Apakah perencat yang berkesan untuk merawat kanser dan fibrosis?---Bahagian 2

Kenalan: emily.li@wecistanche.com

Perencatan Molekul Kecil Peralihan Epithelial-mesenchymal Untuk Rawatan Kanser Dan Fibrosis

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstrak

Tisufibrosis danbarahkedua-duanya membawa kepada morbiditi dan kematian yang tinggi di seluruh dunia; oleh itu, strategi terapeutik yang berkesan amat diperlukan. Kerana rintangan dadah telah dilaporkan secara meluas dalam tisu fibrotik danbarah, membangunkan strategi untuk menemui sasaran baru untuk campur tangan dadah yang disasarkan adalah perlu untuk rawatan berkesan terhadapfibrosisdanbarah. Walaupun banyak faktor yang membawa kepadafibrosisdanbarah, analisis patofisiologi telah menunjukkan bahawa tisufibrosisdanbarahberkongsi proses yang samaepitelium-mesenchymalperalihan (EMT). EMT dikaitkan dengan banyak mediator, termasuk faktor transkripsi (Siput, zink-jari E-box-mengikat protein dan transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 3), laluan isyarat (transforming growth factor- 1, RAC-serine/treonine-protein kinase, Wnt, faktor nuklear-kappa B, reseptor diaktifkan proliferator peroksisom, Notch, dan RAS), protein pengikat RNA (ESRP1 dan ESRP2) dan mikroRNA. Oleh itu, ubat yang menyasarkan EMT mungkin merupakan terapi yang menjanjikan terhadap kedua-duanyafibrosisdan tumor. Sebilangan besar sebatian yang disintesis atau diperoleh daripada produk semula jadi dan terbitannya menekan EMT dengan menyasarkan mediator ini dalamfibrosisdan kanser. Dengan menyasarkan EMT, sebatian ini mempamerkan kesan antikanser dalam pelbagai jenis kanser, dan sebahagian daripadanya juga menunjukkan kesan antifibrotik. Oleh ituubat yang menyasarkan EMT bukan sahaja mempunyai kedua-dua antifibrotik danantikanserkesan tetapi juga memberikan kesan terapeutik yang berkesan pada multiorganfibrosis dan kanser, yang menyediakan terapi yang berkesan terhadapfibrosisdanbarah. Diambil bersama, keputusan yang diserlahkan dalam ulasan ini memberikan konsep baharu untuk menemui ubat antifibrotik dan antitumor baharu.

KATA KUNCI:barah, epitelium-mesenchymalperalihan,fibrosis, produk semulajadi, molekul kecil, faktor transkripsi, tumor

Klik di sini untuk bahagian 1

Bahagian 2

Cistanche baik untuk anti-kanser dan fibrosis

2.2.4|Laluan isyarat Akt

Akt (juga dikenali sebagai protein kinase B atau Rac) ialah kinase protein khusus serin/treonin yang memainkan peranan penting dalam pelbagai aktiviti selular. Banyak isyarat selular ditransduksi melalui laluan isyarat Akt, dan Akt terlibat dalam EMT dengan kerjasama protein lain. Sebagai contoh, motif tiga pihak yang mengandungi 14 ialah onkogen yang mengawal EMT dan metastasis kanser perut manusia dengan mengaktifkan isyarat Akt.168 Reseptor asetilkolin muskarinik M3 mengawal EMT, pencerobohan perineural dan metastasis dalam kolangiokarsinoma melalui laluan Akt homolog.169 Kanopi. mempromosikan EMT melalui mengaktifkan laluan Akt/GSK3 dalam kanser paru-paru bukan sel kecil.170 Laluan isyarat Akt mengantara EMT yang disebabkan oleh rokok dalam kanser paru-paru.171 Selain itu, Akt juga menggalakkan kerjasama EMT dengan miRNA. MiR‐944 menghalang EMT dan metastasis kanser gastrik oleh kanser kolon 1 (MACC1) yang berkaitan dengan metastasis/Met/Akt.172 MiR‐1296 menghalang EMT dan metastasis karsinoma hepatoselular melalui kinase protein serin/treonine 1 Laluan isyarat /PI3K/Akt.173Secara keseluruhan, data ini mencadangkan bahawa Akt memainkan peranan penting dalam transduksi isyarat selular EMT dan penyasaran Akt mungkin merupakan pendekatan yang berkesan untuk merawatfibrosisdantumor(Jadual 1).

Simvastatin ialah perencat 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A yang pada asalnya digunakan untuk merawat penyakit kardiovaskular. Baru-baru ini, dilaporkan bahawa simvastatin mempunyai kesan terapeutik dalam beberapa kanser. Pentadbiran simvastatin menindas EMT melalui laluan fosfatase dan tensin homolog (PTEN)/PI3K/Akt dalam EC9706‐Rcells, mencadangkan fungsi terapeutik baharu untuk simvastatin dalam kanser.34 Trichostatin A, perencat deacetylase histon, ialah antibiotik antikulat. Sebagai tambahan kepada sifat antibiotiknya, trichostatin A mengurangkan EMT dalam kecederaan paru-paru akibat bleomycin pada tikus melalui menghalang laluan isyarat AktUbenimex menghalang berbilang protease, termasuk arginyl aminopeptidase, leukotriene A4 hydrolase, alanyl aminopeptidase, dan leucyl/cysteinyl diopeptidase, membran aminopeptidase yang digunakan. untuk merawat leukemia myelocytic akut dan lymphedema. Ubenimex mengurangkan rintangan sorafenib (ubat antikanser lini pertama) yang diperoleh dalam karsinoma sel buah pinggang melalui penindasan laluan Akt.

Luteolin diedarkan secara meluas dalam tumbuhan dan telah menunjukkan sifat anti-radang, antioksidan, antimikrob dan antitumor. Luteolin melemahkan TGF‐ 1‐induced EMT dengan mengantarkan laluan PI3K/Akt/NF‐κB‐Snail dalam sel kanser paru-paru37 (Rajah 2). Di samping itu, luteolin melemahkan perkembangan kanser gastrik dengan membalikkan EMT melalui laluan isyarat Notch.38 Selain itu, luteolin juga menindas metastasis kanser payudara triple-negatif melalui menyekat EMT oleh downregulation ‐catenin.174 Tambahan pula, luteolin menindas EMT oleh merendahkan ekspresi protein pengikat unsur AMP-responsif kitaran 1175 dalam sel kanser kolorektal.176 Secara kolektif, luteolin menunjukkan kesan terapeutik dalam kedua-dua fibrosis tisu dan tumor melalui pelbagai laluan isyarat dan mungkin menjadi calon yang menjanjikan untukmerawat fibrosis dan tumor.

Mangostin yang diperoleh daripada pericarp buah manggis telah terbukti mempunyai pelbagai fungsi selular, seperti menangkap kitaran sel, menghalang daya maju sel, mendorong apoptosis, dan pembezaan, mengurangkan keradangan, dan mengurangkan lekatan. ‐Mangostin menindas daya maju dan EMT dengan merendahkan laluan PI3K/Akt dalam kanser pankreas.89 Icaritin, produk hidrolitik icariin yang diasingkan daripada ahli genus epimedium, mendorong trans-pembezaan sel stem embrio kepada kardiomiosit, menghalang steroid- osteonekrosis yang berkaitan dan pembezaan neuron yang dirangsang.36 Icaritin menghalang pencerobohan dan EMT melalui penyasaran laluan isyarat PTEN/Akt/HIF‐1

2.2.5|Laluan isyarat PPAR

PPAR tergolong dalam superfamili reseptor hormon nuklear dan terdiri daripada tiga isoform termasuk PPAR , PPAR /δ, dan PPAR . PPAR memainkan peranan penting dalam pengawalseliaan pembezaan selular, pembangunan,12|FENG ET AL.metabolisme, dan tumorigenesis; khususnya, PPAR memainkan peranan pelindung dalam pembangunanfibrosisdan tumor. Satu kajian baru-baru ini mendedahkan bahawa pengaktifan PPAR melemahkan fibrosis jantung, yang dimediasi oleh downregulation EMT dan laluan TGF-/ERK.177 Selain itu, overexpression miR-130b menggalakkan EMT dalam sel glioma dan karsinoma hepatoselular manusia, dan PPAR dikenal pasti sebagai sasaran fungsi miR‐130b, yang berkorelasi songsang dengan PPAR .178 Selain itu, dilaporkan bahawa pioglitazone agonis PPAR menindas perubahan fibrotik dalam sel epitelium pigmen retina monyet primer dengan menghalang laluan isyarat TGF.179 Secara kolektif , keputusan ini menunjukkan bahawa PPAR mungkin menjadi sasaran terapeutikterhadap fibrosis dan tumor(Jadual 1).

Evodiamine daripada Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. memberikan kesan anti-radang, antiobesiti, antikeresahan, antialergi dan antikanser. Evodiamine menindas TGF‐ 1‐induced EMT dalam sel NRK‐52E melalui laluan isyarat PPAR.53 Selain itu, curcumin ialah komponen aktif Curcuma longa L. yang mempamerkan antioksidan, antibakteria, antikulat, antivirus, anti-radang, antiproliferatif, dan sifat antikarsinogenik. Curcumin mempunyai kesan antifibrotik dalam fibrosis usus dan menghalang EMT oleh laluan isyarat PPAR.

2.2.6|Laluan isyarat takuk

Sebagai sistem isyarat sel yang sangat terpelihara, laluan isyarat Notch terlibat secara meluas dalam percambahan dan pembezaan sel semasa perkembangan embrio dan dewasa. Kajian meluas telah menunjukkan bahawa laluan isyarat Notch juga penting untuk EMT dalam tumorigenesis dan fibrogenesis. Ekspresi berlebihan EMT yang disebabkan oleh Notch1 dalam sel PC-3, dan claudin-1 menyumbang kepada EMT oleh laluan isyarat Notch dalam sel epitelium bronkial manusia.180,181 Selain itu, Notch dan TGF- 1 menghasilkan gelung kawal selia positif timbal balik dan EMT dikawal secara kooperatif. dalam sel-sel kanser ovari epitelium, yang memberikan pandangan baharu tentang mekanisme EMT.182Selain itu, miR‐34a downregulation yang disebabkan oleh hipoksia meningkatkan EMT melalui laluan isyarat Notch dalam sel epitelium tiub, yang menunjukkan bahawa laluan isyarat Notch adalah kritikal untuk EMT semasa fibrosis .66 Kes-kes ini mencadangkan bahawa campur tangan yang disasarkan dalam laluan isyarat Notch mungkin merupakan strategi yang berkesan untukmerawat kanser dan fibrosis.

DAPT, perencat ‐secretase, mengurangkan ekspresi Siput dan vimentin dan meningkatkan ekspresi E-cadherin dalam dua garisan sel karsinoma sel skuamosa mulut, Tca8113 dan CAL27, menunjukkan bahawa perencatan sasaran laluan isyarat Notch mungkin merupakan strategi terapeutik baru untuk merawatbarah.183,184 Satu lagi perencat ‐secretase, RO4929097, bukan sahaja menghalang EMT, pencerobohan dan metastasis dalam serviksbarahSel HeLa dan CaSki tetapi juga memberikan kesan terapeutik yang ketara pada pesakit dengan glioma malignan berulang, serviks dan kolonbarah, dan tumor pepejal lanjutan dalam ujian klinikal.67,185,186 3,6‐Dihydroxyflavone terdapat di mana-mana dalam sayur-sayuran dan buah-buahan dan menyekatEMT dalam sel-sel kanser payudara melalui penindasan laluan isyarat Notch.47 Selain itu, luteolin menghalang EMT dalam kanser gastrik oleh Laluan isyarat takuk.38 Selain itu, emodin ialah komponen bioaktif utama Polygonumcuspidatum yang menindas EMT dalam sel epitelium alveolar melalui laluan isyarat Notch. Oleh itu, ia merupakan prospek yang menjanjikan dalam merawat fibrosis pulmonari.96 Tambahan pula, berberine telah diasingkan daripada Berberis vulgaris dan membalikkan EMT dengan menyekat laluan isyarat Notch/Snail pada tikus dengan nefropati diabetik.

2.2.7|Laluan isyarat RAS

Laluan isyarat RAS bukan sahaja mengawal tekanan darah dan keseimbangan cecair tetapi juga terlibat dalam pelbagai jenis penyakit, termasukbarahdanfibrosis. Baru-baru ini, bukti yang muncul telah mencadangkan bahawa laluan isyarat RAS memainkan peranan penting dalam EMT semasafibrosisdan tumorigenesis. Angiotensin II menggalakkan EMT melalui interaksi antara sel stem hematopoietik dan paksi faktor-1/CXR4 sel stromal dalam kolangiokarsinoma intrahepatik.187 Di samping itu, ekspresi berlebihan EMT yang disebabkan oleh reseptor jenis 1 angiotensin II dan menggalakkan tumorigenesis dalam payudara manusia.barahsel, dan pembungkaman reseptor angiotensin II jenis 1 menindas EMT yang disebabkan oleh glukosa tinggi melalui menyahaktifkan laluan isyarat mTOR/p70s6k dalam epitelium tiub proksimal manusia HK‐2FENG ET AL.|13cell line.188,189 Berdasarkan keputusan ini, adalah dicadangkan bahawa menekan RAS mungkin merupakan terapi yang berkesan untuk merawat kanser danfibrosis. Losartan adalah antagonis AT1R yang meningkatkan buah pinggangfibrosisdengan menekan EMT pada tikus dengan hiperglikemia. 68Walaupun banyak perencat RAS menunjukkan kesan yang baik dalam tumor dan fibrosis, hanya sedikit yang dilaporkan menghalang EMT dalamrawatan kanser dan fibrosis.

2.3|Menyasarkan laluan isyarat miRNA oleh molekul kecil

MiRNA ialah RNA bukan pengekodan kecil endogen (19-25 nukleotida) yang mengikat kawasan 3'-tidak diterjemahkan RNA utusan untuk mengawal ekspresi gen. Baru-baru ini, banyak miRNA telah didapati untuk mempromosikan atau menyekat EMTinfibrosisdan tumor. Sebagai contoh, miRNA‐497/Wnt3a/c‐Jun mengawal pertumbuhan dan EMT, dan miR‐497 berfungsi sebagai penekan tumor dalam sel glioma.192 Selain itu, miR‐205 menghalang pertumbuhan tumor, pencerobohan dan EMT melalui penyasaran semaphorin 4C dalam hepatoselular. karsinoma.193 Tambahan pula, peningkatan regulasi miR‐183‐5p menyebabkan apoptosis dan menghalang EMT, percambahan, pencerobohan, dan penghijrahan dengan menurunkan regulasi ezrin dalam endometrium manusia.barahsel.194 Secara kolektif, EMT dihalang oleh banyak miRNA, termasuk miR‐145, miR‐497, miR‐145‐5p, miR‐138,miR‐200a, miR‐200b, miR‐655, miR‐30‐5p, dan miR‐32.195-201 Selain itu, EMT juga dipromosikan oleh banyak miRNA, termasuk miR‐221, miR‐222, miR‐214‐3p dan miR‐181a.

Flavonoid rhamnetin daripada cengkih, beri, dan cirsiliol daripada Cirsium lineare (Thunb.)Sch.-Bip. menunjukkan sifat anti-radang dan antitumor. Kedua-dua rhamnetin dan cirsiliol disebabkan pemekaan radio dan menghalang EMT oleh isyarat miR‐34a/Notch1 dalam paru-paru bukan sel kecilbarahsel.40 Quercetin mengurangkan fibrosis yang disebabkan oleh TGF‐ 1 dalam sel HK‐2 melalui merendahkan ekspresi miR‐21 dan meningkatkan ekspresi PTEN dan TIMP metallopeptidase inhibitor 3 (TIMP3).45 Sophocarpine daripada Sophora alopecuroides L. menghalang perkembangan tumor dan membalikkan EMT dengan mensasarkan miR-21 di kepala dan leherbarah.51 Di samping itu, sophocarpine memberikan kesan antitumor yang mendalam melalui menghalang EMT yang disebabkan oleh TGF‐ .52 Zerumbone daripada Zingiber zerumbet (L.) Smith yang dipamerkananti-radangdanbarahharta benda. Baru-baru ini, dilaporkan bahawa tulang zerum menghalang laluan ‐catenin melalui miR‐200c untuk menyekat EMT danbarahsel stem.26 Di samping itu, nikotin mengawal selia FGFR3 danRB1 dan menggalakkan EMT dengan menurunkan regulasi miR‐99b dan miR‐192 dalam sel kanser paru-paru bukan sel kecil.50Selain itu, ostiol mengurangkan metastasis pengantara EMT dengan menghalang miR‐23a‐3p .93 Tambahan pula, resveratrol menghalang percambahan, pencerobohan dan EMT melalui penyelarasan miR‐200c dalam sel kanser kolorektal HCT‐116.

2.4|Menyasarkan laluan isyarat protein penyambungan RNA oleh molekul kecil

Protein pengikat RNA seperti protein Fox 2 pengikat RNA (Rbfox2), protein pengawalseliaan penyambungan epitelium 1 (ESRP1), dan ESRP2 mengawal penyambungan banyak transkrip gen dan menyambungkan RNA yang baru lahir kepada miRNA yang berbeza dari segi fungsi dan struktur untuk mengawal proses EMT . Sebagai contoh, bleomycin menghalang ekspresi ESRP1, yang membawa kepada peningkatan penyambungan alternatif FGFR2 kepada isoform IIIc mesenchymalnya, yang mendorong EMT dalam paru-parufibrosis.205Selain itu, ESRP1 yang terlalu tertekan menyumbang kepada EMT dalam ovaribarah, mendorong varian khusus sel CD44dan homolog yang didayakan protein.206 Selain itu, Rbfox2 dikawal semasa EMT, dan pengurangan Rbfox2 menindas ekspresi gen penanda mesenchymal.

Beberapa kajian telah mendedahkan bahawa molekul kecil mengawal ekspresi protein pengikat RNA untuk menjadi pengantara EMT. Sebagai contoh, kafein, alkaloid dalam teh dan kopi, mengurangkan ekspresi p53 dan menyelaraskan ekspresi p53 melalui mengubah ekspresi faktor penyambungan kaya serine/arginine 3 untuk mengawal EMT

2.5|Pengantara novel lain

Di sini, kami membentangkan beberapa mediator baru yang menyumbang kepada EMT dengan prospek merawatfibrosisdan tumor. N-acetylglucosaminyltransferase, kepunyaan keluarga glycosyltransferases, memainkan peranan penting dalam EMT. Kehilangan 14|FENG ET AL.N-acetylglucosaminyltransferase I menyebabkan lekatan sel-sel, mengurangkan penghijrahan sel, dan menekan ekspresi ‐SMA, vimentin, dan N-cadherin, mencadangkan perencatan EMT.208 Selain itu, N-acetylgluco-aminotransferase I mengurangkan EMT disebabkan oleh TGF-1 dalam sel MCF-10A manusia.

Protein arginin metiltransferase 1 (PRMT1) mengantara banyak fungsi selular penting dan memainkan peranan penting dalambarahpercambahan sel. Kajian terbaru mendedahkan bahawa PRMT1 adalah pengantara baru EMT,barahpenghijrahan sel, dan pencerobohan. Twist1 dan E-cadherin adalah substrat mereka.210 Penemuan ini sangat menunjukkan bahawa menyasarkan metilasi Twist yang dimediasi PRMT1 mungkin merupakan strategi terapeutik baru untuk merawatfibrosisdan tumor.

Histone H2A jenis 2‐c (Hist2h2ac) dinyatakan dalam semua payudarabarah, dan ekspresinya diinduksi oleh EGF dalam subpopulasi sel CD24 plus /CD29hi/DC44hi. Penyenyapan Hist2h2ac menghalang ekspresi ZEB1 dan E-cadherin yang disebabkan oleh EGF, yang mencadangkan bahawa Hist2h2ac ialah pengawal selia baru EMT dalam payudarabarah.

Ulangan seperti EGF dan discoidin I-seperti domain yang mengandungi protein 3 (EDIL3) mendorong EMT dan menggalakkan penghijrahan, pencerobohan, dan angiogenesis karsinoma hepatoselular secara in vitro.212 Tambahan pula, ekspresi berlebihan EDIL3 mendorong pengaktifan isyarat ERK dan TGF, dan pemadaman EDIL3 menindas EMT dalam sel epitelium kanta melalui laluan isyarat TGF.213 Selain itu, ekspresi sitoplasma inducer EMT seperti interleukin (ILEI) ialah penanda potensi EMT dan perkembangan tumor dalam kolorektal.barah, dan overexpression ILEI menyebabkan downregulation E-cadherin dan upregulation vimentin.214 Walaupun potensi mediator novel ini dalam mendorong tisufibrosisdan tumor telah disiasat, tiada kajian telah melaporkan sebatian yang menyasarkan mediator ini terhadap fibrosis dan tumor. Diambil bersama, keputusan ini menunjukkan bahawa mediator novel ini memainkan peranan penting dalam EMT, yang akan menyediakan sasaran baru untuk molekul kecil dalam penyelidikan antifibrosis dan antitumor pada masa hadapan.

3|KOMEN PENUTUP

Kedua-dua tisufibrosisdan tumor membawa kepada morbiditi dan kematian yang tinggi di seluruh dunia; oleh itu, strategi terapeutik yang berkesan amat diperlukan. Kajian pemasangan telah menunjukkan bahawa EMT memainkan peranan penting dalamfibrosisdan tumor, menunjukkan bahawa ubat yang menyasarkan EMT mungkin merupakan terapi yang berkesan terhadap fibrosis dan tumor. Walaupun TGF- 1 adalah pendorong kuat EMT, sasaran baharu diperlukan kerana peranan kontroversi TGF- 1, yang telah terbukti mempunyai pelbagai peranan yang bermanfaat dalam pelbagai bioaktiviti. Seperti yang diringkaskan di atas, pelbagai mediator, termasuk banyak faktor transkripsi (Siput, ZEB, dan STAT3), laluan isyarat (NF‐κB, Wnt, Akt, dan PPAR), protein pengikat RNA (ESRP1 dan ESRP2), dan miRNA, mengawal EMT . Menyasarkan mediator ini mungkin merupakan strategi terapeutik baru untuk rawatan antifibrosis dan antitumor.

Banyak molekul kecil menindas EMT dengan menyasarkan mediator ini, termasuk ubat komersil dan sebatian yang diperoleh daripada produk semula jadi. Di samping itu, sebatian ini yang menyasarkan EMT telah menunjukkan kesan antikanser pada pelbagai jenisbarah. Sebagai contoh, luteolin bukan sahaja melemahkan gastrikbarahtetapi juga menunjukkan kesan terapeutik dalam sel-sel kanser paru-paru. Oleh itu, kami membuat kesimpulan bahawa sebatian yang menyasarkan EMT memberikan kesan antikanser dalam satu jenis kanser mungkin berkesan dalam jenis kanser lain. Selain itu, curcumin menyasarkan EMT dan mempamerkan kedua-dua sifat antikanser dan antifibrotik, yang menunjukkan bahawa ubat yang menyasarkan EMT mungkin menunjukkan kesan antifibrotik dan antikanser. Secara keseluruhan, data ini mencadangkan bahawa ubat yang menyasarkan EMT bukan sahaja mempunyai kesan antifibrotik dan antikanser tetapi juga aktif terhadap pelbagai jenis organ.fibrosisdan kanser, yang boleh membantu dalam menemui ubat terapeutik terhadap fibrosis dan kanser.

Molekul kecil adalah sumber yang besar untuk sebatian terkemuka bioaktif, dan adalah penting untuk menemui sebatian bioaktif baru dengan berkesan dan cepat. Di sini, kami merumuskan beberapa kaedah untuk menyiasat prospek produk semula jadi sebagai calon dadah. Pertama, dok molekul digunakan untuk meramalkan interaksi antara ligan dan protein sasaran, dan saringan maya berasaskan dok molekul membantu untuk membezakan antara sebatian aktif daripada yang tidak aktif. Selain itu, semasa pengoptimuman plumbum, pengiraan boleh menguji pengubahsuaian dengan cepat kepada struktur sebatian aktif yang diketahui sebelum sintesis. Oleh itu, metodologi pengiraan boleh mempercepatkan penemuan sebatian bioaktif. Kedua, farmakokinetik terbalik digunakan untuk penemuan ubat daripada produk semulajadi dengan FENG ET AL.|15faedah klinikal yang ditentukan. Farmakokinetik songsang boleh digunakan untuk membimbing tisu/organ/molekul sasaran yang berpotensi, dan kemudian model farmakologi berkaitan fisiologi selanjutnya direka bentuk untuk menemui sebatian bioaktif dan mendedahkan mekanisme sepadannya.

Perlu diingat bahawa banyak sebatian menunjukkan keterlarutan yang rendah, yang mengehadkan kecekapan klinikalnya dan menyekat penggunaan klinikalnya. Nasib baik, terdapat pelbagai cara untuk meningkatkan bioavailabiliti, seperti cocrystallization dan pembentukan kompleks fosfolipid dan nanoemulsions.

Akhirnya, berdasarkan hipotesis bahawa ubat yang menyasarkan EMT mempunyai kesan antifibrotik dan antikanser, banyak mediator penting yang menyumbang kepada EMT telah ditemui. Selain itu, sejumlah besar sebatian menyekat EMT dalam tumor danfibrosisdengan menyasarkan pengantara ini. Diharapkan banyak ubat baru direka dan dibangunkan pada masa hadapan berdasarkan mediator yang disebutkan di atas untukmerawat tumor dan fibrosis.

PENGHARGAAN

Kajian ini disokong oleh National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 81673578, 81872985,81603271).

KONFLIK KEPENTINGAN

Penulis mengisytiharkan bahawa tidak ada konflik kepentingan.

SUMBANGAN PENULIS

Semua penulis terlibat dalam penulisan dan penyemakan manuskrip ini dan telah memberikan kelulusan akhir untuk diserahkan.

RUJUKAN

1. Wang C, Wang Z, Zhao T, et al. Pengimejan molekul optik untuk pengesanan tumor dan pembedahan berpandukan imej.Bahan bio. 2018;157:62‐75.

2. Aparicio LA, Blanco M, Castosa R, et al. Implikasi klinikal keplastikan sel epitelium dalambarahperkembangan.KanserLett. 2015;366(1):1‐10.

3. Wynn TA. Mekanisme biasa dan unik mengawal seliafibrosisdalam pelbagai penyakit fibroproliferatif.J Clin melabur. 2007;117(3):524‐529.

4. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Sidang Kemuncak ISNGKH. Kesihatan buah pinggang global 2017 dan seterusnya: peta jalan untuk menutup jurang dalam penjagaan, penyelidikan dan dasar.Lancet. 2017;390(10105):1888‐1917.

5. Bohm M, Schumacher H, Teo KK, et al. Mencapai tekanan darah dan hasil kardiovaskular dalam pesakit berisiko tinggi: hasil daripada ujian ONTARGET dan TRANSCEND.Lancet. 2017;389(10085):2226‐2237.

6. Rangarajan S, Bone NB, Zmijewskal AA, et al. Metformin membalikkan paru-paru yang telah ditetapkanfibrosisdalam model bleomycin.Nat Med. 2018;24(8):1121‐1127.

7. Davis FM, Stewart TA, Thompson EW, Monteith GR. Menyasarkan EMT dalambarah: peluang untuk campur tangan farmakologi.Trends Pharmacol Sci. 2014;35(9):479‐488.

8. Nakaya Y, Sheng G. EMT dalam morfogenesis perkembangan.Kanser Lett. 2013;341(1):9‐15.

9. Zhang L, Wang X, lai M. Modulasi peralihan kanser epitelium-ke-mesenchymal oleh produk semula jadi.Fitoterapia. 2015;106:247‐255.

10. Wynn TA. Mekanisme selular dan molekul bagifibrosis. J Pathol. 2008;214(2):199‐210.

11. Newman DJ, Cragg GM. Produk semula jadi sebagai sumber ubat baru sepanjang 30 tahun dari 1981 hingga 2010.J Nat Prod. 2012;75(3):311‐335.

12. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produk semulajadi sebagai sumber terapi antifibrosis.Trend Pharmacol Sci. 2018;39(11):937‐952.

13. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produk semulajadi untuk pencegahan dan rawatan penyakit buah pinggang.Phytomedicine. 2018;50:50‐60.

14. Hu HH, Chen DQ, Wang YN, et al. Cerapan baharu tentang isyarat TGF‐ / Smad dalam tisufibrosis. Kimia biol Berinteraksi. 2018;292:76‐83.

15. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Mekanisme molekul bagiepitelium-mesenchymalperalihan.Nat Rev Mol sel biol. 2014;15(3):178‐196.

16. Preisser L, Miot C, Le Guillou Guillemette H, et al. IL-34 dan faktor perangsang koloni makrofaj diekspresikan secara berlebihan dalam virus hepatitis Cfibrosisdan mendorong makrofaj profibrotik yang menggalakkan sintesis kolagen oleh sel stellate hepatik.Hepatologi. 2014;60(6):1879‐1890.

17. Chen X, Li J, Hu L, et al. Kepentingan klinikal ekspresi protein siput dalam gastrikbarah: meta-analisis.Hum Genomics. 2016;10(S2):22.

18. Kwon CH, Park HJ, Choi JH, et al. Siput, dan serpinA1 menggalakkan perkembangan tumor dan meramalkan prognosis dalam kolorektalbarah. Oncotarget. 2015;6(24):20312‐20326.

19. Osorio LA, Farfan NM, Castellon EA, Contreras HR. Faktor transkripsi siput meningkatkan motilitas dan kapasiti invasif prostatbarahsel.Mol Med Rep. 2016;13(1):778‐786.

20. Boutet A, Esteban MA, Maxwell PH, Nieto MA. Pengaktifan semula gen Siput dalam fibrosis buah pinggang dan karsinoma—suatu proses embriogenesis terbalik?Kitaran Sel. 2007;6(6):638‐642.

21. Zhu Y, Tan JT, Xie H, Wang JF, Meng XX, Wang RL. HIF-1 mengawal EMT melalui laluan Siput dan ‐catenin dalam pulmonari awal yang disebabkan oleh keracunan paraquatfibrosis. J sel Mol Med. 2016;20(4):688‐697.

22. Luo W, Liu X, Sun W, Lu JJ, Wang YT, Chen XP. Toosendanin, produk semula jadi, menghalang TGF-1 yang disebabkanepitelium-mesenchymalperalihan melalui laluan ERK/Siput.Phytother Res. 2018;32(10):2009‐2020.

23. Pei Z, Fu W, Wang G. Produk semulajadi yang juga menghalang sendaninepitelium-mesenchymalperalihan dan pertumbuhan tumor dalam pankreasbarahmelalui menyahaktifkan isyarat Akt/mTOR.Biokim Biophys Res Commun. 2017;493(1):455‐460.

24. Gheorgheosu D, Jung M, Oren B, et al. Asid Betulinik menindas peralihan epitelium-ke-mesenchymal yang disebabkan NGAL dalam melanoma.Biol Chem. 2013;394(6):773‐781.

25. Fu JJ, Ke XQ, Tan SL, et al. Kodonolakton kompaun semula jadi melemahkan peralihan epitelium-ke-mesenkim yang dimediasi TGF-1 dan motilitas payudarabarahsel.Oncol Rep. 2016;35(1):117‐126.

26. Dermani FK, Amini R, Saidijam M, Pourjafar M, Saki S, Najafi R. Zerumbone menghalangepitelium-mesenchymalperalihan danbarahsifat sel stem dengan menghalang laluan ‐catenin melalui miR‐200c.J Sel Fisiol. 2018; 233(12):9538‐9547.

27. Xue M, Cheng Y, Han F, et al. Triptolide melemahkan tiub buah pinggangepitelium-mesenchymalperalihan melalui laluan PI3K/Akt yang dimediasi miR-188-5p dalam penyakit buah pinggang diabetes.Int J biol Sci. 2018;14(11):1545‐1557.

28. Chen H, Chen Q, Jiang CM, et al. Triptolide menyekat pulmonari idiopatik yang disebabkan oleh paraquatfibrosisdengan menghalang peralihan epitelium-mesenchymal yang bergantung kepada TGFB1.Toksik Lett. 2018;284:1‐9.

29. Wang M, Chen DQ, Chen L, et al. Inhibitor baru komponen sistem renin-angiotensin selular, asid poricoic, sasaran Smad3 fosforilasi dan laluan Wnt/‐catenin terhadap buah pinggangfibrosis. Br J Pharmacol. 2018;175(13): 2689‐2708.

30. Chen H, Yang T, Wang MC, Chen DQ, Yang Y, Zhao YY. Novel RAS inhibitor 25-O-metilasi F melemahkan peralihan epitelium-ke-mesenkim dan tubulointerstitialfibrosisdengan secara selektif menghalang fosforilasi Smad3 yang dimediasi TGF.Phytomedicine. 2018;42:207‐218.

31. Zhang Z, Xu J, Liu B, et al. Ponicidin menghalang sitokin pro-radang yang disebabkan oleh TNFepitelium-mesenchymalperalihan dan metastasis kolorektalbarahsel melalui menekan laluan Akt/GSK‐3/Siput.Inflammopharma-ekologi. 2018:1–12. https://doi.org/10.1007/s10787‐018‐0534‐5

32. Huang SY, Chang SF, Liao KF, Chiu SC. Tanshinone IIA menghalangepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel kanser pundi kencing melalui modulasi isyarat STAT3-CCL2.Int J Mol Sci. 2017;18(8):14.

33. Tang HY, He HY, Ji H, et al. Tanshinone IIA memperbaiki pulmonari yang disebabkan oleh bleomycinfibrosisdan menghalang perubahan epitelium yang bergantung kepada faktor pertumbuhan kepada peralihan mesenchymal.J Surg Res. 2015;197(1):167‐175.

34. Jin YY, Xu K, Chen QJ, et al. Simvastatin menghalang perkembangan esofagus yang tahan radiobarahsel dengan meningkatkan radiosensitiviti dan membalikkan proses EMT melalui laluan PTEN‐PI3K/Akt.Exp sel Res. 2018; 362(2):362‐369.

35. Sun Y, Jiang XB, Lu Y, et al. Oridonin menghalangepitelium-mesenchymalperalihan dan peralihan epitelium-mesenchymal yang disebabkan oleh TGF-1 dengan menghalang TGF- 1/Smad2/3 dalam osteosarcoma.Kimia biol Berinteraksi. 2018;296:57‐64.

36. Xu B, Jiang CW, Han HX, et al. Icariin menghalang pencerobohan dan peralihan epitelium-ke-mesenchymal sel glioblastoma dengan menyasarkan EMMPRIN melalui isyarat PTEN/Akt/HIF-1.Clin Exp Pharmacol Fisiol. 2015;42(12):1296‐1307.

37. Chen KC, Chen CY, Lin CJ, et al. Luteolin melemahkan TGF-1 yang disebabkanepitelium-mesenchymalperalihan sel kanser paru-paru dengan mengganggu laluan PI3K/Akt‐NF‐κB‐Siput.kehidupan Sci. 2013;93(24):924‐933.

38. Zang MD, Hu L, Fan ZY, et al. Luteolin menyekat perkembangan kanser gastrik dengan membalikkanepitelium-mesenchymalperalihan melalui penindasan laluan isyarat Notch.J Trans Med. 2017;15:11.

39. Wu KJ, Ning ZY, Zeng J, et al. Silibinin menghalang isyarat ‐catenin/ZEB1 dan menyekat metastasis kanser pundi kencing melalui penyekatan dwiepitelium-mesenchymalperalihan dan stemness.sel Isyarat. 2013;25(12):2625‐2633.

40. Kang J, Kim E, Kim W, et al. Rhamnetin dan cirsiliol mendorong radiosensitisasi dan perencatanepitelium-mesenchymalperalihan (EMT) oleh penindasan miR-34a-pengantara ekspresi Notch-1 dalam saluran sel kanser paru-paru bukan sel kecil.J Biol Chem. 2013;288(38):27343‐27357.

41. Gao XJ, Liu JW, Zhang QG, Zhang JJ, Xu HT, Liu HJ. Nobiletin menghalang hipoksia yang disebabkanepitelium-mesenchymalperalihan sel kanser paru-paru dengan menyahaktifkan isyarat Notch‐1 dan menghidupkan miR‐200b.Pharmazie. 2015;70(4):256‐262.

42. Da CL, Liu YT, Zhan YY, Liu K, Wang RZ. Nobiletin menghalangepitelium-mesenchymalperalihan paru-paru bukan sel kecil manusiabarahsel dengan menentang laluan isyarat TGF‐ 1/Smad3.Oncol Rep. 2016;35(5):2767‐2774.

43. Boreddy SR, Srivastava SK. Deguelin menindas peralihan epitelium kepada mesenchymal (EMT) dalam sel kanser pankreas dengan penindasan Siput dan induksi RKIP: peranan penting NF‐κB.Kanser Res. 2011;71:2‐3705.

44. Yu D, Ye T, Xiang Y, et al. Quercetin menghalangepitelium-mesenchymalperalihan, mengurangkan invasif dan metastasis, dan membalikkan IL-6 yang disebabkanepitelium-mesenchymalperalihan, ekspresi MMP dengan menghalang isyarat STAT3 dalam sel kanser pankreas.OncoTargets Ther. 2017;10:4719‐4729.

45. Cao YC, Hu JL, Sui JY, Jiang LM, Cong YK, Ren GQ. Quercetin mampu mengurangkan yang disebabkan oleh TGFfibrosisdalam sel epitelium tubular renal dengan menekan miR-21.Exp Ther Med. 2018;16(3):2442‐2448.

46. ​​Xing S, Yu W, Zhang X, et al. Isoviolanthin yang diekstrak daripada Dendrobium Officinale membalikkan peralihan epitelium-mesenchymal yang dimediasi TGF-1 dalam sel karsinoma hepatoselular melalui menyahaktifkan laluan isyarat TGF- /Smad dan PI3K/Akt/mTOR.Int J Mol Sci. 2018;19(6):1556.

47. Chen JL, Chang H, Peng XL, et al. 3,6-Dihydroxyflavone menyekatepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel kanser payudara dengan menghalang laluan isyarat Notch.Sci Rep. 2016;6:9.

48. Yang GN, Zhao ZJ, Zhang XX, et al. Kesan berberine pada peralihan epitelium-ke-mesenchymal tiub renal dengan perencatan laluan Notch/siput dalam model nefropati diabetes tikus KKAy.Dadah Des Devel Di sana. 2017;11: 1065‐1079.

49. Kou Y, Li L, Li H, et al. Berberine menindas peralihan epitelium-mesenchymal melalui peraturan cross-talk PI3K / Akt dan RAR / RAR dalam sel melanoma.Biokim Biophys Res Commun. 2016;479(2):290‐296.

50. Du XM, Qi F, Lu SY, Li YC, Han W. Nikotin mengimbangi ekspresi FGFR3 dan RB1 dan menggalakkan percambahan sel kanser paru-paru bukan sel kecil dan peralihan epitelium-ke-mesenchymal melalui downregulation miR‐99b dan miR‐192 .Biomed Pharmacother. 2018;101:656‐662.

51. Liu W, Zhang BL, Chen G, et al. Menyasarkan miR-21 dengan sophocarpine menghalang perkembangan tumor dan membalikkanepitelium-mesenchymalperalihan di kepala dan leherbarah. Mol Di sana. 2017;25(9):2129‐2139.

52. Zhang PP, Wang PQ, Qiao CP, et al. Terapi pembezaan karsinoma hepatoselular dengan menghalang aktiviti paksi Akt/GSK‐3/‐catenin dan EMT yang disebabkan oleh TGF dengan sophocarpine.Kanser Lett. 2016;376(1):95‐103.

53. Wei JL, Li ZR, Yuan F. Evodiamine mungkin menghalang TGF‐ 1‐inducedepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel NRK52E melalui laluan Smad dan PPAR.Cell Biol Int. 2014;38(7):875‐880.

54. Lu GY, Huang SM, Liu ST, Liu PY, Chou WY, Lin WS. Kafein mendorong sitotoksisiti tumor melalui peraturan penyambungan alternatif dalam subsetbarah‐gen yang berkaitan.Int J Biokim sel biol. 2014;47:83‐92.

55. Gordillo‐Bastidas D, Oceguera‐Contreras E, Salazar‐Montes A, Gonzalez‐Cuevas J, Hernandez‐Ortega LD, Armendariz‐Borunda J. Nrf2 dan Siput‐1 dalam pencegahan hati eksperimenfibrosisoleh kafein.Perkataan J Gastroentero. 2013;19(47):9020‐9033.

56. Deng GL, Zeng S, Ma JL, et al. Aktiviti anti-tumor Neferine pada pencerobohan sel dan sensitiviti oxaliplatin dikawal oleh EMT melalui isyarat Siput dalam karsinoma hepatoselular.Sci Rep. 2017;7:14.

57. Wang YD, Wu ZY, Hu LK. Kesan pengawalseliaan metformin pada sistem Snail/miR‐34: ZEB/miR‐200 dalamepitelium-mesenchymalperalihan (EMT) untuk kanser kolorektal (CRC).Eur J Pharmacol. 834, 2018:45‐53.

58. Zhang N, Liu YY, Wang YY, Zhao MY, Tu L, Luo F. Decitabine membalikkan TGF‐ 1‐inducedepitelium-mesenchymalperalihan dalam paru-paru bukan sel kecilbarahdengan mengawal selia paksi miR‐200/ZEB.Dadah Des Devel Di sana. 2017;11:969‐983.

59. Zhang X, Wang XH, Xu R, et al. YM155 mengurangkan pencerobohan akibat sinaran dan membalikkanepitelium-mesenchymalperalihan dengan menyasarkan STAT3 dalam glioblastoma.J Trans Med. 2018;16:11.

60. Li LF, Lee CS, Lin CW, et al. Trichostatin A melemahkan pengudaraan-ditambahepitelium-mesenchymalperalihan pada tikus dengan kecederaan paru-paru akut yang disebabkan oleh bleomycin dengan menekan laluan Akt.PLOS satu. 2017;12(2):23.

61. Liu S, Gao MW, Wang XQ, et al. Ubenimex melemahkan rintangan sorafenib yang diperoleh dalam karsinoma sel renal dengan menghalang isyarat Akt dalam mekanisme yang berkaitan dengan lipophagy.Oncotarget. 2016;7(48):79127‐79139.

62. Herbertz S, Sawyer JS, Stauber AJ, et al. Perkembangan klinikal galunisertib (LY2157299 monohydrate), perencat molekul kecil untuk mengubah laluan isyarat faktor pertumbuhan.Dadah Des Devel Di sana. 2015;9:4479‐4499.

63. Petersen M, Thorikay M, Deckers M, et al. Pentadbiran oral GW788388, perencat kinase reseptor TGF-jenis I dan II, mengurangkan buah pinggangfibrosis. Buah Pinggang Int. 2008;73(6):705‐715.

64. Liu LR, Wang YY, Yan R, et al. Oxymatrine menghalang EMT tubular renal yang disebabkan oleh glukosa tinggi melalui pengawalan SnoN dan perencatan laluan isyarat TGF‐ 1/Smad.PLOS satu. 2016;11(3):12.

65. Su H, Jin X, Zhang X, et al. FH535 meningkatkan radiosensitiviti dan membalikkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal esofagus tahan radiobarahtalian sel KYSE-150R.J Trans Med. 2015;13:104.

66. Du R, Sun WJ, Xia L, et al. Peraturan turun mikroRNA-34a yang disebabkan oleh hipoksia menggalakkan EMT dengan menyasarkan laluan isyarat Notch dalam sel epitelium tiub.PLOS Satu. 2012;7(2):12.

67. LoConte NK, Razak ARA, Ivy P, et al. Kajian fasa 1 berbilang pusat bagi perencat ‐secretase RO4929097 dalam kombinasi dengan capecitabine dalam tumor pepejal refraktori.Melabur Dadah Baru. 2015;33(1):169‐176.

68. Yao YF, Li Y, Zeng XF, Ye Z, Li X, Zhang L. Losartan mengurangkan buah pinggangfibrosisdan menghalang peralihan endothelial-ke-mesenchymal (EMT) di bawah hiperglikemia yang disebabkan oleh diet tinggi lemak.Depan Pharmacol. 2018;9:12.

69. Xu S, Jiang B, Wang H, Shen CS, Chen H, Zeng L. Curcumin menyekat ususfibrosisdengan perencatan PPAR -mediatedepitelium-mesenchymalperalihan.Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:787606‐787612.

70. Li W, Jiang ZD, Xiao X, et al. Curcumin menghalang peralihan epitelium-ke-mesenkim yang disebabkan oleh superoksida dismutase melalui laluan PI3K/Akt/NF-κB dalam sel-sel kanser pankreas.Int J Oncol. 2018;52(5):1593‐1602.

71. Gallardo M, Ponce‐Cusi R, Calaf GM. Curcumin menghalangepitelium-mesenchymalperalihan dan pencerobohan dalam payudarabarahsel dengan mengawal ekspresi miR-34a.Kanser Re. 2017;77:2‐1478.

72. Deng QF, Sun X, Zhao L, et al. Curcumin membalikkan ekstrak asap rokok yang disebabkan oleh pundi kencing manusia peralihan epitelium-mesenchymal melalui menekan isyarat NF‐κB secara in vitro.Int J Clin Exp Med. 2016;9(2):5031‐5044.

73. Dermani FK, Saidijam M, Amini R, Mahdavinezhad A, Heydari K, Najafi R. Resveratrol menghalang percambahan, pencerobohan, danepitelium-mesenchymalperalihan dengan meningkatkan ekspresi miR-200c dalam sel kanser kolorektal HCT-116.J selBiokim. 2017;118(6):1547‐1555.

74. Xu JH, Liu DY, Niu HL, et al. Resveratrol membalikkan rintangan Doxorubicin dengan menghalangepitelium-mesenchymalperalihan (EMT) melalui modulasi laluan isyarat PTEN/Akt dalam kanser gastrik.J Exp Clin Kanser Res. 2017;36:14.

75. Zhang YQ, Liu YJ, Mao YF, Dong WW, Zhu XY, Jiang L. Resveratrol memperbaiki peralihan epitelium-mesenchymal dan pulmonari yang disebabkan oleh lipopolysaccharidefibrosismelalui penindasan tekanan oksidatif dan mengubah isyarat faktor pertumbuhan- 1.Clin Nutr. 2015;34(4):752‐760.

76. Choi SY, Piao ZH, Jin L, et al. Piceatannol melemahkan buah pinggangfibrosisdisebabkan oleh halangan ureter unilateral melalui downregulation histon deacetylase 4/5 atau isyarat p38-MAPK.PLOS satu. 2016;11(11):21.

77. Hong DR, Park MJ, Jang EH, Jung B, Kim NJ, Kim JH. Hispolon sebagai perencat peralihan epitelium-mesenchymal yang disebabkan oleh TGF- dalam sel-sel kanser epitelium manusia dengan regulasi bersama paksi TGF--Siput/Twist.Oncol Lett. 2017;14(4):4866‐4872.

78. Autanski DB, Nagalingam A, Bonner MY, Arbiser JL, Saxena NK, Sharma D. Honokiol menghalangepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel kanser payudara dengan menyasarkan transduser isyarat dan pengaktif transkripsi paksi 3/ZEB1/E-cadherin.Mol Oncol. 2014;8(3):565‐580.

79. Li WD, Wang Q, Su QZ, et al. Honokiol menyekat metastasis sel-sel kanser buah pinggang melalui peralihan epitelium-mesenchymal penyekat dwi danbarahsifat sel stem melalui modulasi isyarat miR‐141/ZEB2.Molsel. 2014;37(5):383‐388.

80. Avtanski DB, Nagalingam A, Bonner MY, Arbiser JL, Saxena NK, Sharma D. Honokiol mengaktifkan paksi LKB1‐miR‐34a dan menentang tindakan onkogenik leptin dalam payudarabarah. Oncotarget. 2015;6(30):29947‐29962.

81. Chen L, Chen DQ, Wang M, et al. Peranan pengaktifan paksi RAS/Wnt/‐catenin dalam patogenesis kecederaan podosit dan nefropati tubulointerstitial.Chem Biol Interact. 2017;273:56‐72.

82. Lou W, Chen Y, Zhu KY, Deng HZ, Wu TH, Wang J. Polyphyllin I mengatasi rintangan berkaitan EMT terhadap erlotinib dalam paru-parubarahsel melalui perencatan laluan IL-6/STAT3.biol Pharm lembu jantan. 2017;40(8):1306‐1313.

83. Liu XW, Sun ZT, Deng JK, et al. Polyphyllin I menghalang pencerobohan danepitelium-mesenchymalperalihan melalui isyarat CIP2A/PP2A/ERK dalam kanser prostat.IntJ Oncol. 2018;53(3):1279‐1288.

84. Gao YX, Shi LH, Cao Z, et al. Telocinobufagin menghalangepitelium-mesenchymalperalihan payudarabarahsel melalui phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/extracellular signal-regulated kinase/Siput laluan isyarat.Oncol Lett. 2018;15(5):7837‐7845.

85. Feng LM, Wang XF, Huang QX. Thymoquinone mendorong sitotoksisiti dan pengaturcaraan semula EMT dalam sel kanser gastrik dengan menyasarkan laluan PI3K/Akt/mTOR.J Biosci. 2017;42(4):547‐554.

86. Kou B, Kou QS, Ma B, et al. Thymoquinone menghalang fenotip metastatik danepitelium-mesenchymalperalihan dalam karsinoma sel renal dengan mengawal selia laluan isyarat LKB1/AMPK.Oncol Rep. 2018;40(3):1443‐1450.

87. Kou B, Liu W, Zhao W, et al. Thymoquinone menghalangepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel kanser prostat dengan mengawal selia secara negatif laluan isyarat TGF‐ / Smad2/3.Oncol Rep. 2017;38(6):3592‐3598.

88. Li J, Khan MA, Wei C, et al. Thymoquinone menghalang penghijrahan dan ciri invasif sel kanser serviks SiHa dan CaSki secara in vitro dengan menyasarkan faktor transkripsi yang berkaitan dengan peralihan epitelium kepada peralihan mesenkim Twist1 dan ZEB1.Molekul. 2017;22(12):2105.

89. Xu QH, Ma JG, Lei JJ, et al. ‐Mangostin menyekat daya maju danepitelium-mesenchymalperalihan sel kanser pankreas dengan merendahkan laluan PI3K/Akt.BioMed Res Int. 2014;2014:546353.

90. Mak KK, Wu ATH, Lee WH, et al. Pterostilbene, komponen bioaktif beri biru, menyekat penjanaan sel stem kanser payudara dalam persekitaran mikro tumor dan metastasis melalui modulasi litar NF‐κB/microRNA 448.Mol Nutr Food Res. 2013;57(7):1123‐1134.

91. Gu TT, Chen TY, Yang YZ, et al. Pterostilbene mengurangkan buah pinggang yang disebabkan oleh fruktosafibrosisdengan menekan isyarat TGF‐ 1/TGF‐ jenis I reseptor/Smads dalam sel epitelium tiub proksimal.Eur J Pharmacol. 2018;842:70‐78.

92. Feng HT, Lu JJ, Wang YT, Pei LX, Chen XP. Osthole menghalang TGF-disebabkanepitelium-mesenchymalperalihan (EMT) dengan menekan pengaktifan Siput pengantara NF‐κB dalam sel A549 kanser paru-paru.sel Adh Migr. 2017;11(5‐6):464‐475.

93. Wen YC, Lee WJ, Tan P, et al. Dengan menghalang isyarat siput dan miR‐23a‐3p, ostiole menindas keupayaan metastatik pengantara EMT dalam kanser prostat.Oncotarget. 2015;6(25):21120‐21136.

94. Ricca C, Aillon A, Viano M, Bergandi L, Aldieri E, Silvagno F. Vitamin D menghalangepitelium-mesenchymalperalihan oleh peraturan maklum balas negatif aktiviti TGF.J Steroid Biokim. 2019;187:97‐105.

95. Li R, Dong TT, Hu C, Lu JJ, Dai J, Liu PS. Salinomycin menindasepitelium-mesenchymalperalihan sel-sel kanser ovari epitelium melalui merendahkan laluan Wnt/‐catenin.OncoTarges Di sana. 2017;10:1317‐1325.

96. Gao RD, Chen RL, Cao Y, et al. Emodin menindas TGF-1 yang disebabkanepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel epitelium alveolar melalui laluan isyarat Notch.Toxicol Appl Pharmacol. 2017;318:1‐7.

97. Ma ZQ, Gulia‐Nuss M, Zhang X, Brown MR. Kesan racun serangga botani, toosendanin, pada penghadaman darah dan pengeluaran telur oleh wanitaAedes aegypti(Diptera: Culicidae): penggunaan topikal dan pengingesan.J Med Entomol. 2013;50(1):112‐121.

98. Wei MG, Sun W, He WM, Ni L, Yang YY. Asid Ferulik melemahkan sel renal yang disebabkan oleh TGF-1fibrosisdalam sel NRK‐52E dengan menghalang laluan Smad/ILK/Siput.Evid berdasarkan Pelengkap Bergantian Med. 2015;2015:619720.

99. Chilosi M, Calio A, Rossi A, et al. Protein berkaitan peralihan epitelium kepada mesenchymal ZEB1, ‐catenin, dan ‐tubulin‐ III dalam pulmonari idiopatikfibrosis. Pathol moden. 2017;30(1):26‐38.

100. Xu M, Cao FL, Li NY, Gao X, Su XJ, Jiang XL. Leptin mendorong peralihan epitelium-ke-mesenchymal melalui pengaktifan laluan isyarat ERK dalam paru-parubarahsel.Oncol Lett. 2018;16(4):4782‐4788.

101. Hashiguchi Y, Kawano S, Goto Y, et al. Peranan penindasan tumor paksi Np63-miR-205 dalamepitelium-mesenchymalperalihan karsinoma sel skuamosa mulut melalui penyasaran ZEB1 dan ZEB2.J sel Fisiol. 2018;233(10):6565‐6577.

102. Muto Y, Suzuki K, Kato T, et al. Ekspresi heterogen zink-jari E-kotak-mengikat homeobox 1 memainkan peranan penting dalam metastasis melalui peraturan miR-200c dalamepitelium-mesenchymalperalihan.Int J Oncol. 2016;49(3):1057‐1067.

103. Tang WB, Zheng LF, Yan RH, et al. MiR302a‐3p boleh memodulasi buah pinggangepitelium-mesenchymalperalihan dalam penyakit buah pinggang diabetes dengan menyasarkan ZEB1.Nefron. 2018;138(3):231‐242.

104. Chen MX, Nie J, Liu Y, et al. Kajian Fasa Ib/II tentang keselamatan dan keberkesanan kemoimunoterapi primed decitabine dos rendah pada pesakit dengan saluran pencernaan kambuh/refraktori yang tahan dadahbarah. Int J Kanser. 2018;143(6):1530‐1540.

105. Mateen S, Raina K, Agarwal C, Chan D, Agarwal R. Silibinin bersinergi dengan histon deacetylase dan perencat metiltransferase DNA dalam mengawal selia ekspresi E-cadherin bersama-sama dengan perencatan penghijrahan dan pencerobohan sel-sel kanser paru-paru bukan sel kecil manusia.J Pharmacol Exp Ther. 2013;345(2):206‐214.

106. Wang B, Liu T, Wu JC, et al. STAT3 memburukkan peralihan dan penghijrahan epitelium hepatik-ke-mesenkim yang disebabkan oleh TGF-1.Biomed Pharmacother. 2018;98:214‐221.

107. Lin XL, Liu MH, Liu YB, et al. Mengubah faktor pertumbuhan 1 menggalakkan penghijrahan dan pencerobohan dalam sel HepG2: peralihan epitelium-ke-mesenkim melalui isyarat JAK/STAT3.Int J Mol Med. 2018;41(1):129‐136.

108. Xiao J, Gong YN, Chen Y, et al. IL-6 menggalakkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal sel mesothelial peritoneal manusia mungkin melalui laluan isyarat JAK2/STAT3.Am J Physiol Fisiol Renal. 2017;313(2): F310‐F318.

109. Zhang CH, Guo FL, Xu GL, Ma J, Shao F. STAT3 bekerjasama dengan Twist untuk menjadi pengantaraepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel karsinoma hepatoselular manusia.Oncol Rep. 2015;33(4):1872‐1882.

110. Xiong H, Hong J, Du W, et al. Peranan protein STAT3 dan ZEB1 dalam regulasi turun E-cadherin dan kanser kolorektal manusiaepitelium-mesenchymalperalihan.J Biol Chem. 2012;287(8):5819‐5832.

111. Liu JS, Zhong Y, Liu GY, et al. Peranan isyarat STAT3 dalam kawalan EMT sel epitelium tiub semasa buah pinggangfibrosis. Biokim Fisiol Sel. 2017;42(6):2552‐2558.

112. Wang LL, Zhang F, Cui JY, Chen L, Chen YT, Liu BW. CAF meningkatkan rintangan paclitaxel dengan mendorong EMT melalui laluan IL‐6/JAK2/STAT3.Oncol Rep. 2018;39(5):2081‐2090.

113. Nakada S, Kuboki S, Nojima H, et al. Peranan Pin1 sebagai molekul utama untuk induksi EMT dengan pengaktifan STAT3 dan NF‐κB dalam pundi hempedu manusiabarah. Ann Surg Oncol. 2019;26(3):907‐917.

114. Wang T, Lin F, Sun X, et al. HOXB8 meningkatkan percambahan dan metastasis kolorektalbarahsel dengan mempromosikan EMT melalui pengaktifan STAT3.Int Sel Kanser. 2019;19:3.

115. Han ML, Wang YM, Guo GC, et al. Payudara pengantara MicroRNA-30dbarahpencerobohan, penghijrahan dan EMT dengan menyasarkan KLF11 dan mengaktifkan laluan STAT3.J Sel Biokim. 2018;119(10):8138‐8145.

116. Shao QY, Jiang CM, Sun C, et al. Tanshinone IIA mengurangkan peritonealfibrosisdengan menghalang EMT melalui peraturan laluan TGF‐ / Smad.Trop J Pharm Res. 2017;16(12):2857‐2864.

117. Chen L, Yang T, Lu DW, et al. Peranan pusat disregulasi TGF‐ / Smad dalam perkembangan CKD dan sasaran berpotensi rawatannya.Biomed Pharmacother. 2018;101:670‐681.

118. Troncone E, Martini I, Stolfi C, Monteleone G. Mengubah faktor pertumbuhan‐ 1/Smad7 dalam imuniti usus, keradangan, danbarah. Imunol hadapan. 2018;9:1407.

119. Fransvea E, Angelotti U, Antonaci S, Giannelli G. Menyekat transforming growth factor‐ up‐regulates E‐cadherin dan mengurangkan penghijrahan dan pencerobohan sel karsinoma hepatoselular.Hepatologi. 2008;47(5):1557‐1566.

120. Chiang KC, Yeh CN, Hsu JT, et al. Analog vitamin D, MART-10, menindas potensi metastasis melalui downregulation peralihan epitelium-mesenchymal dalam pankreas.barahsel.Kanser Lett. 2014;354(2):235‐244.

121. Mann DA, Oakley F, Marek C, Meso M, Millward‐Sadler H, Wright M. Sulfasalazine perencat NF‐κB meningkatkan pemulihan daripada CCl₄teraruhfibrosis: implikasi terapeutik.Hepatologi. 2003;38(4):591A.

122. Al Dhaheri Y, Eid A, Arafat K, et al.Origanum majorana ekstrak mendorong apoptosis dan menyekat penghijrahan dan pencerobohan payudara manusia MDA-MB-231barahtalian sel melalui penyahaktifan laluan NF-κB.Eur J Kanser. 2012;48:S23 ‐S234.

123. Garg B, Giri B, Modi S, et al. NF-κB dalam stroma tumor memodulasibarahpertumbuhan dalam model tetikus pankreasbarah.Pankreas. 2016;45(10):1506‐1506.

124. Huang CY, Hsieh NT, Li CI, Weng YT, Liu HS, Lee MF. MED28 mengawal peralihan epitelium-mesenchymal melalui NF-κB dalam payudara manusiabarahsel.J Sel Fisiol. 2017;232(6):1337‐1345.

125. Lin YC, Lin JC, Hung CM, et al. Osthole menghalang epitelium seperti faktor pertumbuhan insulin-1 yang disebabkan oleh peralihan mesenchymal melalui perencatan laluan isyarat PI3K / Akt dalam otak manusiabarahsel.J Agr Food Chem. 2014;62(22):5061‐5071.

126. Su CM, Lee WH, Wu ATH, et al. Pterostilbene menghalang payudara triple-negatifbarahmetastasis melalui mendorong ekspresi microRNA-205 dan secara negatif memodulasi peralihan epitelium-ke-mesenchymal.J Nutr Biochem. 2015;26(6):675‐685.

127. Zhao YY. Penggunaan tradisional, fitokimia, farmakologi, farmakokinetik dan kawalan kualitiPolyporus umbellatus(Pers.) Kentang goreng: ulasan.J Ethnopharmacol. 2013;149(1):35‐48.

128. Zhao YY, Shen X, Chao X, et al. Ergosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one mendorong penangkapan kitaran sel G2/M dan apoptosis dalam sel HepG2 karsinoma hepatoselular manusia.Biochim Biophys Acta Subjek Gen. 2011;1810(4):384‐390.

129. Zhao YY, Chao X, Zhang YM, Lin RC, Sun WJ. Steroid sitotoksik daripadaPolyporus umbellatus. Planta Med. 2010;76(15):1755‐1758.

130. Zhao YY, Xie RM, Chao X, Zhang YM, Lin RC, Sun WJ. Pengasingan terarah bioaktiviti, pengenalpastian sebatian diuretik daripadaPolyporus umbellatus. J Ethnopharmacol. 2009;126(1):184‐187.

131. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, et al. Kesan Agosta‐4,6,8(14),22‐tetra‐3‐one (ergone) pada tikus kegagalan buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine: kajian metabonomik serum berdasarkan kromatografi cecair berprestasi ultra/spektrometri jisim kepekaan tinggi yang digabungkan dengan algoritma MassLynx i‐FIT.Clin Chim Acta. 2012;413(19‐20):1438‐1445.

132. Zhao YY, Shen XF, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC. Kajian metabonomik kencing mengenai kesan perlindungan Agosta- 4,6,8 (14), 22-tetra-3-satu pada kegagalan buah pinggang kronik pada tikus menggunakan UPLC Q-TOF / MS dan novel MS^Eteknik pengumpulan data.Proses Biokim. 2012;47(12):1980‐1987.

133. Zhao YY, Chen H, Tian T, Chen DQ, Bai X, Wei F. Kajian farmako-metabonomik mengenai penyakit buah pinggang kronik dan kesan terapeutik ergone oleh UPLC-QTOF/HDMS.PLOS Satu. 2014;9(12):e115467.

134. Zhao YY, Zhang L, Long FY, et al. UPLC‐Q-TOF/HSMS/MS^EMetabonomik berasaskan adenin untuk perubahan yang disebabkan oleh adenine dalam profil metabolik najis tikus dan kesan campur tangan Agosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one.Chem Biol Interact. 2013;201(1‐3):31‐38.

135. Zhao YY, Zhang L, Mao JR, et al. Ergosta‐4,6,8(14),22‐tetra‐3‐satu diasingkan daripadaPolyporus umbellatus menghalang kecederaan buah pinggang awal dalam tikus nefropati yang disebabkan oleh asid aristolochic.J Pharm Pharmacol. 2011;63(12):1581‐1586.

136. Chen H, Cao G, Chen DQ, et al. Pandangan Metabolomik ke dalam isyarat redoks diaktifkan dan disfungsi metabolisme lipid dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik.Redoks biol. 2016;10:168‐178.

137. Chen L, Chen DQ, Liu JR, et al. Halangan ureter unilateral menyebabkan dysbiosis mikrob usus dan gangguan metabolom yang menyumbang kepada tubulointerstitialfibrosis. Exp Mol Med. 2019;51(3):38.

138. Zhang J, Cai HQ, Sun LX, et al. LGR5, penanda sel stem glioma berfungsi baru, menggalakkan EMT dengan mengaktifkan laluan Wnt/‐catenin dan meramalkan kelangsungan hidup pesakit glioma yang lemah.J Exp Kanser Klin Res. 2018;37:16.

139. Xie SL, Fan S, Zhang SY, et al. SOX8 mengawal seliabarahsifat seperti batang dan EMT yang disebabkan oleh cisplatin dalam karsinoma sel skuamosa lidah dengan bertindak pada laluan Wnt/‐catenin.Int J Kanser. 2018;142(6):1252‐1265.

140. Zhang E, Yang Y, Chen S, et al. Sel stromal mesenchymal sumsum tulang melemahkan pulmonari yang disebabkan oleh silikafibrosisberpotensi dengan melemahkan isyarat Wnt/ ‐catenin dalam tikus.Batang sel Res Di sana. 2018;9(1):311.

141. Chen DQ, Cao G, Chen H, et al. Ekspresi gen dan protein dan metabolomik mempamerkan isyarat redoks yang diaktifkan dan laluan Wnt/‐catenin dikaitkan dengan disfungsi metabolit pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik.Redoksbiol. 2017;12:505‐521.

142. Krishnamurthy N, Kurzrock R. Menyasarkan laluan Wnt/ ‐catenin dalambarah: kemas kini tentang efektor dan perencat.KanserRawat Rev. 2018;62:50‐60.

143. Tu XZ, Hong D, Jiang YY, et al. FH535 menghalang percambahan dan penghijrahan kolorektalbarahsel dengan mengawal ekspresi gen CyclinA2 dan Claudin1.gen. 2019;690:48‐56.

144. Liu X, Du P, Han L, Zhang AL, Jiang K, Zhang QY. Kesan miR‐200a dan FH535 digabungkan dengan takson pada percambahan dan pencerobohan gastrikbarah. Amalan Pathol Res. 2018;214(3):442‐449.

145. Turcios L, Vilchez V, Acosta LF, et al. Sorafenib dan FH535 dalam kombinasi bertindak secara sinergistik pada karsinoma hepatoselular dengan menyasarkan bioenergetik sel dan fungsi mitokondria.Gali hati Dis. 2017;49(6):697‐704.

146. Xia GS, Li SH, Zhou W. Isoquercitrin, ramuan dalam Tetrastigma hemsleyanum Diels et Gilg, menghalang faktor pertumbuhan hepatosit/faktor serakan yang disebabkan oleh penghijrahan dan pencerobohan sel tumor.sel Melekat Migr. 2018;12(5):464‐471.

147. Liu L, Wang QF, Mao J, et al. Salinomycin menindasbarahketegasan sel dan melemahkan peralihan epitelium-mesenchymal yang disebabkan oleh TGF bagi sel karsinoma sel renal.Kimia biol Berinteraksi. 2018;296:145‐153.

148. Yu Z, Cheng H, Zhu H, et al. Salinomycin meningkatkan sensitiviti doxorubicin melalui membalikkan peralihan epitelium-mesenchymal sel cholangiocarcinoma dengan mengawal ARK5.Brazil J Med biol Res. 2017;50(10):7.

149. Wang YZ, Zhang J, Zhao YL, et al. Mikologi, penanaman, kegunaan tradisional, fitokimia, dan farmakologiWolfiporia cocos(Schwein.) Ryvarden et Gilb: ulasan.J Ethnopharmacol. 2013;147(2):265‐276.

150. Chen DQ, Cao G, Chen H, et al. Pengenalpastian metabolit serum yang dikaitkan dengan perkembangan penyakit buah pinggang kronik dan kesan anti-fibrotik 5-methoxytryptophan.Nat Commun. 2019;10(1):1476.

151. Miao H, Zhao YH, Vaziri ND, et al. Biomarker lipidomik hiperlipidemia akibat diet dan rawatannya denganPoriakoko. J Agric Food Chem. 2016;64(4):969‐979.

152. Chen H, Chen L, Tang DD, et al. Metabolomik mendedahkan biomarker hiperlipidemik dan kesan antihiperlipidemikPoria cocos. Metabolomik Curr. 2016;4(2):104‐115.

153. Miao H, Li MH, Zhang X, Yuan SJ, Ho CC, Zhao YY. Kesan antihiperlipidemik Fu-Ling-Pi dikaitkan dengan metabolisme asid lemak yang tidak normal seperti yang dinilai oleh lipidomik berasaskan UPLC-HDMS.RSC Adv. 2015;5(79):64208‐64219.

154. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Aktiviti diuretik etanol dan ekstrak akueus lapisan permukaanPoria cocosdalam tikus.J Ethnopharmacol. 2012;144(3):775‐778.

155. Feng YL, Lei P, Tian T, et al. Aktiviti diuretik beberapa pecahan epidermisPoria koko. J Ethnopharmacol. 2013;150(3):1114‐1118.

156. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Kajian metabonomik berasaskan kromatografi cecair prestasi ultra kesan terapeutik lapisan permukaanPoria koko mengenai penyakit buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine memberikan pandangan baharu tentang anti-fibrosismekanisme.PLOS Satu. 2013;8(3):e59617.

157. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Kajian metabonomik urin terhadap lapisan permukaanPoria koko sebagai rawatan yang berkesan untuk kecederaan buah pinggang kronik pada tikus.J Ethnopharmacol. 2013;148(2):403‐410.

158. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Pemprofilan metabolik buah pinggang kecederaan buah pinggang awal dan kesan renoprotektifPoria cocosepidermis menggunakan UPLC Q‐TOF/HSMS/MS^E. J Pharm Biomed Dubur. 2013;81‐82:202‐209.

159. Wang M, Chen DQ, Wang MC, et al. Asid poricoic ZA, perencat RAS novel, melemahkan tubulointerstitialfibrosisdan kecederaan podosit dengan menghalang laluan isyarat TGF‐ / Smad.Phytomedicine. 2017;36:243‐253.

160. Chen L, Cao G, Wang M, et al. Matriks metalloproteinase‐13 Inhibitor asid berkala ZI memperbaiki buah pinggangfibrosisdengan mengurangkanepitelium-mesenchymalperalihan.Mol Nutr Food Res. 2019;63(12):e1900132.

161. Chen DQ, Feng YL, Chen L, et al. Asid poricoic A meningkatkan perencatan melatonin peralihan AKI-ke-CKD dengan mengawal selia paksi Gas6/Axl-NF‐κB/Nrf2.Percuma Radic Biol Med. 2019;134:484‐497.

162. Wang M, Chen DQ, Chen L, et al. Novel RAS inhibitor asid berkala ZG dan asid poricoic ZH melemahkan buah pinggangfibrosismelalui laluan Wnt/‐catenin dan fosforilasi sasaran isyarat Smad3.J Agr Makanan Kimia. 2018;66(8):1828‐ 1842.

163. Tian T, Chen H, Zhao YY. Penggunaan tradisional, fitokimia, farmakologi, toksikologi, dan kawalan kualitiAlismaOrientale(Sam.) Julep: ulasan.J Ethnopharmacol. 2014;158:373‐387.

164. Feng YL, Chen H, Tian T, Chen DQ, Zhao YY, Lin RC. Aktiviti diuretik dan anti-diuretik etanol dan ekstrak akueus bagiAlismatis rhizoma. J Ethnopharmacol. 2014;154(2):386‐390.

165. Chen DQ, Feng YL, Tian T, et al. Aktiviti diuretik dan anti-diuretik pecahan rizoma Alismatis.J Ethnopharmacol. 2014;157:114‐118.

166. Miao H, Zhang L, Chen DQ, Chen H, Zhao YY, Ma SC. Biomarker kencing dan mekanisme rawatanRhizoma Alismatismengenai hiperlipidemia.Biomed Chromatogr. 2017;31(4):e3829.

167. Dou F, Miao H, Wang JW, et al. Kajian lipidomik dan fenotip bersepadu mendedahkan kesan perlindungan dan mekanisme biokimia yang digunakan secara tradisionalAlisma OrientaleJuzepzuk dalam penyakit buah pinggang kronik.Pharmacol Depan. 2018;9:53.

168. Wang FQ, Ruan LT, Yang JR, Zhao QL, Wei W. TRIM14 menggalakkan penghijrahan dan pencerobohan gastrikbarahdengan mengawal peralihan epitelium-ke-mesenchymal melalui pengaktifan isyarat Akt yang dikawal oleh miR-195-5p.Oncol Rep. 2018;40(6):3273‐3284.

169. Feng YJ, Hu X, Liu GW, et al. Reseptor asetilkolin muskarinik M3 mengawal seliaepitelium-mesenchymalperalihan, pencerobohan perineural, dan migrasi/metastasis dalam kolangiokarsinoma melalui laluan Akt.Kanser sel Int. 2018;18:12.

170. Dou Y, Lei JQ, Guo SL, Zhao D, Yue HM, Yu Q. CNPY2 meningkatkanepitelium-mesenchymalperalihan melalui mengaktifkan laluan Akt/GSK3 dalam paru-paru bukan sel kecilbarah. sel biol Int. 2018;42(8):959‐964.

171. Jiang B, Guan Y, Shen HJ, et al. Isyarat Akt/PKB mengawal peralihan epitelium-mesenchymal pulmonari yang disebabkan oleh asap rokok.Kanser paru-paru. 2018;122:44‐53.

172. Pan T, Chen WJ, Yuan XM, Shen J, Qin C, Wang LB. MiR‐944 menghalang metastasis kanser gastrik dengan menghalangepitelium-mesenchymalperalihan melalui isyarat MACC1/Met/Akt.FEBS Buka Bio. 2017;7(7):905‐914.

173. Xu QR, Liu X, Liu ZK, et al. MicroRNA-1296 menghalang metastasis danepitelium-mesenchymalperalihan karsinoma hepatoselular dengan menyasarkan laluan PI3K/Akt yang dimediasi SRPK1.Kanser Mol. 2017;16:15.

174. Lin D, Kuang G, Wan JY, et al. Luteolin menyekat metastasis payudara triple-negatifbarahdengan membalikkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal melalui downregulation ekspresi ‐catenin.Oncol Rep. 2017;37(2):895‐902.

175. Spencer M, Finlin BS, Unal R, et al. Asid lemak omega-3 mengurangkan makrofaj tisu adiposa dalam subjek manusia dengan rintangan insulin.kencing manis. 2013;62(5):1709‐1717.

176. Yuan L, Lang TY, Jin BW, et al. Luteolin menghalang kolorektalbarahperalihan epitelium-ke-mesenchymal sel dengan menekan ekspresi CREB1 yang didedahkan oleh kajian proteomik perbandingan.J Proteomik. 2017;161:1‐10.

177. Yan XL, Wang YY, Yu ZF, Tian MM, Li H. Pengaktifan reseptor-diaktifkan proliferator Peroxisome melemahkan kardiomiopati diabetik melalui pengawalan laluan TGF‐ /ERK dan peralihan epitelium-ke-mesenkim.kehidupan Sci. 2018;213:269‐278.

178. Sheng XD, Chen H, Wang H, et al. MicroRNA-130b menggalakkan penghijrahan dan pencerobohan sel dengan menyasarkan reseptor diaktifkan proliferator peroksisom dalam glioma manusia.Berbiomed Farmakoter. 2015;76:121‐126.

179. Hatanaka H, ​​Koizumi N, Okumura N, et al.Epitelium-mesenchymalperubahan fenotip seperti peralihan bagi epitelium pigmen retina yang disebabkan oleh TGF- dihalang oleh agonis PPAR.Melabur Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53(11):6955‐6963.

180. Lv J, Sun BH, Mai ZT, Jiang MM, Du JF. CLDN‐1 menggalakkan pemindahan epitelium dan peralihan mesenkim (EMT) dalam sel epitelium bronkial manusia melalui laluan Notch.Mol sel Biokim. 2017;432(1‐2):91‐98.

181. Zhang LH, Sha JJ, Yang GL, Huang XY, Bo JJ, Huang YR. Pengaktifan laluan Notch dikaitkan dengan peralihan epitelium-mesenchymal dalam prostatbarahsel.sel Kitaran. 2017;16(10):999‐1007.

182. Zhou JS, Jain S, Azad A, et al. Notch, dan TGF membentuk gelung pengawalseliaan positif dan mengawal EMT dalam ovari epiteliumbarahsel.Isyarat Sel. 2016;28(8):838‐849.

183. Zhang JP, Zheng GJ, Zhou L, et al. Isyarat takuk mendorong anepitelium-mesenchymalperalihan untuk menggalakkan metastasis dalam karsinoma sel skuamosa mulut.Int J Mol Med. 2018;42(4):2276‐2284.

184. Yuan X, Wu H, Han N, et al. Isyarat takuk dan EMT dalam paru-paru bukan sel kecilbarah: kepentingan biologi dan aplikasi terapeutik.J Hematol Oncol. 2014;7:87.

185. Pan E, Supko JG, Kaley TJ, et al. Kajian fasa I RO4929097 dengan bevacizumab pada pesakit dengan glioma malignan berulang.J Neurooncol. 2016;130(3):571‐579.

186. Diaz‐Padilla I, Hirte H, Oza AM, et al. Kajian gabungan fasa Ib RO4929097, perencat ‐secretase, dan temsirolimus pada pesakit dengan tumor pepejal lanjutan.Melabur Dadah Baru. 2013;31(5):1182‐1191.

187. Okamoto K, Tajima H, Nakanuma S, et al. Angiotensin II meningkatkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal melalui interaksi antara sel stellate hepatik yang diaktifkan dan paksi faktor-1/CXCR4 sel stromal dalam kolangiokarsinoma intrahepatik.Int J Oncol. 2012;41(2):573‐582.

188. Gong QY, Hou FL. Mendiamkan reseptor jenis-1 angiotensin II menghalang yang disebabkan oleh glukosa tinggiepitelium-mesenchymalperalihan dalam sel epitelium tiub proksimal buah pinggang manusia melalui penyahaktifan laluan isyarat mTOR/p70S6K.Biochem Biophys Res Commun. 2016;469(2):183‐188.

189. Oh E, Kim JY, Cho Y, et al. Ekspresi berlebihan reseptor angiotensin II jenis 1 dalam payudarabarahsel mendorong peralihan epitelium-mesenchymal dan menggalakkan pertumbuhan tumor dan angiogenesis.Biochim Biophys Acta, Sel MolRes. 2016;1863(6):1071‐1081.

190. Pinter M, Kwanten WJ, Jain RK. Perencat sistem renin-angiotensin untuk mengurangkanbarahkejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan.ClinKanserRes. 2018;24(16):3803‐3812.

191. Martin N, Manoharan K, Thomas J, Davies C, Lumbers RT. ‐Penyekat dan perencat sistem renin-angiotensin-aldosteron untuk kegagalan jantung kronik dengan pecahan lenting yang dipelihara.Cochrane Pangkalan data Syst Rev. 2018; 6:199.

192. Lu F, Ye Y, Zhang H, et al. Gelung maklum balas MiR-497/Wnt3a/c-jun mengawal pertumbuhan dan fenotip peralihan epitelium-ke-mesenchymal dalam sel glioma.Int J Biol Macromol. 2018;120:985‐991.

193. Lu J, Lin YX, Li FY, et al. MiR-205 menyekat pertumbuhan tumor, pencerobohan, danepitelium-mesenchymalperalihan dengan menyasarkan SEMA4C dalam karsinoma hepatoselular.FASEB J. 2018;32(11):6123‐6134.

194. Yan H, Sun BM, Zhang YY, et al. Penyelarasan miR‐183‐5p bertanggungjawab untuk menggalakkan apoptosis dan perencatanepitelium-mesenchymalperalihan, percambahan, pencerobohan, dan penghijrahan sel kanser endometrium manusia dengan merendahkan Ezrin.Int J Mol Med. 2018;42(5):2469‐2480.

195. Yin Q, Han Y, Zhu DY, et al. MiR-145, dan miR-497 menindas TGF- disebabkanepitelium-mesenchymalperalihan paru-paru bukan sel kecilbarahdengan menyasarkan MTDH.Int Sel Kanser. 2018;18:9.

196. Li JF, Wang QR, Wen RL, et al. MiR‐138 menghalang percambahan sel dan membalikkanepitelium-mesenchymalperalihan dalam paru-paru bukan sel kecilbarahsel dengan menyasarkan GIT1 dan SEMA4C.J sel Mol Med. 2015;19(12):2793‐2805.

197. Guo RS, Hao GJ, Bao Y, et al. MiR-200a mengawal selia TGF- 1 secara negatifepitelium-mesenchymalperalihan sel mesothelial peritoneal dengan menyasarkan ekspresi ZEB1/2.Am J Physiol Fisiol Renal. 2018;314(6):F1087‐F1095.

198. Yang X, Hu Q, Hu LX, et al. MiR‐200b mengawal seliaepitelium-mesenchymalperalihan payudara tahan kemobarahsel dengan menyasarkan FN1.Discov Med. 2017;24(131):75‐85.

199. Lv ZD, Kong B, Liu XP, et al. MiR-655 menyekat peralihan epitelium-ke-mesenchymal dengan menyasarkan Prrx1 dalam payudara tiga kali ganda negatifbarah. J Sel Mol Med. 2016;20(5):864‐873.

200. Cao JM, Li GZ, Han M, Xu HL, Huang KM. MiR‐30c‐5p menyekat penghijrahan, pencerobohan, dan peralihan epitelium kepada mesenchymal gastrikbarahmelalui penyasaran MTA1.Berbiomed Farmakoter. 2017;93:554‐560.

201. Li L, Wu DP. MiR-32 menghalang percambahan,epitelium-mesenchymalperalihan, dan metastasis dengan menyasarkan TWIST1 dalam paru-paru bukan sel kecilbarahsel.OncoTargets Ther. 2016;9:1489‐1498.

202. Stinson S, Lackner MR, Adai AT, et al. MiR‐221/222 menyasarkan trichorhinophalangeal 1 (TRPS1) menggalakkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal dalam payudarabarah. Isyarat Sains. 2011;4(186):4‐pt5.

203. Liu MN, Liu LM, Bai M, et al. Pengaktifan akibat hipoksia paksi Twist/miR‐214/E-cadherin menggalakkan peralihan mesenchymal sel epitelium tiub renal dan renalfibrosis. Biokim Biophys Res Commun. 2018;495(3):2324‐2330.

204. Zhiping C, Shijun T, Linhui W, Yapei W, Lianxi Q, Qiang D. MiR‐181a menggalakkan peralihan epitelium kepada mesenchymal prostatbarahsel dengan menyasarkan TGIF2.Eur Rev Med Pharmacol. 2017;21(21):4835‐4843.

205. Chen KJ, Li Q, Weng CM, et al. Penyambungan alternatif yang dipertingkatkan oleh Bleomycin bagi reseptor faktor pertumbuhan fibroblast 2 mendorong peralihan epitelium kepada mesenchymal dalam paru-parufibrosis. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180445.

206. Jeong HM, Han J, Lee SH, et al. ESRP1 diekspresikan secara berlebihan dalam ovaribarahdan menggalakkan pertukaran daripada mesenchymal kepada fenotip epitelium dalam sel kanser ovari.Onkogenesis. 2017;6:13.

207. Braeutigam C, Rago L, Rolke A, Waldmeier L, Christofori G, Winter J. Protein pengikat RNA Rbfox2: pengawal selia penting penyambungan alternatif dipacu EMT dan pengantara pencerobohan selular.Onkogen. 2014;33(9):1082‐1092.

208. Zhang G, Isaji T, Xu Z, Lu X, Fukuda T, Gu J. N‐acetylglucosaminyltransferase‐I sebagai pengatur baru peralihan epitelium-mesenchymal.FASEB J. 2018;33(2):2823‐2835.

209. Xu QS, Isaji T, Lu YY, et al. Peranan N-acetylglucosaminyltransferase III dalam peralihan epitelium-ke-mesenchymal yang disebabkan oleh mengubah faktor pertumbuhan 1 (TGF- 1) dalam garisan sel epitelium.J Biol Chem. 2012;287(20):16563‐16574.

210. Avasarala S, Van Scoyk M, Rathinam MKK, et al. PRMT1 ialah pengawal selia baru bagiepitelium-mesenchymal‐ peralihan dalam kanser paru-paru bukan sel kecil.J Biol Chem. 2015;290(21):13479‐13489.

211. Monteiro FL, Vitorino R, Wang J, et al. Isoform histon H2A Hist2h2ac ialah pengawal selia baru percambahan danepitelium-mesenchymalperalihan dalam epitelium mamma dan payudarabarahsel.KanserLett. 2017;396:42‐52.

212. Xia HP, Chen JX, Shi M, et al. EDIL3 ialah pengawal selia baru bagiepitelium-mesenchymalperalihan mengawal pengulangan awal karsinoma hepatoselular.J Hepatol. 2015;63(4):863‐873.

213. Zhang R, Wei YH, Zhao CY, et al. Kehabisan EDIL3 menyekatepitelium-mesenchymalperalihan sel epitelium kanta melalui mengubah laluan faktor pertumbuhan.Int J Oftalmol. 2018;11(1):18‐24.

214. Gao ZH, Lu C, Wang ZN, et al. ILEI: penanda novel untukepitelium-mesenchymalperalihan dan prognosis yang buruk dalam kolorektalbarah. Histopatologi. 2014;65(4):527‐538.

215. Zhu BQ, Zhang Q, Wang JR, Mei XF. Kokristal baicalein dengan keterlarutan yang lebih tinggi dan bioavailabiliti yang dipertingkatkan.kerakPertumbuhan Des. 2017;17(4):1893‐1901.

216. Yin JT, Xiang CY, Wang PQ, Yin YY, Hou YT. Nanoemulsion serasi bio berasaskan minyak rami dan surfaktan yang lebih sedikit untuk penghantaran baicalein secara oral dengan bioavailabiliti yang dipertingkatkan.Int J Bernama. 2017;12:2923‐2931.

217. Zhou Y, Dong WJ, Ye J, et al. Penyerakan matriks baru berdasarkan kompleks fosfolipid untuk meningkatkan bioavailabiliti oral baicalein: penyediaan, penilaian in vitro dan in vivo.Dadah Deliv. 2017;24(1):720‐728.