Bahagian3: Kefungsian Tersuai Bagi Fenol Semula Jadi Untuk Meningkatkan Aktiviti Biologi

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

5. Fenol Lipid

Lipidfenol(atau lipid fenolik, juga dipanggil fenolipid) ialah fenol yang digantikan dengan rantai lipofilik, yang memberikan ciri-ciri amphifilik molekul. Lipid fenolik yang penting ialah -tokoferol[330]; bagaimanapun, kompaun ini sahaja patut disemak, jadi ia tidak disertakan.

Kepentingan fenol lipid semulajadi telah dipandang remeh untuk masa yang lama [331]. Walau bagaimanapun, mereka cemerlangantioksidan, sifat antigenotoksik, dan sitostatik kini ditubuhkan [332], bersama-sama dengan bioaktiviti mereka dalam mempengaruhi laluan biologi yang terlibat dalamPenyakit Alzheimerpatogenesis 333]. Aktiviti anti-radang dan anti-artritis juga dilaporkan untuk fenol lipid yang diekstrak daripada kacang gajus (Anacardium occidentale) [334].

Oleh kerana kepentingan kelas sebatian sedemikian, beberapa fenol lipid sintetik telah dicadangkan dalam dekad kebelakangan ini untuk memanjangkan lagi aplikasi biologinya.

Klik di sini untuk mengetahui lebih banyak produk

5.1. Sintesis Biocatalyzed Fenol Lipidik

Lipase ialah enzim pilihan untuk melakukan tindak balas transesterifikasi untuk mendapatkan lipid diubah suai atau sintetik, dengan aplikasi berfungsi atau farmaseutikal [335,336]. Sebilangan besar ester daripada katekol dan asid lemak disediakan untuk mengacau suspensi katekol dalam etil ester asid lemak [337].

Fenol lipid separa sintetik disediakan melalui tindak balas transesterifikasi asid fenolik dengan minyak biji rami [338,339], olein [340], minyak hati ikan [341], dan minyak krill [342]. Tindak balas, yang dilakukan dalam pelarut organik atau dalam sistem bebas pelarut [343,344], telah dimangkinkan oleh Novozym 435 yang diasingkan oleh Candida Antarctica (Skim 33).

Baru-baru ini, hasil bertambah baik menggunakan karbon dioksida superkritikal sebagai medium tindak balas [345]. Campuran fenol lipid yang telah disediakan telah diuji untuk aktiviti antioksidan. Aktiviti pemusnahan radikal yang diperoleh adalah dari sederhana hingga baik, tetapi ia sentiasa lebih rendah daripada -tokoferol. Selain itu, diperoleh daripada campuran, hasilnya tidak boleh dikaitkan dengan sebatian tunggal.

Sebaliknya, lipid fenolik tulen daripada pelbagai asid lemak rantaian telah disediakan dengan asid ferulik [346]. Sintesis melibatkan langkah bio-mangkin (oleh Nosozyme) (Skim 34).

Theaktiviti antioksidanpenyiasatan memberikan keputusan yang bercampur-campur kerana ujian penghapusan radikal tidak menunjukkan peningkatan berkenaan dengan asid ferulik, manakala pengautoksidaan asid linoleik dalam sistem misel menunjukkan sedikit peningkatan, disebabkan oleh peningkatan keterlarutan.

Sintesis kemo-enzimatik fosfatidilkolin yang mengandungi asid fenolik dan asid lemak telah dilaporkan [347], dengan salah satu terbitan aktif, 1-(4-hidroksi-3,5-dimetoksi) cinnamoyl-2-asil-sn-gliserol-3-fosfokolin, menunjukkan aktiviti antioksidan yang sangat baik.

Pendekatan yang berbeza adalah untuk mendapatkan fenol lipid daripada fenol dan asid lemak bebas atau ester yang sepadan, dengan lipase tidak bergerak dari Candida Antarctica sebagai biomangkin [348]. Aktiviti antioksidan tirosol meningkat apabila asilasi, tetapi tiada korelasi ditemui dengan bilangan ikatan berganda dalam kumpulan asil lemak (Skim 35).

Sesetengah ester telah disintesis daripada fenol semula jadi dan asid -lipoik dalam tindak balas yang dimangkinkan oleh Novozym 435(lipase B yang tidak bergerak daripada Candida Antartika) dalam campuran butanon-heksana [349]. Aktiviti antioksidan ditentukan bukan sahaja oleh ujian pemusnahan radikal tetapi juga dengan mengukur perencatan pengoksidaan dalam emulsi minyak ikan tuna. Ester 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl-5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate, diperoleh daripada asid tyrosol dan -lipoik, diikuti oleh hidroksilasi aromatik (Skim36), menunjukkan aktiviti antioksidan yang sangat baik dalam kedua-dua ujian dan, menurut pengarang, ia boleh digunakan sebagai pro-ubat, kerana, selepas hidrolisis, ia membebaskan sebatian yang tidak toksik atau sihat.

Kemudian, didapati bahawa 2-S-lipoyl caffeic acid methyl ester ialah perencat tyrosinase daripada sel melanoma manusia [350].

Matlamat untuk menyediakan satu fenol lipidik, mengelakkan pemisahan yang menyusahkan bagi campuran yang rumit, dicapai dengan strategi pelbagai langkah yang melibatkan pemangkinan kimia dan enzimatik. Lipase tidak bergerak daripada Candida Antarctica(CAL-B) telah digunakan dalam medium organik [351] (Skim 37).

Selepas pencirian, 1-[11-(ferulyloxy)undecanoyl)gliserol yang disediakan telah menjalani kajian antimikrob, antioksidan dan sitotoksik. Aktiviti antimikrob adalah sederhana, aktiviti antioksidan adalah sangat baik dan aktiviti terhadap beberapa saluran sel kanser adalah menjanjikan, jadi penulis meramalkan potensi aplikasi kosmetik dan bioperubatan.

Tindak balas transesterifikasi menggunakan Candida Antarctica lipase B telah dilakukan, merawat 4-asid hidroksifenil asetik dengan triolein dan dengan minyak ikan, mendapatkan bahan sintetik yang mempunyai kedua-dua aktiviti antioksidan dan antibakteria [352].

5.2. Sintesis Kimia Fenol Lipidik

Fenol lipidik disediakan sebagai ester, sama ada daripada fenol dengan asid karboksilik rantai panjang atau daripada asid fenolik. Contoh terpilih fenol lipid sintetik dilaporkan dalam Jadual 1.

Asid anakardik, daripada kacang gajus segar dan kering Anacardium occidentale, telah diubah menjadi isobenzofuranones, seperti yang digambarkan dalam Skim 38, dengan kefungsian alkohol(A) atau keto (K) dalam rantai panjang [360].

Kedua-dua isobenzofuranones A dan K, serta prekursor asiklik, adalah sederhana hingga aktif secara ketara dalam pemeriksaan sitotoksisiti dengan sel-sel sel kanser manusia yang berbeza.

Keupayaan antioksidan yang baik untuk menstabilkan minyak zaitun diperhatikan dengan keluarga ester asid lemak fenolik, disediakan daripada 3,4-dihydroxy benzoyl alcohol (protocatechuic alcohol) atau hydroxytyrosol dan asid lemak. Tindak balas dilakukan dalam THF anhydrous, dengan kehadiran karbodiimida dan DMAP [361]. Kesemua dua puluh sebatian telah disiasat sebagai antioksidan yang berpotensi dalam minyak zaitun yang ditapis. Panjang rantai alkil yang melekat pada cincin fenil nampaknya mempengaruhi aktiviti.

Berikutan penemuan bahawa 5-alkil- dan 5-alkilresorsinol, diasingkan daripada cendawan Merulius yang menjelma, menghalang Staphylococcus aureus yang tahan methicillin [362], kaedah sintetik yang baik diperlukan, kerana ia tidak mudah tersedia, tetapi penting untuk kajian analitikal, metabolik dan bioaktiviti. Kaedah umum, berdasarkan tindak balas Wittig, telah dibangunkan [363] untuk mengatasi masalah pengenalan rantai alkil ke dalam cincin aromatik. Masalahnya telah diselesaikan dengan bertindak balas terhadap alkanol rantai panjang, apabila tersedia, dengan benzylphosphoniumyilid separa stabil atau, sebagai alternatif 3,5-dimethoxybenzenecarbaldehyde dengan alkil fosfonium ylids. Prosedur ini menyampaikan 5-alkilresorsinol dengan rantai alkil sehingga 25 atom C. Tindak balas dilakukan dalam air atau campuran air-DMSO, dengan penyinaran MW, dalam tekanan atau dalam bekas terbuka. Satu contoh untuk setiap laluan ditunjukkan dalam Skim 39.

Aktiviti antioksidan in vitro sederhana hingga baik ditunjukkan oleh 1,2-dibunoyloxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl butanoate, fenol lipid yang diperoleh daripada asid ferulik [354] .

2-Metil-5-[(2Z)-bukan-2-en-1-yl]benzena-13-diol dan 5-[(2Z)-bukan{ {10}}en-1-yl]benzena-1,2,3-triol telah disediakan sebagai derivatif sintetik bagi 5-[(2Z)-bukan{{18} }en-1-yl]benzena-1,3-diol (climacostol), bahan kimia pertahanan dalam protozoa Climacostomum virens[355]. Pengubahsuaian struktur dalam cincin aromatik (masing-masing metil dan kumpulan hidroksil) meningkatkan ketoksikan.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ester ferulik.

12-Hydroxy-9-asid oktadekanoik (asid risinoleik) telah diubah menjadi (Z)-metil-12-aminooctadeca-9-enoat dan kemudian bertindak balas dengan asid fenolik, membentuk amida yang sepadan [356 ]. Aktiviti antioksidan yang disiasat menunjukkan bahawa pengubahsuaian asid fenolik dengan gugusan lipofilik meningkatkan sifat antioksidan dan antikansernya.

Ia patut memberi isyarat kepada jenis fenol lipid yang berbeza secara konsep, iaitu derivatif fenil sulfonil furoxan daripada kafein dan asid fenolik lain [357]. Selain aktiviti antioksidan yang baik dalam vivo, sebatian ini menunjukkan kesan antikoagulan dan vasodilatasi yang dikaitkan dengan keupayaan pembebasan NO.

Kafeik atau 3,4-asid dimetilkafeik telah bertindak balas dengan asid malik dan kemudian digabungkan dengan monogliserida asid lemak dengan panjang rantai antara 8 hingga 18 atom C [359]. Gabungan asid fenolik dan lemak memberikan satu siri enam sebatian amphiphilic yang diuji untuk aktiviti. Mereka terbukti tidak toksik dan memberikan emulsi minyak dalam air yang stabil, dengan potensi untuk aplikasi industri makanan, farmaseutikal dan kosmetik, menurut penulis.

6. Polifenol

Semulajadipolifenolmembentuk kumpulan molekul bioaktif yang banyak dan banyak diedarkan dalam tumbuhan yang boleh dimakan, dengan bioaktiviti daripada perlindungan kardiovaskular kepada pencegahan kanser [365-368].

Polifenol dicirikan oleh kehadiran cincin heteroaromatik gabungan benzo daripada jenis pirena atau Pyridium. Mereka biasanya dinamakan dengan tatanama separa sistematik, berdasarkan heterocycle induk. Oleh itu, terbitan benzopirena dengan substituen fenil dinamakan flavon, manakala benzofenon digantikan fenol ditunjukkan sebagai flavon. Struktur sebatian induk dan terbitan fenilnya dikumpulkan dalam Rajah 9.

Sintesis bioaktif teroksida tinggi semulajadi dan separa sintetikpolifenoltelah disemak pada tahun 2008, membincangkan kemajuan dan cabaran [369]. Sebagai alternatif, pengeluaran yang lebih cekap dan mampan mungkin datang daripada kilang sel mikrob, seperti yang disemak pada 2018 [370].

Transformasi kimia bagi fenol semula jadi mungkin membawa kepada spesies yang lebih berkesan jika ciri-ciri struktur berdasarkan aktiviti biologi difahami. Oleh itu, keputusan pengubahsuaian kimia untuk polifenol wakil dilaporkan dalam perkara berikut.

6.1.Fenol daripada Chroman

Catechin adalah polifenol daripada keluarga flavanol yang boleh didapati dalam teh hijau. Derivatif yang dilaporkan dalam Rajah 10 telah disediakan daripada catechin racemik (tetra methoxy, pentaacetoxy, dan cyclic)[371]. Catechin dan derivatif telah diuji untuk aktiviti antimikrob terhadap kulat kolonisasi akar, yang dikekalkan, walaupun dengan kecekapan yang lebih rendah, dalam sebatian kurang polar.

Penghapusan radikal antioksida bagi ( tambah ) -catechin, disiasat terhadap radikal galvinoxyl, dipertingkatkan apabila bertindak balas dengan ninhidrin [374].

Untuk menangani masalah peningkatan rintangan mikroorganisma, kajian bertujuan untuk menyediakan dan menguji derivatif sintetik katekin. Pengeteran sistematik 3-kumpulan hidroksil dengan rantai alkil linear dengan panjang yang berbeza atau dengan kumpulan benzil yang digantikan memberikan perpustakaan 3-analog O-alkil katekin [372] yang digunakan untuk menguji aktiviti antikulat sebagai fungsi struktur. Sebatian dengan rantai yang lebih panjang (C14-C16) mempamerkan aktiviti yang lebih lemah daripada sebatian dengan rantai C8-C12.

Selain itu, mengubah fungsi -OH dalam 3, dua belas derivatif (-) -catechin telah disediakan [373]. Hanya tiga sebatian menunjukkan aktiviti antibakteria dan antikulat lebih tinggi daripada ubat standard (neomycin dan miconazole). Kajian dok molekul bersetuju dengan keputusan eksperimen.

Brazilin dan brazilein analog teroksida (Rajah 11) ialah derivatif krom yang terdapat dalam tumbuhan (Caesalpinia sappan L.), yang terkenal dengan sifat anti-radangnya. Derivatif sintetik novel telah disediakan untuk meneroka aktiviti antitumor mereka. Sintesis Brazil [375] telah dicapai bermula daripada 1,3-dihydroxybenzene (resorcinol) dan 3-asid kloropropanoik, dengan pembentukan 7-hidroksi-4-kromanon perantara utama . Orang Brazil yang disintesis (Rajah 1l) telah diuji untuk kesan anti-radang terhadap beberapa garisan sel kanser manusia, tetapi hanya beberapa derivatif sintetik menunjukkan sedikit peningkatan berkenaan dengan brazilein yang tidak diganti.

6.2. Fenol daripada Chromen

Coumarin (2H-chromen-2-one), terbitan krom yang paling biasa, dan kumarin digantikan ditemui dalam tumbuhan hijau, di mana ia melakukan tindakan yang berbeza [377].

Memandangkan kepelbagaian tindak balas yang membawa kepada sistem heterokitar kumarin [378, beberapa kumarin digantikan telah disintesis dan aktiviti yang menjanjikan ditemui dengan 14A-tiazepin gabungan kumarin, disintesis bermula daripada 4-hydroxycoumarins(Skim 40)[379].

Kumarin dan benzocoumarin yang digantikan dengan kumpulan hidroksil dalam kedudukan 7-atau 8- telah disediakan dan diuji secara in vitro untuk beberapa aktiviti biologi [380]. Secara amnya, mereka menyampaikan penghapus anion superoksida yang kuat dan menghalang peroksidasi lipid in vitro; sebaliknya, mereka tidak menunjukkan aktiviti perencatan lipoksigenase yang ketara.

6.3.Fenol daripada Kromon

Quercetin (3,3'4',5,7-pentahydroxyflavone) ialah flavonol yang banyak terdapat dalam tumbuhan, makanan dan minuman, selalunya bersama-sama dengan fisetin (3,3'4',7-tetrahydroxyflavone) .

Minat terhadap quercetin didorong oleh peranan anti-kanser, anti-radang dan antioksidannya. Perkaitan khusus ditawarkan oleh kesan anti-hipertensi [381]. Banyak derivatif sintetik disediakan dengan tujuan untuk mendapatkan calon anti-kanser yang mungkin mengatasi masalah kuersetin:(i) keterlarutan rendah dalam air, (ii) bioavailabiliti rendah, dan (ii) degradasi cepat. Kajian mengenai aktiviti biologi tidak mencukupi untuk menilai keberkesanan sebenar derivatif tersebut, walaupun sebahagian daripadanya kelihatan menjanjikan [382]. Sebaliknya, kompleksasi mudah dengan Cu(I) memberikan kompleks Cu(quercetin)(bipy) dengan sifat antioksidan yang dipertingkatkan berbanding kuersetin bebas [383].

Kepentingan dalam sifat terapeutik quercetin dan derivatif tidak terhad kepada sitotoksisiti, seperti yang dapat dilihat oleh bilangan paten yang dilaporkan antara 2010 dan 2015 [384]. Contoh-contoh bermakna yang terpilih dikumpulkan dalam Jadual 2.

Kebanyakan derivatif sedemikian melibatkan transformasi pada semua kumpulan hidroksil, dengan pengubahsuaian pada kumpulan-3-hidroksil C menyebabkan peningkatan aktiviti antikanser. Selain itu, bioaktiviti telah meningkat dengan ketara oleh nanoteknologi.

Masalah keterlarutan yang terhad dalam airflavonoidpolifenol telah ditangani dengan mempertimbangkan derivatif dengan substituen hidrofilik, seperti sulfat [385].

Pendekatan yang berbeza ialah menyediakan konjugat gula dengan flavonoid sebagai aglikon. Glukosa, galaktosa, dan rhamnose telah digunakan, antara lain.

Sintesis enzimatik berjaya dalam mengubah suai sebatian semula jadi yang menghasilkan bukan sahaja spesies yang lebih larut tetapi juga lebih cekap dalam aplikasi perubatan [386] atau kosmeseutikal[387].

Adalah menarik bahawa rutin (2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-[ -L-rhamnopyranosyl-(1→6){ {11}}D-glucopyranosyloxy]-4H-chromen-4-satu) telah diubah lagi dengan tindak balas transesterifikasi enzim menjadi terbitan mono- dan di-asetat (Skim 41) dengan sifat anti-oksidan yang dikekalkan dan banyak lagi keupayaan cekap untuk menembusi membran sel makrofaj murine [388]. Selain itu, rutin yang digantikan dengan asetoksi tidak toksik kepada sel mamalia dan enzim boleh digunakan semula.

Kepentingan flavonoid digantikan dengan gula ditunjukkan oleh myricitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside), yang aktiviti anti-oksidannya mempunyai kesan perlindungan terhadap kerosakan DNA [389].

Perancah flavonoid baru disediakan untuk memperkenalkan kumpulan salisilat dan trimetoksibenzena dalam flavonoid [390]. Semua sebatian telah dinilai untuk aktiviti antiproliferatif terhadap tiga sel tumor manusia yang menunjukkan aktiviti sederhana hingga baik.

6.4.Fenol daripada 2,3-dihydrochromon

Antara flavanon, metabolit sekunder tumbuhan dengan spektrum aktiviti biologi yang luas, pinstriping (5-hidroksi-7-methoxy-flavanone)mendapat minat kerana ia merupakan komponen utama dalam rizom akar jari (Kaempferia pandurata), digunakan dalam masakan Asia Tenggara, yang diketahui mempunyai beberapa aktiviti farmakologi, antaranya aktiviti antimikrob yang menjanjikan.

Penggabungan dan pranilasi pinostrobin dilakukan menggunakan penyinaran MW (Mitsunobu dan tindak balas metatesis, penyusunan semula Claisen dan Cope) (Skim 42), memberikan sebatian yang diuji terhadap beberapa garisan sel kanser [391]. Derivatif adalah lebih reaktif daripada pinostrobin, hasil yang penulis dikaitkan dengan interaksi yang lebih baik dengan sasaran biologi, disebabkan oleh peningkatan lipofilis yang disediakan oleh substituen alkenil.

Pinostribin telah dipranilasi di bawah keadaan SN2 mudah (Skim 43), memberikan campuran produk, yang kebanyakannya kehilangan struktur flavanone. Mereka dipisahkan dan diuji untuk aktiviti antimikrob [392], menunjukkan kesan sederhana. Menariknya, beberapa kumarin dan kuersetin berprenilasi telah diasingkan daripada kulit akar Broussonefia papyrifera sebagai metabolit dengan, dalam beberapa kes, aktiviti sitotoksik [393].

Astilbin, derivatif gula daripada flavanol taxifolin, diekstrak daripada tumbuhan ubatan herba, yang biasa digunakan dalam perubatan tradisional Cina. Walau bagaimanapun, untuk kegunaan farmaseutikal mereka, astilbin yang tersedia daripada pengekstrakan tidak mencukupi. Proses yang cekap untuk mendapatkan astilbin daripada taxifolin bergantung kepada penapaian mikrob dalam Escherichia coli yang direka bentuk secara genetik (Skim 44) [394].

Sistem biokatalitik lata telah dibangunkan untuk menyediakan derivatif 4'-O-glukosida naringenin (5,7-dihydroxy flavanone), flavonoid dengan beberapa kesan bioaktif, yang terdapat dalam anggur dan oren [395]. Kaedah ini bergantung pada penjanaan semula uridin difosfat daripada sukrosa dan menggunakannya semula, melaksanakan juga pengeluaran skala persediaan. Dengan kaedah yang sama, quercetin 7-OaL-rhamnoside telah diperolehi.

Menariknya, myricitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside)[389] dan naringenin, terdapat dalam ekstrak Cynara cardunculus, racun herba semulajadi yang kuat, mempamerkan kesan fitotoksik pada daun Trifolium incarnatum, membuka cara kepada racun herba semula jadi, bidang yang semakin penting disebabkan oleh peningkatan rintangan rumpai terhadap yang biasa digunakan[396].

7. Curcumin dan Curcuminoid

Curcumin, [1,7-bis(4-hidroksi-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiena-3,5-dionel, a pigmen kuning yang diasingkan daripada kunyit (Curcuma longa Linn), adalah sebatian pelbagai fungsi yang, sekurang-kurangnya daripada membaca kesusasteraan dua puluh tahun yang lalu, nampaknya sejenis ubat penawar bagi semua penyakit masyarakat moden, termasuk kanser dan penyakit Alzheimer. Kumpulan fenolik-OH memastikan sifat anti-oksidan, manakala konjugasi yang meluas disebabkan oleh keseimbangan ketoenol (Skim 45) adalah asas aktiviti fotodinamik.

Beberapa ulasan terkini membincangkan aspek aktiviti biologi [397-400] dan kemungkinan aplikasi perubatan [70,292,401-404] kurkumin dan terbitan. Aspek penting, seperti kaedah penyampaian baru dan kesan sinergi dengan sebatian lain, juga dibincangkan, bersama-sama dengan mekanisme tindakan [405]. Minat yang semakin meningkat ditumpukan kepada ubat berasaskan kurkumin terhadap penyakit neurodegeneratif [406], terutamanya Alzheimer [407] dan kanser [408].

Pencarian untuk derivatif kurkumin baru didorong oleh (i) keperluan untuk meningkatkan ketersediaan bahan, dan (i) keperluan untuk memperbaiki keterlarutan dalam larutan akueus.

Terutama, hanya merawat curcumin dengan Cu(II), kompleks Cu(curcumin)(bipy) telah diasingkan dan ia adalah antioksidan dan pengikatan DNA yang lebih baik berbanding dengan curcumin bebas sementara kurang toksik, berdasarkan sifat antikulatnya [383] . Ia juga dilaporkan bahawa nanoconjugates perak-kurkumin, yang disediakan dengan kaedah sonokimia, telah diuji pada garisan sel kulit dan untuk aktiviti antibakteria terhadap Escherichia coli. Keputusan menunjukkan bahawa nanopartikel perak dibuat biokompatibel oleh curcumin, manakala mereka menjadikan curcumin lebih fototable dan lebih aktif sebagai antibakteria [409].

Kami membincangkan derivatif kurkumin mengikut perubahan struktur.

7.1. Perubahan Struktur Kecil

Perubahan struktur kecil boleh mengubah kecekapancurcuminbioaktiviti. Contohnya, memperkenalkan satu kumpulan metil dalam kedudukan 2 atau dua kumpulan metil, seperti dalam 2,7-dimetilkurkumin, aktiviti anti-angiogenesis yang dipertingkatkan dan penindasan pertumbuhan tumor [410]diperhatikan, bersama-sama dengan peningkatan aktiviti anti-radang[411] ] dan kestabilan terhadap pengurangan enzimatik [412], berkenaan dengan curcumin.

Diacetylcurcumin, mudah disediakan dengan asetilasi sebatian induk, menunjukkan aktiviti antibakteria yang sangat baik [413] dan ia berkesan dalam aktiviti antiarthritic pada tikus (Jadual 3) [414].

Aktiviti anti-oksida kurkumin dibandingkan dengan metabolit dimetoksi dan derivatif terhidrogenasi [415]. Keputusan menunjukkan bahawa derivatif tepu (tetrahydro-, hexahydro- dan octahedron-coumarins) telah meningkatkan aktiviti antioksidan berkenaan dengan coumarin (Jadual 3).

Derivatif yang diperoleh dengan pengenalan substituen prenyl dalam kedua-dua gelang aromatik telah diuji terhadap tegasan oksidatif[416](Jadual 3), menunjukkan sifat antioksidan yang sama atau lebih baik berkenaan dengan kurkumin.

Penggantian yang lebih drastik telah dilakukan, memperkenalkan substituen penarik elektron ke dalam gelang benzena, atau bahkan heterokitar pemeluwapan (Jadual 3)[417].

7.2. Substituen dalam Rantaian UInsaturated

Kebanyakan derivatif sintetik datang daripada pengenalan substituen dalam kedudukan 4, sekali gus menjejaskan keseimbangan tautomerik kurkumin. Bioaktiviti penting yang dikaitkan dengan keseimbangan keto-enol ialah interaksi dengan pengagregatan amiloid (A), yang terdapat dalam penyakit Alzheimer. Penyiasatan menyeluruh tentang keseimbangan tautomerik keto-enol dalam kurkumin diganti telah dilakukan [432-434]. Baru-baru ini, dilaporkan bahawa 4,4-kurkumin ditukar ganti (Rajah 12), di mana bentuk keto adalah satu-satunya yang mungkin, mengikat oligomer A tidak larut fibrillar, menjadi, seperti yang dinyatakan oleh pengarang," generasi pertama kompaun yang mensasarkan oligomer A"[435].

Derivatif kurkumin terfluorinasi menunjukkan perencatan ketara terhadap protein berinteraksi thioredoxin (TXNIP), yang dikaitkan dengan pelbagai penyakit [418].

Sebilangan derivatif kurkumin digantikan oleh kumpulan asid atau ester dalam kedudukan4 telah disediakan [436](Rajah 13). Keasidan, lipofilisiti, dan kestabilan kinetik ditentukan, bersama-sama dengan aktiviti penghapusan radikal bebas, untuk menilai sebarang hubungan antara struktur dan aktiviti. Derivatif ester menunjukkan selektiviti terhadap sel karsinoma kolon, mungkin hasil daripada lipofilisiti yang lebih tinggi terima kasih kepada curcumin.

Pendekatan yang berbeza ialah pengenalan bahagian tak tepu dalam kedudukan 4 (Jadual 3), melalui tindak balas Knovenagel dengan benzenakarbaldehid,4-hidroksibenzaldehid, dan 4-hidroksi-3-metoksi-benzaldehid (vanillin)419 ]. Derivatif yang diperoleh telah diuji untuk aktiviti anti-malaria terhadap P. falciparum, dan derivatif vanillin adalah sangat kuat.4-Benzilidena curcumin, disediakan daripada 2-hydroxybenzenecarbaldehyde [420]dan 4-benzylidenecurcumins, adalah disiasat sebagai agen anti-oksidan dan kedua-duanya berkesan dalam melemahkan katarak dalam kanta tikus kultur.

7.3. Pengubahsuaian -dicarbonyl Moiety

Lapan belas derivatif baharu, masih menampilkan struktur hepta-1,6-dien-3,5-dion kurkumin, tetapi dengan salah satu kumpulan karbonil yang digabungkan ke dalam bahagian sikloheptanone, telah disintesis oleh strategi sintetik serba boleh [421]. Satu contoh tropinon yang digantikan dilaporkan dalam Jadual 3. Penulis yakin bahawa keluarga kurkumin dikarbonil dengan cincin tropana akan mempunyai aktiviti penting memandangkan monokarboniltropon mudah adalah sitotoksik terhadap sel-sel kanser payudara.

Satu perpustakaan derivatif kurkumin diperolehi selepas tindak balas dengan satu atau dua setara sulfonamida (dipilih antara ubat sulfa) (Skim 46)[437]. Aktiviti antibakteria dan antikulat dinilai terhadap mikroorganisma Gram-positif dan Gram-negatif, dengan keputusan yang baik.

3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one dan analog thione curcumin (Jadual 3) telah disintesis dalam hasil yang baik oleh pemeluwapan siklon berbilang komponen satu pasu di bawah penyinaran MW [425]. Kajian antibakteria dan antioksidan telah dilakukan secara in vitro dengan keputusan yang dianggap oleh pengarang "sederhana" dalam kes pertama dan "cemerlang" dalam kes kedua.

Satu terbitan pirazol kurkumin telah disediakan untuk cuba menggabungkan dalam molekul yang sama ciri-ciri struktur kurkumin dan sebatian seperti asteroid (sikloheksil bisphenol A)[422]. Kompaun tersebut didapati bersifat neuroprotektif dalam ujian kultur sel, juga terhadap amiloid intrasel dan ekstraselular. Lebih-lebih lagi, ia didapati mempunyai sifat meningkatkan ingatan dalam ujian pengecaman objek tikus [423].

7.4. Penggantian Separa bagi -dicarbonyl Moiety

Penggantian separa bahagian -dikarbonil kurkumin dianggap berguna untuk mengatasi masalah kestabilannya yang tidak memuaskan. Satu siri analog mono-karbonil kurkumin, disintesis daripada benzaldehid yang digantikan dengan tepat dan sikloalkana [438-440]. Kestabilan siklopentanon dan sikloheksanon yang digantikan telah dipertingkatkan secara in vitro. Aktiviti sitotoksik juga lebih tinggi dengan sikloheksanon, dengan kepentingan luar biasa kesan elektronik substituen (Skim 47).

Analog aminocarbonyl curcumin telah diuji terhadap sitokin pro-radang, menunjukkan keupayaan perencatan yang lebih kuat daripada curcumin.

Keton bis(arylidene) simetri disediakan dengan bertindak balas terhadap sikloalkanon dengan benzaldehid tergantikan, dalam pemeluwapan aldolik bermangkin asid. Kebanyakan sebatian yang disintesis menunjukkan perencatan pertumbuhan sel kanser ovari, walaupun dengan sel yang tahan terhadap cisplatin [441].

Beberapa analog aminocarbonyl curcumin sintetik telah diuji terhadap Trichomonas vaginalis (dianggap sebagai "jangkitan seksual bukan virus yang paling biasa di dunia"[442];15-diphenylpenta-1,4-diene{ {5}}satu,15-bis(2-chlorophenyl)Penta-1.4-diena-3-satu dan 2,6-bis({ {13}}chlorobenzylidene)cyclohexanone membentangkan aktiviti antiparasit yang ketara pada kepekatan berkesan yang lebih rendah daripada curcumin.

Baru-baru ini, hasil pertama, tetapi sangat menjanjikan, telah diperolehi dengan (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluoromethyl)benzylidene)cyclohexanone, yang didapati dapat menyembuhkan luka diabetes di tikus [426] (Jadual 3).

Sedozen analog curcumin aminocarbonyl telah disintesis, untuk mencari sebatian dengan peningkatan kestabilan kimia dan, akhirnya, aktiviti antikanser yang lebih baik terhadap beberapa sel kanser manusia [427]. Dua daripadanya (Jadual 3) memenuhi keperluan dan diuji secara berturut-turut terhadap sel melanoma, mengakibatkan toksik selektif428].

Kurkuminoid baharu yang menggabungkan heterokitar 4H-pyran telah disediakan dengan pemeluwapan satu periuk kurkumin dengan propanodinitrile dan benzenakarbaldehid yang digantikan (Skim 48)[443]. Pengubahsuaian akibat -dicarbonyl moiety meningkatkan perencatan -glucosidase, salah satu enzim yang bertanggungjawab untuk hidrolisis karbohidrat dan oleh itu untuk hiperglikemia selepas makan. Ciri ini, bersama-sama dengan aktiviti antioksidan, mempunyai kemungkinan akibat yang bermanfaat terhadap diabetes mellitus, terutamanya kerana tiada kesan toksik diperhatikan pada mikroflora usus manusia biasa.

7.5. Mengurangkan Panjang Rantaian Tak Tepu

Analog kurkumin, 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)Penta-2,4- diene-1-satu menunjukkan aktiviti anti-radang pada tikus(Jadual3)[429]. Sebatian yang serupa dengan rangka yang sama digunakan untuk mewujudkan kepentingan penyelarasan spesies oksigen reaktif dalam penindasan tumorigenesis [444]. Menurut pengarang, sebatian ini menjanjikan untuk pembangunan ubat anti-kanser dengan sedikit kesan sampingan.

Sebatian yang serupa tetapi lebih pendek, (Z)-3-hidroksi-1-(2-hidroksifenil)-3-fenil prop-2-ena-1-satu, telah disediakan untuk bermula daripada 2-hidroksifenil metil keton dan benzoil

klorida (Skim 49). Molekul yang terhasil menunjukkan sitotoksisiti terpilih pada sel MCF-7 kanser payudara [445], garisan sel kanser kolon manusia [446] dan sel osteosarcoma manusia[447].

7.6. Derioatioes dengan Hanya "Separuh" Struktur Kurkumin

Satu keluarga sebatian, yang dinamakan oleh pengarang retro-curcuminoids, telah disediakan untuk mengekalkan hanya "separuh" struktur kurkumin (Skim 50), kerana bahagian -dicarbonyl dianggap bertanggungjawab untuk kestabilan langka curcumin [448]. Sebatian yang terhasil menunjukkan aktiviti sitotoksik yang relevan terhadap saluran sel kanser manusia, tetapi ia tidak mencederakan sel yang sihat.

Analog amida sintetik menunjukkan sifat anti-oksidatif dan anti-radang. Ia telah diuji dengan keputusan yang baik pada steatosis hepatik pada tikus dengan obesiti teraruh [430] (Jadual 3).

Perpustakaan hibrid curcumin-resveratrol telah disintesis bermula daripada terbitan hidrazida asid sinamik tersubstitusi dan satu siri benzaldehid tergantikan [449]. Contoh yang digambarkan dalam Skim 51 merujuk kepada hibrid yang paling menjanjikan sebagai agen pelbagai sasaran antitumor.

7.7. Pemeka foto

Curcumin mungkin merupakan fotosensitizer yang sangat baik, kerana biokompatibiliti yang baik, tetapi penggunaan praktikal sangat terhad oleh kestabilan yang rendah dan keterlarutan yang terhad dalam air. Penyelesaian telah dicari menyediakan derivatif kurkumin dengan substituen kationik [450](Rajah 14).

Kesemua derivatif menunjukkan kestabilan yang tinggi dengan pH dan suhu. Mengenai sifat fotodinamik, mereka dapat menggalakkan ketidakaktifan fotodinamik E.coli, dengan spesies Hexa-kationik menjadi yang paling berkesan, mungkin kerana hidrofilik yang tinggi.

Kajian perbandingan telah dilakukan ke atas derivatif kurkumin berbeza yang disintesis secara ad hoc, dengan tujuan untuk meningkatkan penembusan tisu, meningkatkan penyerapan maksimum. Oleh itu,1,11-difenil-1,3,8,10-undecatetraene-57-dione dan 1,7-bis(4'-dimethylaminophenyl){{11 }},6-heptadienyl-3,5-dione membentangkan ciri yang menjanjikan dari segi penjanaan spesies oksigen reaktif dan, oleh itu, keberkesanan dalam terapi fotodinamik [431]. 8. Kesimpulan

Fenol semula jadi dan derivatifnya dengan aktiviti biologi membentuk topik penyelidikan yang berkembang pesat, memandangkan banyak masa kini dan aplikasi masa depannya. Kepelbagaian struktur mereka menawarkan banyak kemungkinan transformasi kimia, bertujuan untuk mengatasi kelemahan fenol semula jadi. Walau bagaimanapun, selain daripada beberapa garis panduan yang muncul daripada sejumlah besar penerbitan, seperti keperluan untuk meningkatkan kestabilan dan bioavailabiliti sebatian bioaktif, gambaran keperluan struktur masih belum lengkap, memandangkan untuk mengoptimumkan aplikasi in vivo dan dalam lapangan. .