menentukan fenotip tetapi kriteria sekunder seperti air kencing dan eosinofilia periferal dan imbasan galium positif boleh memberikan klasifikasi tambahan (Jadual 1). Kami mencadangkan bahawa apabila boleh, data biopsi buah pinggang akan digunakan untuk mengesahkan mekanisme asas (cth AIN vs ATN) dan mencirikan fenotip. Kes pesakit dibentangkan dalam Rajah 2, menunjukkan penggunaan kriteria AKI untuk DIKD. Dalam kes AKI ini, pesakit mengalami peningkatan ketara dalam kreatinin serum akibat kecederaan dadah. Dalam kes ini, terdapat rujukan kreatinin serum sebelum permulaan ubat dan diulang semasa rawatan mewujudkan garis masa kecederaan yang jelas. Selain kecederaan buah pinggang, pesakit mempunyai ruam pruritik yang menunjukkan ini mungkin tindak balas jenis B. Berdasarkan garis masa pendedahan dadah dan mekanisme ketoksikan yang munasabah, kemungkinan besar dia mempunyai AKI yang disebabkan oleh vankomisin tetapi sub-klasifikasi nekrosis tubular akut berbanding nefritis interstisial akut adalah sukar untuk ditubuhkan tanpa bukti histologi. Selepas itu, biopsi buah pinggang mengesahkan kecederaan tubulointerstitial akut dan pelan rawatan termasuk menukar antibiotik dan kursus steroid. Penanda bio kerosakan buah pinggang yang muncul (cth NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">
Pengaruh CKD
Untuk membenarkan penilaian yang jelas tentang status CKD asas, dan untuk mewujudkan pendekatan piawai untuk menentukan permulaan dan tempoh AKI, kami menyeragamkan takrifan nilai Scr "garis dasar" dan "rujukan" (Lampiran 1). Kami menyedari bahawa dalam beberapa keadaan, pesakit mungkin hadir dengan Scr yang dinaikkan tanpa nilai rujukan sebelumnya. Dalam keadaan ini, kami mencadangkan untuk menerima penurunan mutlak atau relatif dalam Scr bersamaan dengan Peringkat 1 selama 48 jam (selepas perubahan dos ubat) atau 7 hari (pemberhentian ubat), masing-masing. Dalam keadaan ini, penurunan dalam Scr perlu memenuhi kriteria dalam masa 2 minggu selepas menghentikan ubat untuk memastikan kekhususan. Sesetengah bentuk AKI mungkin mengambil masa lebih lama untuk diselesaikan selepas pemberhentian ubat (dalam kes AIN) dan akan dikategorikan sebagai kecederaan sub-akut. Perkembangan AKI dalam tetapan CKD sedia ada memerlukan tahap perubahan yang sama dalam Scr atau pengeluaran air kencing; bagaimanapun, pesakit mesti memenuhi kriteria untuk CKD (Lampiran 1).
Kesan Kursus dan Penetapan Masa
Oleh kerana banyak ubat menunjukkan perubahan biomarker di luar jangka masa tempoh masa akut, kami mencadangkan fenotip sub-akut yang memerlukan keterukan perubahan Scr yang sama seperti dalam fenotip AKI tetapi membenarkan ketinggian Scr dalam masa 4 minggu dari permulaan ubat dan dalam tetapan pendedahan dadah yang berterusan atau dalam tempoh maksimum dua minggu selepas pemberhentian dadah. Bagi pesakit di mana penurunan dalam Scr akan dianggap sebagai bukti kecederaan buah pinggang, kriteria perlu dipenuhi dalam masa 90 hari selepas perubahan dalam dos ubat atau pemberhentian. Pendekatan ini membenarkan pengelasan dan pengesanan kecederaan untuk tempoh dan hasil.
Fenotip Glomerular
Walaupun beberapa ubat telah dikaitkan dengan perkembangan kecederaan glomerular, ini adalah bentuk DIKD yang agak jarang berlaku. Proteinuria yang ketara, hematuria dan keabnormalan sedimen kencing yang berkaitan adalah ciri utama fenotip ini; walau bagaimanapun, ini mesti dibezakan daripada proses glomerular primer (contohnya penyakit perubahan minimum idiopatik) atau sekunder (cth diabetes). Akibatnya, kami mencadangkan bahawa fenotip memerlukan biopsi buah pinggang semasa pendedahan dadah berterusan atau dalam tempoh 4 minggu selepas menghentikan ubat, menunjukkan ciri-ciri khusus yang sebelum ini dikaitkan dengan ketoksikan dadah (cth runtuh glomerulosklerosis segmental fokus dengan pamidronate). Kami menyedari bahawa selalunya ciri biopsi akan dikelirukan oleh faktor lain (cth penyakit serentak) dan perlu konsisten dengan tempoh pendedahan dadah. Kami memilih nisbah protein air kencing kepada kreatinin (UPCR) dan albumin air kencing kepada kreatinin (UACR) > 0.8 atau perkumuhan protein 24 jam
>1 gram sehari sebagai bukti untuk proteinuria yang ketara [6]. Kami juga mencadangkan bahawa analisis air kencing dengan lebih daripada 50 sel darah merah bagi setiap medan berkuasa tinggi atau sel darah merah dismorfik (seperti acanthocytes) atau RBC sebagai bukti penglibatan hematuria dan glomerular yang ketara. Takrifan ini menggambarkan situasi klinikal di mana kebanyakan doktor akan mempertimbangkan biopsi buah pinggang. Kami menyedari bahawa UPCR dan UACR tidak setara namun untuk tujuan praktikal kami mencadangkan bahawa sama ada ujian digunakan sekiranya tiada pengumpulan bermasa untuk mengenal pasti pesakit yang disyaki lesi glomerular. Kami memilih lebih khusus dalam mentakrifkan sindrom ini memandangkan jarang berlaku berbanding gangguan glomerular idiopatik dan punca proteinuria asimtomatik yang lain. Rajah 2 membentangkan kes gangguan glomerular yang menonjolkan penggunaan kriteria di atas dengan bukti pengesahan DIKD pada biopsi buah pinggang.
Gangguan tiub
Gangguan tiub yang disebabkan oleh ubat telah diterangkan dengan beberapa ubat yang dikendalikan melalui mekanisme pengangkutan tiub dan kemungkinan mutasi dalam pengangkut buah pinggang boleh menimbulkan ketoksikan tiub. Beberapa mekanisme berbeza telah terlibat bergantung pada tapak pengendalian dadah, pendedahan dadah, dan tempoh rawatan. Dalam kebanyakan keadaan, ini berkaitan dengan dos dan biasanya dilihat dengan pendedahan berterusan yang kronik. Beberapa corak telah diterangkan bermula daripada keabnormalan terpencil (cth kebocoran fosfat) kepada lesi yang lebih umum yang menyumbang kepada asidosis tiub renal proksimal (RTA) atau sindrom Fanconi yang diperolehi. Menyedari spektrum luas disfungsi tiub, kami mencadangkan mengklasifikasikan fenotip ini untuk memasukkan keabnormalan dalam kehilangan fosfat, glukosa, magnesium, kalium dan protein tiub atau pengendalian air melalui kencing. Ini akan dikaitkan dengan perubahan sekunder dalam elektrolit serum, bikarbonat, dan pH (Jadual 1). Isu utama adalah untuk membezakan DIKD daripada kecacatan kongenital, penyakit lain (contohnya sarkoid), atau disfungsi tiub pengantara toksin. Dalam kes gangguan tubular, kriteria utama sahaja boleh digunakan untuk pengawasan elektronik dan pengesanan kemungkinan kecederaan, tetapi kriteria sekunder adalah penting untuk mengesahkan diagnosis dan meningkatkan kekhususan.
Nefrolitiasis
Ubat-ubatan boleh mengendap menjadi kristal bergantung kepada kelarutan air kencingnya. Kerpasan ubat menjangkau spektrum kristaluria terpencil tanpa gejala kepada batu obstruktif. Crystalluria juga boleh menyebabkan AIN. Ini telah diterangkan dengan baik dengan antiretroviral seperti indinavir yang biasanya menyebabkan crystalluria terpencil tetapi nefropati obstruktif yang jarang berlaku. Batu buah pinggang yang disebabkan oleh ubat juga telah diterangkan dengan antibiotik sulfa dan triamterena. Selain itu, nephrolithiasis boleh dikaitkan dengan sindrom RTA yang berkaitan dengan gangguan tiub. Pengimejan selalunya satu-satunya kaedah untuk mengesan nefrolitiasis tetapi mungkin tidak tersedia dalam semua kes. Walau bagaimanapun, memandangkan kejadian nefrolitiasis yang tinggi dalam populasi umum, adalah penting untuk menunjukkan hubungan temporal dengan ubat dan menganalisis komposisi batu, jika ada.
Fenotip Gabungan
Walaupun fenotip mempunyai ciri yang berbeza, pesakit boleh membina lebih daripada satu fenotip. Contohnya, crystalluria dan nefrolitiasis akibat dadah boleh menyebabkan AKI daripada halangan atau AIN. Kami menganggap bahawa fenotip gabungan ini adalah mungkin. Dalam kes sedemikian, setiap fenotip perlu dinilai secara bebas, untuk mewujudkan hubungan dengan pendedahan dadah.
Penilaian sebab musabab dan Adjudikasi
Alat penilaian kausalitas seperti skala Naranjo telah digunakan untuk mengaitkan tindak balas advers ubat dan telah diubah suai untuk meningkatkan sensitiviti untuk jenis tindak balas advers tertentu [7]. Alat penilaian kausalitas untuk DIKD belum dibangunkan atau dilaporkan. Cabaran dalam penilaian kausalitas termasuk pendedahan pelbagai ubat dan risiko AKI serentak. Sebagai contoh, risiko DIKD daripada antibiotik dalam keadaan sepsis akan dipertingkatkan dengan episod hipotensi dan pendedahan kepada agen kontras. Dalam situasi ini, kami mencadangkan agar setiap ubat dinilai secara individu berkenaan dengan kemungkinan sumbangannya kepada fenotip dan faktor risiko asas yang dinilai. Dengan pendedahan berbilang ubat, setiap agen penyebab harus diklasifikasikan (iaitu primer, sekunder) berdasarkan hubungan temporal, magnitud dan tempoh kesan, dan pengetahuan tentang mekanisme asas.
Jangkaan Penggunaan dan Had
Tiada cara sistematik semasa untuk mengenal pasti DIKD memandangkan kebolehubahan dalam pembentangan dengan setiap ubat individu. Penyeragaman fenotip menyediakan panduan rangka kerja kepada industri farmaseutikal untuk pembangunan ubat, kepada agensi kawal selia untuk pengawasan keselamatan, pakar perubatan dan pesakit untuk pengiktirafan. Klasifikasi yang dicadangkan memerlukan pengesahan tetapi boleh digunakan oleh agensi kawal selia untuk menyeragamkan dokumentasi ketoksikan buah pinggang dalam ujian klinikal. Jika kriteria ini disahkan dalam ujian klinikal, pakar perubatan akan mempunyai kaedah yang seragam untuk menerangkan dan merekodkan kejadian buruk ubat dan untuk memaklumkan pesakit tentang potensi risiko dan akibat ketoksikan ubat tertentu. Penyelidik akan membina fenotip awal ini dengan alat baharu contohnya merosakkan biomarker untuk mencirikan lagi ketoksikan komponen. Rekod perubatan elektronik (EMR) boleh dilatih untuk mengenal pasti 4 fenotip luas dan membina sistem amaran untuk ahli farmasi dan pakar perubatan untuk mengenali nefrotoksisiti ubat dan membangunkan metrik kualiti untuk mencegah nefrotoksisiti dadah. Pendekatan ini telah berjaya dilaksanakan oleh kajian terkini dalam pediatrik dan orang dewasa yang menunjukkan kejadian ketoksikan dadah dan keberkesanan sistem amaran untuk membetulkannya [8]. Penyeragaman fenotip dijangka dapat meningkatkan pengiktirafan DIKD. Apabila kriteria ini telah disahkan, ia juga boleh digunakan untuk pengukuran kualiti. Ini akan meningkatkan penerangan epidemiologi DIKD, seperti yang ditunjukkan oleh Selby dan rakan sekerja dengan pelaksanaan kriteria KDIGO untuk pemeriksaan dan pengiktirafan AKI [9]. Kami menyedari bahawa pengkategorian fenotip adalah luas. Walau bagaimanapun, pengkategorian hierarki dengan kriteria primer dan sekunder membawa ke hadapan persamaan kecederaan untuk membolehkan pengiktirafan dipertingkatkan. Kriteria sekunder berstruktur membezakan lagi kecederaan. Sebagai contoh, pesakit yang diiktiraf sebagai mempamerkan disfungsi tiub boleh dikategorikan lagi sebagai gangguan pengendalian air atau gangguan asid-bes. Pengkategorian luas menangani pelbagai mekanisme kecederaan kerana definisi adalah berdasarkan persembahan biomarker. Ini memudahkan pengesanan standard dan amaran kecederaan apabila ubat nefrotoksik yang diiktiraf sedang diberikan. Kami mengiktiraf fenotip yang dicadangkan ini tidak termasuk setiap kemungkinan mekanisme DIKD. Kami sengaja mengecualikan kecederaan hemodinamik kerana tiada definisi konsensus mengenai perubahan hemodinamik dan AKI sementara. Takrifan KDIGO semasa memerlukan pertimbangan dan pembetulan yang mencukupi bagi faktor pra-renal yang mempengaruhi pengecaman. Dengan ketiadaan definisi piawai ini, kami telah memilih kekhususan yang lebih besar. Kami menyedari bahawa ini boleh menyebabkan salah klasifikasi jika kesannya adalah ringan, sementara dan terhad. Kami menjangkakan dari masa ke masa, dengan biomarker yang muncul untuk keadaan pra-renal, pengenalpastian perubahan hemodinamik sekunder kepada DIKD akan bertambah baik, yang membawa kepada penambahbaikan fenotip AKI. Di samping itu, jika fenotip terlalu sensitif dalam definisi, risiko menghentikan ubat secara pramatang untuk penjagaan pesakit atau menghentikan pembangunan ubat untuk calon ubat meningkat.
Kami mengiktiraf beberapa batasan rangka kerja yang dicadangkan. Fenotip AKI merangkumi kecederaan patologi yang berbeza dan ketiadaan biomarker mekanistik tertentu menjadikan pembezaan AKI mencabar secara klinikal. Kami telah mencadangkan kriteria KDIGO sebagai definisi penyatuan untuk mengenal pasti pesakit dan menggunakan kriteria sekunder untuk memberikan kekhususan lanjut tentang sifat, saiz dan tahap kecederaan. Kami menjangkakan bahawa biomarker kerosakan buah pinggang yang muncul boleh mengenal pasti kekhususan tapak dan digabungkan dengan penilaian berfungsi, kami boleh memperhalusi fenotip. Pendekatan yang dicadangkan adalah salah satu praktikal dan menimbulkan keperluan untuk biomarker untuk membezakan kecederaan. Di samping itu, pemotongan biomarker yang dicadangkan telah dipilih untuk kekhususan, bagaimanapun, pemotongan ini tidak seharusnya menggantikan pertimbangan klinikal kerana mungkin terdapat pesakit yang membangunkan DIKD tetapi tidak memenuhi ambang ini untuk perubahan biomarker. Sebagai contoh, pesakit yang mengalami peningkatan kreatinin serum akibat aminoglikosida tetapi tidak memenuhi kriteria AKI Peringkat 2 masih boleh didiagnosis dengan DIKD berdasarkan penilaian doktor. Fenotip semasa tidak menangani kecederaan berbilang mekanisme sebagai entiti yang mungkin mempunyai prognosis berbeza daripada kecederaan mekanisme tunggal. Selain itu, seperti yang dinyatakan sebelum ini, takrifan ini tidak menentukan sebab dan selalunya pesakit mungkin terdedah kepada pelbagai ubat. Mengenali fenotip dihadkan oleh kekerapan pengukuran biomarker diambil supaya terdapat ketidakpastian yang wujud pada perjalanan masa yang tepat DIKD. Kepraktisan untuk menggunakan kriteria utama dan menengah untuk pemeriksaan EMR masih belum ditentukan. Walaupun dalam pengkategorian luas DIKD kehilangan beberapa butiran, ia meningkatkan kebolehlaksanaan strategi pengesanan EMR.
Kesimpulan
Kami telah menggunakan pendekatan berasaskan konsensus untuk mewujudkan 4 fenotip khusus untuk mencirikan DIKD berdasarkan pengetahuan sedia ada tentang mekanisme penyakit, perjalanan masa dan penetapan. Kami mengakui batasan yang wujud dalam pendekatan konsensus dan ketiadaan sebarang pengesahan prospektif. Kami menyedari bahawa fenotip akan tertakluk kepada semakan lanjut berdasarkan prestasinya dalam kajian prospektif. Walau bagaimanapun, kami yakin fenotip ini menyediakan rangka kerja yang konsisten untuk pakar klinik, penyiasat dan industri serta agensi kawal selia untuk menilai ketoksikan dadah merentas pelbagai tetapan. Kami percaya bahawa ini adalah langkah pertama untuk mengiktiraf DIKD dan membangunkan strategi untuk mencegah dan mengurus DIKD.
Lampiran 1: Definisi
Kecederaan buah pinggang akut (AKI):ialah proses yang menyebabkan pengurangan mendadak dalam fungsi buah pinggang, dan akan ditakrifkan dengan memenuhi mana-mana kriteria berikut[3]:
i.peningkatan mutlak dalam Scr ( Lebih besar daripada atau sama dengan 0.3 mg/dl atau Lebih besar daripada atau sama dengan 26.4 μmol/l) (dalam tetingkap masa 48 jam) daripada Scr rujukan
ii. peratusan peningkatan dalam Scr Lebih Besar daripada atau sama dengan 50 peratus (1.5-kali ganda daripada rujukan) dalam masa 7 hari
iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 jam) walaupun resusitasi cecair yang mencukupi apabila berkenaan.
iv. Penurunan mutlak dalam Scr daripada ( Lebih besar daripada atau sama dengan 0.3 mg/dl atau Lebih besar daripada atau sama dengan 26.4 μmol/l) (dalam tetingkap masa 48 jam) daripada Scr rujukan
v. Penurunan relatif dalam Scr Lebih Besar daripada atau sama dengan 50 peratus (1.5-kali ganda daripada rujukan) dalam masa 7 hari.
Penyakit Buah Pinggang Kronik (CKD): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300mg/24 jam atau keabnormalan dalam ujian pengimejan) atau kehadiran kadar penapisan glomerular (GFR)<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">
Rujukan kreatinin untuk menentukan masa AKI:Kriteria berikut hendaklah digunakan mengikut keutamaan bergantung pada nilai yang ada
a) Scr Terendah sejurus sebelum acara indeks. Mesti memenuhi kriteria berikut
a.Mendahului pendedahan dadah
b.Dalam tempoh 90 hari dari acara indeks
c.Nilai yang paling hampir dengan peristiwa indeks
d.Nilai terendah sebelum pendedahan dadah
a)o 12 bulan untuk mewujudkan peringkat eGFR berdasarkan CKD-EPI atau Skid (pediatrik)
b) Bukti sejarah CKD berdasarkan kriteria standard: proteinuria, biopsi, saiz ultrasound
c) Kajian pengimejan yang konsisten dengan CKD
d) Untuk pendedahan dadah kronik, nilai keperluan sebelum permulaan dadah contohnya litium
AKI permulaan baharu: Bukti AKI tanpa bukti awal kerosakan buah pinggang (urinalisis normal, ujian pengimejan normal, dan MDRD yang dikira (Pengubahsuaian Diet dalam Penyakit Renal) GFR adalah Lebih daripada atau sama dengan 90 ml/min/1.73m2).
AKI pada CKD:Bukti AKI dengan kriteria kerosakan buah pinggang seperti yang dinyatakan dengan definisi CKD akan dianggap sebagai AKI pada CKD.
e.Jika tiada ukuran Scr dalam tempoh 90 hari indeks gunakan kemasukan hospital Scr
b) Untuk kriteria Scr yang menurun tanpa label rujukan terdahulu nilai terendah selepas pengurangan atau pemberhentian ubat sebagai rujukan
c) Untuk fenotip AKI akan mempunyai dua nilai Scr rujukan:
a.Rujukan 1:
i.Nilai terendah dalam tempoh 90 hari dari permulaan ubat primer
b. Rujukan 2:
i.Nilai terendah yang paling hampir dengan permulaan dadah
1UC San Diego School of Medicine 2UC San Diego Skaggs School of Pharmacy 3UCL Centre for Nephrology, Royal Free Hospital, UK 4University College Dublin School of Medicine & Science Perubatan, Pusat Sains Kesihatan, Belfield, Dublin 4, Ireland 5University of Sao Paolo 6Albany Medical College 7Care Hospitals, India 8Konsortium Kejadian Advers Serius Antarabangsa 9Kolej Perubatan Universiti Cincinnati
Rujukan
1. Mehta RL, et al. Spektrum kegagalan buah pinggang akut dalam unit rawatan rapi: pengalaman PICARD. Buah Pinggang Int. 2004; 66(4):1613–21. [PubMed: 15458458]
2. Aithal GP, et al. Definisi kes dan penyeragaman fenotip dalam kecederaan hati akibat dadah. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89(6):806–15. [PubMed: 21544079]
3.Kumpulan., Garis Panduan Amalan Klinikal KDIGOKAKIW KDIGO untuk Kecederaan Buah Pinggang Akut. Antara buah pinggang. 2012; 2:1–138.
4.McCormack M, et al. HLA-A*3101 dan tindak balas hipersensitiviti yang disebabkan oleh carbamazepine di Eropah. N Engl J Med. 2011; 364(12):1134–43. [PubMed: 21428769]
5. Joyner JL, et al. Penghakiman etiologi kecederaan buah pinggang akut: pengalaman daripada kajian berbilang pusat TRIBE-AKI. BMC Nephrol. 2014; 15:105. [PubMed: 24996668]
6. Park YH, et al. Hematuria dan proteinuria dalam ujian saringan air kencing sekolah massa. Pediatr Nephrol. 2005; 20(8):1126–30. [PubMed: 15947990]
7. Naranjo CA, et al. Kaedah untuk menganggar kebarangkalian tindak balas buruk ubat. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30(2):239–45. [PubMed: 7249508]
8.Moffett BS, Goldstein SL. Kecederaan buah pinggang akut dan peningkatan pendedahan ubat-ubatan nefrotoksik pada kanak-kanak yang tidak kritikal. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6(4):856–63. [PubMed: 21212419]
Selby NM, et al. Penggunaan pelaporan keputusan elektronik untuk mendiagnosis dan memantau AKI dalam pesakit yang dimasukkan ke hospital. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7(4):533–40. [PubMed: 22362062]
