Bahagian2: 3-Asid Hydroxyphenylacetic: Metabolit Flavonoid Pengurangan Tekanan Darah

Untuk maklumat lanjut, sila hubungi:tina.xiang@wecistanche.com

Klik pautan di bawah untuk mendapatkan bahagian 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Perbincangan

Pemeriksaan metabolit fenolik yang berbeza bagiflavonoidmenunjukkan bahawa 4 daripada 22 adalah vasodilator yang kuat. Susulan daripada keputusan ini,kardiovaskularkesan 3-(3-hydroxyphenyl)propionic acid, 34-dihydroxyphenylacetic acid (DHPA), dan 4-metil katekol telah disahkan dalam vivo, dan kemungkinan mekanisme tindakannya telah dikaji ex vivo [14,15]. Satu lagi metabolit flavonoid, 3-HPAA, telah dikecualikan buat sementara waktu daripada penyiasatan lanjut kerana ia tidak dapat menghasilkan kelonggaran penuh dalam saringan awal aorta tikus. Dalam kerja ini, kami memutuskan untuk melanjutkan kajian terdahulu kami dan memberi tumpuan kepada 3-HPAA juga. Kami bertujuan untuk(1) mengesahkan kesan vasodilatornya dalam kedua-dua in vivo dalam tikus hipertensi spontan dan ex vivo dalam model eksperimen lain (cincin arteri koronari babi), dan (2) mengkaji mekanisme tindakan ini.

Klik untuk mengetahui lebih lanjut maklumat produk.

Kesan 3-HPAA pada Tekanan Darah dan Denyutan Jantung Dalam Vivo dalam SHR

Walaupun 3-HPAA adalah vasodilator yang kurang kuat dalam saringan ex vivo sebelumnya [14], dalam kerja ini, ia telah disahkan dengan jelas bahawa ia mampu mengurangkantekanan darahin vivo dalam tikus hipertensi spontan selepas pentadbiran intravena. Apabila diberikan sebagai bolus, tekanan darah min, sistolik dan diastolik menurun. Secara tidak dijangka, kesan ketara pada tekanan darah diastolik telah pun diperhatikan selepas dos yang sangat rendah iaitu 10 ugs.kg-1.Tahap tindak balas ini agak tinggi (lebih kurang 20 peratus ). Dengan peningkatan dos 3-HPAA, kesannya meningkat sedikit sahaja kepada lebih kurang 25 peratus . Perkara yang sama berlaku dalam kes tekanan darah sistolik apabila penurunan yang ketara (lebih kurang 15 peratus ) hadir selepas dos 100ug.kg-I, dan penurunan maksimum yang ditemui ialah lebih kurang.25 peratus . Terdapat kebolehubahan di kalangan haiwan menyebabkan nilai berubah; bagaimanapun, kebergantungan dos kesannya adalah jelas. Sebaliknya, tiada perubahan dalam kadar denyutan jantung diperhatikan selepas penggunaan bolus intravena. Ini boleh bermakna bahawa jantung tidak terlibat dalam kesan penurunan tekanan darah dan kesannya semata-mata berdasarkan kelonggaran periferi. Ketiadaan perubahan kadar jantung adalah penting juga dari sudut pandangan keselamatan kerana maklum balas peningkatan kadar denyutan jantung yang disebabkan oleh sistem saraf simpatetik, yang berikutan penurunan ketara dalam tekanan darah arteri, secara klinikal tidak sesuai, seperti yang dilaporkan dengan baik dengan kalsium. penyekat saluran nifedipine [24].

Dalam situasi sebenar, metabolit kolon flavonoid yang dicerna diserap secara berterusan daripada GIT. Untuk meniru ini, infusi intravena perlahan 3-HPAA pada kadar yang berbeza telah diberikan dalam set percubaan yang lain. Secara analog dengan penggunaan bolus sebelumnya, penurunan tekanan darah min, sistolik dan diastolik diperhatikan. Kesannya adalah bergantung kepada dos dan kesan ketara telah ditimbulkan oleh dos 1 dan 5mg.kg-1·min-Mencapai secara maksimum lebih kurang 50 peratus penurunan tekanan darah. Sekali lagi, tiada perubahan ketara dalam kadar denyutan jantung diperhatikan semasa infusi tahan 5 minit, mahupun semasa pemantauan haiwan 10 minit seterusnya.

Kesan pada tekanan darah ini boleh memberi impak yang nyata. Flavonoid daripada diet agak kurang diserap dalam usus kecil. Mereka mencapai kolon dan menjalani metabolisme mikrob. Proses degradasi bakteria terdiri daripada pengurangan ikatan berganda dalam kedudukan 2,3-diikuti oleh pembelahan cincin-C. Langkah seterusnya bergantung pada kehadiran atau ketiadaan 3-kumpulan hidroksil. Flavon yang tidak mempunyai hidroksil ini memberikan asal kepada terbitan asid hidroksifenilpropionik, manakala flavonol dengan 3-hidroksil memberi asal kepada terbitan asid hidroksifenil asetik [25]. Walau bagaimanapun, 3-HPAA timbul sebagai produk pembelahan cincin yang diperoleh daripada katabolisme mikrob banyak flavonoid induk, bukan sahaja flavonol sepertiquercetin. Selain itu, metabolit penting dengan aktiviti vasodilator, DHPA, memberikan asal kepada 3-HPAA selepas dehidroksilasinya dan pada tahap yang lebih kecil kepada sebatian vasorelaxant yang lain,3,4-asid dihidroksibenzoik/asid protocatechuic.{{3} }HPAA selanjutnya dikatabolismekan kepada asid hippurik dan benzoik vaso-tidak aktif (Rajah 1)[15,26]. Secara amnya, metabolit flavonoid kecil menunjukkan paras plasma yang lebih tinggi daripada flavonoid induknya dan boleh mencapai kepekatan puncak biasanya dalam julat 1 hingga 615 nM atau bahkan 42.9 uM dalam beberapa kes [17]. Perkara yang sama nampaknya berlaku untuk 3-HPAA. Dalam kajian haiwan, pemberian ekstrak beri Calafate (menyediakan~2.6 mg fenolik) melalui gavage kepada gerbil menghasilkan kepekatan plasma maksimum sebanyak 3-HPAA lebih kurang. 300 nM selepas 4j[27]. Pengarang lain melaporkan bahawa satu 3-bolus intravena HPAA 2 dan 4 mg. kg-Ito tikus menghasilkan kepekatan plasma maksimum lebih kurang.6mg.L-1(~40 uM dan 16 mg.L-1（~100 μM） 【28】. Dalam kajian kami, dos maksimum ditadbir secara intravena sebagai bolus ialah 10 mg.kg-1. Oleh itu, kita boleh menganggarkan [28] bahawa tahap plasma maksimum yang dicapai boleh antara 100 dan 200 μM, iaitu 11-22 kali lebih tinggi daripada fisiologi. dikesan [17]. Yang penting, kesan ketara pada tekanan darah diastolik telah diperhatikan pada dos 10 ug.kg-1, yang secara kasar boleh sepadan dengan kepekatan yang boleh dicapai sebanyak 100-200 nM. Analogi adalah benar untuk pentadbiran melalui infusi. Dos 1 mg·kg-I.min-boleh menghasilkan kepekatan plasma kira-kira 10 μM 【28】, yang berada dalam julat jumlah tahap yang dihasilkan oleh diet [17]. Sebaliknya, dos 5 mg.kg-.min-I sukar dicapai melalui diet yang kaya dengan polifenol, dan dalam kes ini, 3-HPAA mungkin, sebaliknya, boleh digunakan sebagai ubat atau suplemen. Ekstrapolasi haiwan data kepada manusia tidak mudah; bagaimanapun, kepekatan ini boleh dicapai pada manusia selepas pengambilan diet yang kaya dengan flavonoid dan mungkin dikaitkan dengan kesan pada sistem vaskular[17]. Malangnya, data kinetik pada 3-HPAA masih terhad. Percubaan diet terkawal plasebo 8-minggu dengan 72 peserta menunjukkan peningkatan ketara dalam paras plasma 3-HPAA(dari~180 hingga~250 nM) selepas pengambilan buah beri, yang membekalkan kira-kira 837 mg polifenol setiap hari. Selain itu, terdapat juga peningkatan sebanyak 87 peratus dalam perkumuhan air kencing 3-HPAA [29]. Satu lagi kajian mengesan 60 metabolit fenolik berbeza dalam plasma dan air kencing dalam 10 sukarelawan selepas pengambilan jus kranberi yang mengandungi 787 mg polifenol. 3-HPAA adalah antara metabolit yang ditentukan dalam plasma dan mencapai kepekatan maksimum ~600 nM selepas 10 jam lebih kurang [17]. Satu lagi kajian kinetik dengan sembilan lelaki muda yang sihat menunjukkan bahawa bioavailabiliti (poli) fenol tidak bergantung semata-mata pada jumlah yang diambil. Jumlah 766 mg polifenol membawa kepada 3-kepekatan plasma HPAA maksimum iaitu~260 nM, manakala pengambilan lebih daripada dua kali ganda amaun menyebabkan paras yang lebih rendah (~240 nM) [30]. Walau bagaimanapun, dalam kedua-dua kes, kepekatan plasma mencapai kira-kira 250 nM.

Mekanisme Kesan Vaskular 3-HPAA Dikaji Ex Vivo

Kami melakukan carian data dalam pangkalan data PubMed dengan kata kunci"3-asid hidroksifenil asetik".Analisis 110 artikel yang ditemui membolehkan kami membuat kesimpulan bahawa data tentang 3-farmakokinetik HPAA adalah terhad dan kajian farmakodinamik, untuk pengetahuan terbaik kami, tidak wujud. Hanya satu kajian menunjukkan bahawa3-HPAA mengurangkan tahap protein COX-2 dalam sel kanser kolon, tetapi tanpa kesan ke atas pengeluaran PGE2 [31].

Seperti dalam eksperimen in vivo kami, 3-HPAA menurunkan tekanan darah bergantung kepada dos dan tidak memberi kesan pada kadar denyutan jantung, kami membuat hipotesis bahawa mekanisme kesan yang diperhatikan boleh terletak pada tindakan langsung 3-HPAA pada vaskular. Oleh itu, kami melakukan pelbagai eksperimen ex vivo pelengkap untuk meneroka mekanisme tindakan. Memandangkan terdapat rayuan yang jelas di Republik Czech untuk mengurangkan penggunaan haiwan makmal selaras dengan 3R (Penggantian, Pengurangan, dan Penapisan), kami memilih model alternatif yang terdiri daripada penggunaan arteri koronari babi dari jantung segar, yang telah diperoleh dari pusat penyembelihan tempatan. Model ini tidak optimum. Pertama, vasodilasi diperhatikan pada kepekatan yang lebih tinggi daripada aorta tikus, dan kedua, kepekatan ini kira-kira 100 kali lebih tinggi daripada kepekatan yang boleh dicapai melalui diet [17]. Walaupun had ini, tetapan ini membolehkan kami melihat perbezaan antara kumpulan eksperimen dan, oleh itu, ia berfungsi dengan secukupnya untuk penentuan mekanisme tindakan. Sebaliknya, kelebihannya ialah babi dan manusia nampaknya berkongsi banyak persamaan mengenai sistem kardiovaskular [32]. Telah ditunjukkan bahawa 3-HPAA menghasilkan vasodilasi bergantung kepada dos bagi arteri koronari babi ex vivo. Kesan ini sekurang-kurangnya sebahagiannya dimediasi oleh endothelium dengan penyertaan NO yang diperolehi endothelium. Berbeza dengan NO, kami tidak mengesahkan penyertaan reseptor M endothelial, saluran COX, SKca, dan IKca, mahupun kesan langsung pada saluran Cay1.2 otot licin (jenis L).

NO sebelum ini dirujuk sebagai faktor santai yang berasal dari endothelium dan peranannya dalam fisiologi vaskular terkenal. Secara ringkas, selepas disintesis oleh eNOS dalam sel endothelial, NO meresap ke sel otot licin vaskular di mana ia mengaktifkan guanylate cyclase (sGC) dan laluan cGMP-PKG (Rajah 8). PKG pula mengaktifkan pelbagai saluran Kt yang terdapat pada otot licin, iaitu konduktansi besar kalsium-diaktifkan (BKca), ATP-sensitif (KATP), penerus ke dalam (KIR), dan berpagar voltan (Kv), sekali gus membolehkan pemindahan ion K tambah. Ini membawa kepada peningkatan potensi membran negatif dengan akibat perencatan saluran kalsium berpagar voltan (terutamanya jenis L) dan sekatan kemasukan Ca2 ekstraselular. Tahap Ca2 plus intraselular juga dikawal melalui pengaktifan SERCA sama ada oleh PKG atau secara langsung oleh NO [33], dan dengan perencatan saluran IP3R. Kekurangan kesan NO-mediated berkaitan dengan pelbagai patologi. Ekspresi dan aktiviti eNOS yang berkurangan didapati dalam aorta daripada SHR 34 dan pengeluaran NO terjejas ditunjukkan dalam sel otot licin endothelial dan vaskular daripada arteri mesenterik dan aorta tikus hipertensi yang diubah suai secara genetik [35]. Dalam kajian manusia, fungsi endothelial yang tidak normal dilaporkan pada pesakit dengan hipertensi penting [36]. Disfungsi endothelial telah dikaitkan dengan bioavailabiliti vaskular terjejas NO[37] tanpa menyatakan sama ada mekanisme ini berdasarkan pengurangan dalam sintesis, pelepasan, atau penyebaran NO. Baru-baru ini, mekanisme yang dipostulatkan juga termasuk peningkatan dalam status oksidan yang menggalakkan pecahan NO [38,39]. Oleh itu, mekanisme yang diterangkan di atas mungkin menyumbang kepada kesan vasodilator 3-HPAA (Rajah 8), dan potensi kesan vaskular pelindungnya. Yang penting, ini boleh menjadi sebab perbezaan besar antara sensitiviti SHR yang sangat tinggi kepada 3-kesan vasodilator HPAA dan sensitiviti rendah saluran koronari yang sihat daripada jantung babi, walaupun teori ini mesti disahkan dalam kajian tambahan.

Jika ini benar, persoalan 3-NOsintesis akibat HPAA timbul. Nilai pKa 3-HPAA ialah 4, yang bermaksud di bawah pH fisiologi, bahan tersebut kebanyakannya terion. Ini menghalang pengangkutan transmembran pasif; bagaimanapun, kehadiran sistem pengangkutan tidak disahkan dan tidak boleh dikecualikan. Pengaktifan eNOS selalunya dicetuskan oleh peningkatan Ca2t sitosol. Dalam eksperimen kami, 3-vasodilasi HPAA tidak bergantung pada aktiviti saluran IKCa dan SKCa endothelial. Oleh kerana kedua-dua saluran ini adalah Ca2 tambah -sensitif [40, peningkatan sebelumnya dalam tahap Ca2 tambah sitoplasma tidak mungkin. Sehubungan itu, reseptor M endothelial, yang merupakan GPCR yang digandingkan dengan DAG tambah IP pemesej kedua,/PKC serta peningkatan Ca2 sitosol sitolik, tidak terlibat, kerana sekatannya oleh atropin tidak mengubah suai vasodilasi yang disebabkan oleh 3-HPAA . Pemerhatian ini, bersama-sama dengan fakta bahawa tiada perubahan berlaku dalam kadar denyutan jantung tikus, menunjukkan bahawa aktiviti kolinomimetik langsung untuk 3-HPAA adalah tidak mungkin. Nota, terdapat homologi besar dalam reseptor muskarinik yang diterangkan di kalangan mamalia: M1 kepada Ms dalam tikus, dan M1 kepada M dalam babi, telah mendedahkan homologi lebih daripada 90 peratus dengan urutan asid amino manusia bagi reseptor ini [41]. Akhir sekali, sebagai tambahan kepada NO, vasodilasi endothelial juga boleh dimediasi oleh produk endothelial lain, antaranya pengantara daripada prostacyclin laluan siklooksigenase (PGI2). Ini tidak berkemungkinan dalam kes 3-HPAA kerana kehadiran indometasin, penyekat siklooksigenase, tidak mempunyai kesan.

Sebelum ini, kami mengkaji satu lagi metabolit kolon yang penting, DHPA, pada aorta ex vivo tikus. Kesan vasodilatornya juga sebahagiannya bergantung pada endothelium, tetapi dengan penglibatan saluran IKc.endothelial dan COX, oleh itu bergantung kepada Kabel [15]. Ini akan membayangkan bahawa metabolit kolon vasodilator flavonoid boleh bertindak melalui mekanisme tindakan yang berbeza. Dalam keadaan sebenar, kehadiran mekanisme yang berbeza dan interaksi beberapa metabolit kolon mungkin memudahkan vasodilasi. Hipotesis ini adalah selaras dengan kajian in vivo kami mengenai campuran metabolit kolon [42]. Menariknya, beberapa kajian membuktikan bahawa flavonoid induk, quercetin, juga vasoaktif. Ia mengaktifkan eNOS, dan tindakan ini dimediasi oleh peningkatan dalam Ca2 sitosol, mengaktifkan selepas itu saluran K diaktifkan Ca2 ditambah, terutamanya SKca, dan menyebabkan hiperpolarisasi sel endothelial [43,44]. Quercetin, oleh itu, bertindak dengan cara yang berbeza. Walau bagaimanapun, bioavailabiliti indukquercetinadalah rendah [45,46] dan, oleh itu, kesan langsungnya terhadap vasodilasi mungkin tidak penting.

Penyelidikan yang diterbitkan dalam kertas ini mempunyai beberapa batasan. Sebagai contoh, arteri koronari babi bukan saluran rintangan, manakala kesan penurunan tekanan darah arteri mungkin dikaitkan dengan pelebaran saluran rintangan. Pemberian iv bolus tunggal atau infusi iv yang perlahan tidak meniru senario pendedahan sebenar di mana manusia menelan berbilang dos flavonoid, terutamanya dalam bentukglikosida, sepanjang hari. Oleh itu, profil plasma metabolit mungkin berbeza. Yang penting, flavonoid yang dimakan dimetabolismekan bukan menjadi satu tetapi menjadi campuran metabolit. Kebanyakan mereka mungkin vasoaktif dan interaksi antara mereka mempengaruhi kesan akhir. Tambahan pula, ivapplication tidak membenarkan penilaian peranan mikrobiota usus dan kebolehubahan dalam penghasilan 3-HPAA dan metabolit lain daripada flavonoid induk. Kajian masa depan harus cuba menangani isu ini untuk lebih memahami bioaktiviti dan mekanisme tindakan 3-HPAA dalam sistem kardiovaskular, termasuk kemungkinan peranan NO.

5. Kesimpulan

Data tersebut memberikan bukti kukuh bahawaflavonoidmetabolit, 3-HPAA, yang dibentuk oleh mikrobiota usus manusia, bersifat vasoaktif dan mengurangkan tekanan darah. Di samping itu, keputusan menunjukkan bahawa penurunan tekanan darah boleh dicapai pada kepekatan yang boleh dicapai. Bersama-sama dengan penemuan ini, kami menunjukkan bahawa kesan hipotensi bukanlah hasil daripada tindakan langsung pada jantung tetapi lebih berkemungkinan berasaskan vaskular. Akhir sekali, 3-vasodilasi yang disebabkan HPAA, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dimediasi oleh endothelium, di mana kesan yang bergantung kepada NO mungkin memainkan peranan.

Bahan Tambahan: Maklumat sokongan berikut boleh dimuat turun di: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Rajah S1.Perubahan dalam tekanan darah purata selepas bolus ivadministrasi 3-HPAA. Rajah S2. Perubahan dalam kadar denyutan jantung selepas pentadbiran bolus iv 3-HPAA.Rajah S3. Kesan 3-infusi HPAA(0.05,0.25,1 dan 5 mg.kg-1min-1) pada tekanan darah sistolik, diastolik dan min pada tikus hipertensi spontan. Rajah S4. Kesan 3-infusi HPAA (0.05, 0.25,1 dan 5 mg.kg-1.min-l) pada kadar denyutan jantung pada tikus hipertensi secara spontan.

Rujukan

1. Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Tersedia dalam talian: https://www.who.int/health-topics/cardivascular-diseases#tab=tab_1 (diakses pada 10 November 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Bäck, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. Garis Panduan ESC 2021 mengenai pencegahan penyakit kardiovaskular dalam amalan klinikal: Dibangunkan oleh Pasukan Petugas untuk pencegahan penyakit kardiovaskular dalam amalan klinikal bersama wakil Persatuan Kardiologi Eropah dan 12 persatuan perubatan dengan sumbangan khas Persatuan Kardiologi Pencegahan Eropah (EAPC). Eur. Hati J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Risiko seumur hidup baki untuk mengembangkan hipertensi pada wanita dan lelaki pertengahan umur: Kajian Jantung Framingham. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Persatuan Tahap Tekanan Darah Sistolik Normal dengan Penyakit Kardiovaskular Tanpa Ketiadaan Faktor Risiko. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Membongkar kerumitan saluran ion otot licin vaskular: Penalaan halus aktiviti oleh subunit sampingan. Pharmacol. Di sana. 2017, 178, 57–66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et al. Tinjauan Sistematik tentang Pengambilan Polifenol dan Hasil Kesihatan: Adakah Terdapat Bukti Mencukupi untuk Mentakrifkan Corak Pemakanan Kaya Polifenol yang Menggalakkan Kesihatan? Nutrien 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoid: Gambaran keseluruhan. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipský, T.; Hrdina, R. Kesan kardiovaskular flflavonoid bukan disebabkan hanya oleh aktiviti antioksidan langsung. Radic Percuma. biol. Med. 2010, 49, 963–975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Peranan metabolisme (dan mikrobiom) dalam mentakrifkan keberkesanan klinikal flavonoid pemakanan. Am. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Ketersediaan Bio, Pengangkutan dan Bioaktiviti Flavonoid Pemakanan: Tinjauan dari Perspektif Sejarah. Compr. Rev. Sains Makanan. Makanan Saf. 2018, 17, 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, bioavailabiliti flavonoid HPV, dan percubaan untuk peningkatan bioavailabiliti. Nutrien 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Metabolisme myricetin dan sebatian berkaitan dalam tikus. Pembentukan metabolit dalam vivo dan oleh mikroflora usus secara in vitro. Biokim. J. 1972, 130, 141–151. [CrossRef]

13. Gerai, AN; Perbuatan, F.; Jones, FT; Murray, CW Nasib metabolik rutin dan kuersetin dalam badan haiwan. J. Biol. Kimia. 1956, 223, 251–257. [CrossRef]

14. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. Flavonoid metabolit 3-(3- hydroxyphenyl)asid propionik yang dibentuk oleh mikroflflora manusia mengurangkan tekanan darah arteri pada tikus. Mol. Nutr. Makanan Re. 2016, 60, 981–991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. Dua metabolit flavonoid, 3,4-asid dihydroxyphenylacetic, dan 4-metil katekol, mengendurkan arteri ex vivo dan mengurangkan tekanan darah dalam vivo. Vascul. Pharmacol. 2018, 111, 36–43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Procyanidin Dimer Dimetabolismekan oleh Mikrobiota Manusia dengan 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)acetic Acid dan 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)- - valerolactone sebagai Metabolit Utama. J. Agric. Kimia Makanan. 2009, 57, 1084–1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Pengenalpastian dan kuantifikasi plasma terbitan kranberi novel dan fenol (poli) kencing. Gerbang. Biokim. Biophys. 2016, 599, 31–41. [CrossRef]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Flórez, AB; Suárez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolomé, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Profililasi Metabolit Fenolik dalam Najis daripada Wanita Menopaus selepas Suplemen Isoflflavon Jangka Panjang. J. Agric. Kimia Makanan. 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Asid klorogenik, quercetin-3-rutinoside dan fenol teh hitam dimetabolismekan secara meluas dalam manusia. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morelló, J.-R.; Motilva, M.-J. Laluan metabolik metabolisme kolon procyanidins (monomer dan dimer) dan alkaloid. Kimia Makanan. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Sri, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Metabolisme kolon polifenol diet: Pengaruh struktur pada produk penapaian mikrob. Radic Percuma. biol. Med. 2004, 36, 212–225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Laluan metabolik metabolisme kolon flavonoid (flavonol, flavon, dan flavanon) dan asid fenolik. Kimia Makanan. 2012, 130, 383–393. [CrossRef]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, Perbezaan Antara Individu IMCM dalam Penukaran Mikrob Usus Manusia (−)-Epicatechin kepada Sebatian Fenolik Bioaktif. J. Agric. Kimia Makanan. 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]