Bahagian1: Pemfungsian Tersuai Bagi Fenol Semula Jadi Untuk Meningkatkan Aktiviti Biologi

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

Abstrak: Fenolbersifat meluas, menjadi komponen utama beberapa tumbuhan dan minyak pati. Antimikrobial fenol semulajadi,anti-bakteria, anti-oksida, sifat farmakologi dan pemakanan, pada masa kini, sudah mantap. Oleh itu, memandangkan peranan biologi mereka yang tersendiri, banyak kajian sedang dijalankan untuk mengatasi batasan mereka, serta meningkatkan aktiviti mereka. Dalam tinjauan ini, kefungsian fenol semula jadi terpilih diperiksa secara kritikal, terutamanya menonjolkan bioaktiviti mereka yang lebih baik selepas transformasi kimia yang betul. Khususnya, kefungsian monofonol, difenol, fenol lipid, asid fenolik, polifenol dan kurkumin yang paling banyak terdapat secara semula jadi diterokai.

Kata kunci: carvacrol; timol; eugenol; resveratrol; hispolon; hydroxytyrosol; fenol lipid; asid fenolik; polifenol; curcumin

Klik di sini untuk mengetahui maklumat lanjut

1. Pengenalan

Semulajadifenol, terutamanya yang berasal dari sayur-sayuran, mendapat perhatian yang semakin meningkat, apabila pemahaman tentang aktiviti biologi mereka meningkat.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, banyak ulasan muncul tentang profil fenolik tumbuhan dan/atau minyak pati, membuktikan anti-mikrob, anti-bakteria [1-4], antioksidan [5-10], serta farmakologi [{{ 4}}] dan khasiat pemakanan [19-21], bersama-sama dengan buku yang sangat membentuk [22]. Memandangkan kepentingannya, kajian bertujuan untuk membiak tumbuhan yang dapat meningkatkan kandungan fenol bioaktif [23]. Penyelidikan di lapangan diteruskan, dan semakin banyak tumbuhan disiasat untuk kandungan fenoliknya dan bioaktiviti yang berkaitan [24-41]. Theantioksidanaktiviti fenol semula jadi telah dikaitkan dengan keupayaan pemulungnya terhadap radikal bebas [42]. Terutama menarik ialah kemungkinan untuk membungkus fenol—serta sebatian semula jadi yang lain—dalam biopolimer kitosan [43], atau dalam -siklodekstrin [44].

Perlu diperhatikan bahawa penggunaan teknik ekstraktif moden [45-52] menjadikan penentuan sebatian fenolik dalam matriks tumbuhan lebih mudah diakses dan lengkap.

Aplikasi baru fenol semula jadi dalam bidang yang berbeza dilaporkan dalam akuakultur ikan [53], persembahan sukan [54], gelatin ikan, dan gelatin daripada pengubahsuaian kulit lembu dengan menghubungkan silang dengan asid fenolik semulajadi [55,56]. Teknologi pengekstrakan lanjutan membenarkan penggunaan ekstrak fenolik daripada beberapa tumbuhan untuk pengawetan makanan [57-60]. Selain itu, aplikasi teknologi semakin tersedia, sepertianti-bakteriafilem berdasarkan spesies selulosa/fenolik |61l, filem pembungkus antimikrob berdasarkan pengkapsulan nano minyak bioaktif melalui pempolimeran emulsi [62], buih fenolik tahan api [63], dan komposit bertetulang gentian semula jadi dengan pengikat fenol lignin [64] .

Walaupun di luar skop kajian ini, ia patut memberi isyarat penggunaan sebatian fenolik semulajadi sebagai blok bangunan untuk mendapatkan bahan berfungsi [65] atau sebagai antioksidan untuk biodiesel [66].

Dengan begitu banyak maklumat yang dikumpul dan tersedia, langkah seterusnya ialah usaha untuk memahami faktor struktur yang bertanggungjawab untuk bioaktiviti, mengkaji hubungan struktur-aktiviti sebatian fenolik antioksidan [67,68].

Dari sudut pandangan kimia, mungkin menarik untuk mencari derivatisasi kimia bagi fenol semula jadi yang membawa kepada aktiviti biologi yang akhirnya dipertingkatkan. Sebenarnya, rawatan dengan diazometana daripada ekstrak fenolik membawa kepada derivatif yang lebih sesuai sebagai antioksidan untuk makanan lipofilik [69]. Memandangkan kepentingan untuk kesihatan manusia, kaedah perwakilan untuk mengubah suai fenol semula jadi secara kimia telah dibincangkan [70, serta ulasan pengubahsuaian enzimatik [71] dan kejuruteraan metabolik untuk biosintesis mikrob bagi sebatian semula jadi, di antaranya fenol, telah dilaporkan [72] .

Dalam tinjauan ini, kami berhasrat untuk memberikan gambaran umum tentang keadaan, melaporkan fenol semula jadi yang diubah suai secara kimia dan membandingkan prestasinya dengan sebatian induk. Bilangan fenol semula jadi yang terpencil dan bioaktif adalah besar dan sentiasa meningkat, jadi perhatian kami tertumpu terutamanya pada yang paling banyak di alam Selain itu, polimer fenolik tidak dibincangkan kerana ia patut disemak berasingan, memandangkan kepentingannya yang semakin meningkat. Sastera yang diterbitkan dari tahun 2000 hingga awal tahun 2021 dipertimbangkan.

2. Monofenol

Kefungsian monofenol menarik minat semakin ramai penyelidik memandangkan sintesis derivatif aktif biologi baharu bermula daripada sebatian semula jadi merupakan alat yang mahir untuk meningkatkan sifatnya. Malah, kefungsian tersuai ialah strategi yang berharga untuk mengatasi kelemahan fenol semula jadi seperti ketoksikan, keterlarutan air yang rendah, serta untuk melembutkan wangian kuatnya, yang sering mengehadkan penggunaannya [73-78].

Sebagai contoh, yangantioksidanaktiviti tyrosol (2-(4-hydroxyphenyl)-ethanol), yang merupakan fenol yang banyak dalam minyak zaitun, bertanggungjawab untuk sifat berfaedah minyak [79], boleh dipertingkatkan dengan wajar melalui pengesteran hidroksil alkohol. kumpulan dengan asid fenolik yang berbeza (Skim 1)[80]. Secara analog, hidroarilasi dengan ester sinamik meningkatkan sifat antioksidan tirosol, terutamanya dengan kehadiran kumpulan hidroksil tambahan dalam cincin aromatik bahagian berasid (Skim 1) [81].

Namun begitu, dengan mengambil kira kelimpahan sifatnya, kami mengkaji secara terperinci kefungsian carvacrol, timol, dan eugenol, kerana ia adalah antara fenol yang paling meluas dalam alam semula jadi, biasanya bertanggungjawab untuk sifat tumbuhan yang bermanfaat.

2.1. Kereta~acrol

Carvacrol(5-isopropyl-2-metil fenol) ialah sebatian monoterpenoid fenolik, dan ia merupakan komponen utama minyak pati oregano dan thyme. Bersama dengan isomernya, thy-mol (2-isopropyl-5-methyl phenol), ia adalah bahan aktif utama yang bertanggungjawab untuk aktiviti biologi minyak pati [82-84]. Malah, aktiviti antibakteria, anti-kulat, anti-radang, anxiolytic dan antikanser khas carvacrol kini telah mantap, dan FDA (Pentadbiran Makanan dan Dadah) telah meluluskan penggunaannya sebagai bahan tambahan dalam produk makanan.

Walau bagaimanapun, penyelidikan analog carvacrol baru kini memberi inspirasi kepada beberapa kumpulan penyelidikan, dengan tujuan untuk memanjangkan penggunaan potensi kompaun [85]. Kefungsian Carvacrol biasanya berlaku pada bahagian -OH; sememangnya, pelbagai jenis ester carvacrol sintetik boleh didapati dalam kesusasteraan. Jelas sekali, melalui pengesteran fenol, produk yang difungsikan beraneka warna boleh diakses [86], untuk diterokai dalam beberapa kawasan. Sebagai contoh, carvacrol acetate menunjukkan kesan anti-radang 87 anti-nociceptive [87], anti-oksidan [88] dan anti-kulat [89] yang ketara. Ia juga boleh digunakan dalam rawatan gangguan kebimbangan [90 dan sebagai agen acaricidal terhadap Rhipicephalus micro plus, kutu lembu berbahaya yang menyebabkan kerugian ekonomi penting dalam industri lembu [91,92]. Begitu juga, carvacrol propionate, yang diperoleh melalui pengesteran carvacrol dengan propionil klorida dengan kehadiran trietilamin (TEA), menunjukkan kesan analgesik, anti-radang dan anti-hiperalgesik yang lebih tinggi berbanding dengan carvacrol tulen [93]. Menariknya, pengesteran dengan asid -amino butanoik (GABA) yang dilindungi Boc, yang merupakan neurotransmitter perencatan utama sistem saraf pusat, telah dilakukan dengan N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), dan 4-dimetil aminopyridine (DMAP) dalam diklorometana (DCM)[94,95]. Ester yang sepadan, diperolehi selepas penyingkiran Boc dalam keadaan asid, adalah ubat yang sesuai untuk aplikasi farmakologi yang berbeza. Malah, ia boleh memodulasi saluran potensi reseptor sementara (TRP) dan mengikat reseptor GABA, sekali gus memberikan kesan analgesik dan anti-radang yang tinggi. Di samping itu, ester carvacrol yang mempunyai asid sinamat tersubstitusi hidroksi adalah perencat tyrosinase yang cekap [96].

Walau bagaimanapun, perlu dinyatakan bahawa pengesteran tidak selalunya merupakan strategi yang berjaya untuk mendapatkan derivatif yang sangat berkesan. Malah, aktiviti antibakteria carvacrol terhadap S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis, dan E.coli telah dikurangkan apabila pengesteran dengan asil klorida berasaskan alkil atau aril yang berbeza [97]. Begitu juga, beberapa percubaan telah dilakukan untuk meningkatkan lagi aktiviti carvacrol terhadap Mycobacterium tuberculosis chorismate mutase enzyme: asetilasi atau eterifikasi kumpulan OH, atau pengenalan substituen berbeza (-Cl,-Br,-NO2) pada cincin aromatik carvacrol membawa kepada aktiviti antituberkular yang tidak memuaskan [98].

Sebaliknya, beberapa ester carvacrol dan 4-bromocarvacrol dengan furan, thiophene, dan piridine telah disintesis dan disaring sebagai agen antikulat(Skim 2)[991.

Unit heterosiklik yang berbeza secara wajar mempengaruhi aktiviti carvacrol: ester dengan asid furan dan thiophene lebih aktif daripada carvacrol terhadap R.solani, manakala ester piridin 4-bromocarvacrol mempamerkan aktiviti antikulat yang dipertingkatkan berbanding P.oryzae.

Ester Carvacrol sulfonate, yang diperolehi dengan merawat carvacrol dengan trichloromethyl hypo chlorothionite(ClSCCl3) dengan kehadiran TEA, adalah agen antibakteria yang luar biasa, 40 kali lebih berkesan daripada carvacrol terhadap S.epidermidis, dan 8 kali lebih aktif terhadap P. aeruginosa [100] . Selain itu,4-chlorocarvacrol, yang diperoleh melalui oksiklorinan carvacrol dalam asid asetik, dengan pemangkin LiCl dan CuCl2, di bawah atmosfera O2, menunjukkan aktiviti yang baik terhadap beberapa strain bakteria. Khususnya, ia adalah lebih berkesan daripada prekursornya terhadap P. aeruginOSa [101].

Baru-baru ini, dua puluh prodrugs ester asid amino berbeza carvacrol telah disintesis, dengan tujuan untuk meningkatkan keterlarutan carvacrol dalam air sambil mengekalkan sifat antimikrobnya[102]. CAR-1 sangat berkesan untuk menghalang pertumbuhan C.albicans, manakala C. tropicalis dan C.glabrata berjaya dihalang oleh CAR-2(Skim 3). Yang penting, CAR-1 dan CAR-2 tidak terbukti sebagai sitotoksik pada kepekatan yang diterima pakai.

Begitu juga, sepuluh codrug carvacrol, yang diperoleh melalui pengesteran carvacrol dengan asid amino yang mengandungi sulfur, telah disintesis [103]. Walaupun sebatian tersebut menunjukkan ketoksikan yang berkurangan berkenaan dengan carvacrol, aktiviti antimikrobnya adalah lebih lemah. Walau bagaimanapun, CAR-3 (Skim 4) lebih berkesan daripada fenol bebas yang sepadan dalam mempengaruhi biofilm matang E.coli. Malah, konjugasi carvacrol dengan Ac-Cys(Allyl)-OH adalah penting untuk menggalakkan permeabilisasi dan ketidakstabilan membran bakteria, sekali gus memastikan pembentukan biofilm berkurangan. Kajian farmakokinetik juga mendedahkan kestabilan CAR-3 yang baik pada pH perut, dengan kehadiran pepsin dan pancreatin, menunjukkan bahawa selepas pemberian oral, CAR-3 boleh merentas perut, dan ia boleh diserap daripada usus , melepaskan carvacrol selepas hidrolisis enzimatik.

Pendekatan yang lebih maju adalah berkaitan dengan carvacrol yang berlabuh pada permukaan emas, untuk membangunkan lapisan antimikrobial[104]. Sesungguhnya, kefungsian carvacrol pada kumpulan fenolik telah dilakukan untuk mendapatkan ester carvacrol dan eter, dengan kumpulan terminal a-NH (Skim 5). Yang terakhir ini boleh dilekatkan secara kovalen pada permukaan emas yang diubah suai dengan betul. Oleh itu, aktiviti antikulat permukaan Au berfungsi carvacrol dinilai terhadap C.albicans dan lebih daripada 75 peratus perencatan diperhatikan untuk terbitan ester, manakala perencatan 65 peratus dicapai dengan eter. Perlu diberi perhatian, aktiviti racun kulat dikekalkan selepas disimpan selama sebulan pada suhu 4 darjah .

Di sebelah derivatif ester carvacrol, eter juga telah dikaji secara meluas selama ini untuk melaksanakan aplikasi carvacrol [105,106]. Khususnya, beberapa eter carvacrol telah diterokai dalam rawatan jangkitan bakteria H.pylori dan sebagai agen antiproliferatif terhadap saluran sel adenokarsinoma gastrik manusia, dengan hasil yang menjanjikan [107]. Begitu juga, terbitan metronidazole carvacrol eter telah menunjukkan aktiviti yang luar biasa terhadap dua strain H.pylori dan satu strain Clostridium perfringens (Skim 6)[108].

Carvacrol propyl, butyl, octyl, dan benzyl ethers menunjukkan keupayaan untuk mengurangkan kesuburan dan daya maju lalat buah Drosophila melanogaster selepas pemberian oral atau pendedahan penyedutan [109]. Selain itu, alkil 4-oxobutanoate p-substituted carvacrol ethyl ethers berbeza telah disintesis (Skim 7) dan disaring sebagai perencat tyrosinase, yang merupakan molekul berharga dalam bidang perubatan, pertanian dan kosmetik kerana keupayaannya mengawal pengeluaran berlebihan melanin [110]. ]. Data menunjukkan bahawa eter sintetik lebih berkesan dalam menghalang tirosinase berkenaan dengan sebatian induk.

Kajian dok menunjukkan bahawa derivatif carvacrol CAR-4(Skim8) ialah ejen anti-malaria yang menjanjikan [111]. Khususnya, CAR-4 berinteraksi dengan sisa asid amino dalam poket pengikat protease parasit P.falciparum, sasaran biasa untuk ubat anti-malaria. Oleh itu, CAR-4 telah disintesis bermula daripada carvacrol dan propargil bromida dengan kehadiran K2CO3. Alkuna yang terhasil telah bertindak balas dengan p-methoxyphenylazide dengan kehadiran garam Cu(I) dan natrium askorbat dalam THF/H2O2, untuk membentuk hasil sikloaddisi [3 tambah 2] (Skim 8). CAR-4 menunjukkan aktiviti anti-malaria yang tinggi, dengan nilai IC50 sebanyak 8.8 μM. Ujian in vivo menunjukkan pengurangan parasit yang ketara sehingga 8 hari, menjadikan CAR-4 potensi petunjuk terhadap protease sasaran.

Derivatif oxypropanolamine carvacrol telah diuji untuk menilai penggunaannya dalam penyakit yang berbeza (Skim 9)[113]. Khususnya, kesan perencatan mereka terhadap pelbagai jenis enzim karbonik anhidrase, -glikosidase, dan asetilkolinesterase telah dinilai dan keputusan menunjukkan perencatan yang sangat baik. kesan, malah lebih tinggi daripada sebatian rujukan. Oleh itu, derivatif carvacrol sintetik seperti ini boleh dieksploitasi lagi sebagai diuretik, antiepileptik, anti-glaukoma, agen anti-diabetes dan anti-radang dalam rawatan ulser gastrik dan duodenal, dan dalam gangguan neurologi, seperti penyakit Alzheimer.

3-Terbitan fluorophenyl carbamate carvacrol(CAR-5, disintesis daripada tindak balas antara carvacrol dengan3-fluorophenyl isocyanate dalam DCM, Skim 10) adalah 130-kali ganda lebih aktif berbanding carvacrol dalam perencatan acetylcholinesterase dan 400-kali ganda lebih cekap dalam menghalang butyrylcholinesterase, dengan kematian sel yang boleh diabaikan [114]. Lebih menarik, satu siri derivatif amida carvacrol telah disaring terhadap enzim acetylcholinesterase dan butyrylcholinesterase [115]. Derivatif carvacrol yang diubah suai dengan bahagian kuinolin (CAR-6, Skim 10) adalah 149-kali ganda lebih berkesan daripada carvacrol dalam menghalang asetil-kolinesterase dan lebih daripada 8000-kali ganda lebih cekap untuk perencatan butyrylcholinesterase. Aktiviti yang lebih tinggi berbanding carvacrol adalah berkaitan dengan kehadiran teras kuinolin aromatik heterosiklik yang boleh berinteraksi dengan sisa asid amino dalam tapak aktif enzim melalui interaksi T-7T.

Carvacrol yang berfungsi dengan asid sulfonik, disintesis melalui tindak balas sulfonasi aromatik elektrofilik dengan H2SO pekat, dan garam kalium yang sepadan, adalah agen anti-bakteria yang kurang berkesan berkenaan dengan carvacrol, tetapi keterlarutan air yang luar biasa dan bau yang berkurangan membenarkan penggunaannya dalam industri makanan untuk pengawetan bahan makanan dan untuk peningkatan jangka hayat [116]. Satu siri analog carvacrol yang digantikan secara berbeza yang menarik, seperti ester sulfonat [117](diperolehi melalui tindak balas dengan etana sulfonil klorida atau aril sulfonil klorida dalam diklorometana, dengan kehadiran TEA), dihidroksi-[118], acetohvdrazone-[119], hydrazone-, sulfonyl hydrazone-[120], dan hydrazide-based sulfonamide-[121] derivatif carvacrol telah disintesis dan disaring untuk aktiviti antimikrob, antioksidan dan anti-kansernya. Keputusan menunjukkan bahawa sebatian yang disintesis mempamerkan sifat biologi yang sangat menjanjikan dalam bidang yang dikaji, walaupun kecekapannya tidak secara langsung dibandingkan dengan carvacrol. Dalam kertas baru-baru ini, carvacrol telah berjaya digabungkan dengan phthalocyanines[122]:3-nitrobenzene-1,2-dicarbonitrile pada mulanya bertindak balas dengan carvacrol dan kemudian sebatian yang terhasil tertakluk kepada makrocyclization di bawah MW penyinaran, untuk mendapatkan phthalocyanine yang sepadan, CAR-7 (Skim 11).

Aktiviti antibakteria fotodinamik phthalocyanine yang disintesis telah dinilai: apabila pengujaan dengan cahaya, phthalocyanine yang digantikan dengan carvacrol menunjukkan peningkatan photoinactivation pada 100 uM berkenaan dengan zink (I) phthalocyanine tunggal. Ketoksikan gelap yang lebih rendah diperhatikan berbanding dengan carvacrol tulen, mungkin disebabkan oleh penembusan membran bakteria yang lebih rendah daripada phthalocyanine pukal berkenaan dengan carvacrol. Walau bagaimanapun, kestabilan fotokonjugat yang lebih rendah diperhatikan [122].

2.2.Tlymol

Di sebelah carvacrol, isomernya, timol, digunakan secara meluas sebagai bahan aktif antibakteria, antikulat, antioksidan, dan anti-radang dalam beberapa produk, serta pengawet makanan [84,123].

Malah, beberapa derivatif timol semula jadi dan sintetik telah dicadangkan selama ini untuk meluaskan lagi penggunaannya di peringkat perindustrian[124-126].

Sebilangan besar derivatif timol telah disintesis dan dinilai untuk tujuan biologi yang berbeza [86,127-130]. Kefungsian timol melalui tindak balas pengesteran atau pengeteran merupakan salah satu pendekatan yang paling berguna untuk mengakses perpustakaan luas molekul bioaktif yang berbeza. Pengesteran timol biasanya berlaku dalam keadaan klasik, bertindak balas timol dengan anhidrida atau asil klorida yang sesuai dengan kehadiran bes. Prosedur bantuan MW dalam medium berair juga telah dicadangkan, untuk melakukan tindak balas dalam masa yang dikurangkan dan dengan hasil yang lebih baik [131].

Asetilasi timol telah dikaji secara meluas, kerana produk, iaitu, timol asetat, adalah lebih berkesan daripada timol terhadap kulat patogen tumbuhan, seperti A. solani, B.cinerea, P. grisea, dan R. solami[89]dan Gram- strain bakteria positif seperti S.mutans, B.subtilis dan S.epidermidis[97]. Aktiviti yang lebih tinggi atau sama berkenaan dengan timol dinilai untuk Gram-negatif E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa, dan K.pneumonia [132]. Peningkatan yang sama dalam tindakan anti-bakteria telah dicapai dengan timol propanoat dan derivatif metil propanoat [97], manakala pengesteran timol dengan asid karboksilik heteroaromatik membawa kepada sebatian anti-kulat yang cekap[99]. Selain itu, dalam penyaringan ester dan eter timol sintetik yang berbeza, timol benzoate menunjukkan potensi larvasida tertinggi pada Aedes aegypti, yang merupakan nyamuk berbahaya dan vektor demam denggi dan penyakit lain di dunia [133]. Yang penting, perlindungan timol melalui pengesteran terbukti berkesan untuk mengurangkan ketoksikan timol. Malah, timol asetat dan benzoat adalah calon yang menjanjikan sebagai ubat antileishmanial, kurang toksik dan lebih aktif daripada timol terhadap parasit Leishmania infant umchagasi [134]. Timol asetilasi telah dianggap berkesan juga dalam rawatan jangkitan nematod gastrousus ruminan kecil kerana ketoksikan ester yang berkurangan berbanding dengan sebatian induk, walaupun timol asetat sebenarnya kurang berkesan daripada kajian in vitro timol [135].

Derivatif akrilat timol telah disintesis mengikut proses pelbagai langkah (Skim 12) [136].

Pengesteran timol dengan asid akrilik dengan kehadiran DCC dan jumlah pemangkin DMAP dalam DCM telah dilakukan. Produk yang diperoleh telah bertindak balas dengan benzaldehid digantikan nitro dalam asetonitril kering, dengan mangkin nukleofilik 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO). Tindak balas diteruskan dengan hasil yang baik, dan produk dengan aktiviti antileishmanial yang lebih tinggi daripada thymol terhadap Leishmania amazonensis telah diperolehi [136].

Keputusan yang menjanjikan juga telah dicapai dengan konjugasi ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) kepada timol, untuk mencegah tindak balas mukosa gastrousus yang buruk, yang merupakan kesan sampingan biasa yang berkaitan dengan penggunaan NSAID jangka panjang[137-140]. Pembentukan ulser gastrik yang berkaitan dengan terapi NSAID biasanya disebabkan oleh generasi tempatan spesies oksigen reaktif (ROS); Oleh itu, pengenalan komponen antioksidan dalam struktur NSAID boleh mengehadkan kesan yang tidak diingini tersebut. Sehubungan itu, produk pengesteran timol dengan indometasin, etodolac, dan asid tolfenamik menunjukkan pengekalan aktiviti farmakologi berkenaan dengan ubat induk dan pengurangan ketara dalam kesan sampingan ulserogenik NSAID yang sepadan [137]. Begitu juga, timol telah dimasukkan ke dalam ubat ketoprofen (2-(3-benzoylphenyl)asid propanoik), melalui pengatur jarak asid glikolik (Skim 13) [139].

Ketoprofen yang diubah suai menunjukkan aktiviti analgesik dan anti-radang yang lebih baik dan mengurangkan ketoksikan gastrousus, sekali gus menunjukkan kelebihan besar dalam menggunakan prodrug tersebut untuk rawatan gangguan keradangan kronik.

Konjugasi timol dengan diacerein (1,8-diacetoxy-3-carboxyanthraquinone), terbitan antrakuinon yang digunakan sebagai ubat antiartritis, anti-radang, antipiretik dan analgesik sederhana, telah dieksploitasi. Hubungan Diacerein kepada timol melalui pengesteran dengan DCC Meningkatkan lipofilisiti dan bioavailabiliti ubat, sambil mengurangkan kesan perengsa gastrik dan meningkatkan aktiviti anti-radang [140].

Oleh kerana aktiviti penghambatan antioksidan dan cendawan tyrosinase yang telah diketahui, asid benzoik dan asid sinamat yang digantikan dengan gugusan timol telah disintesis untuk menemui perencat tyrosinase berkesan baharu [141-144]. Untuk tujuan ini, pengesteran timol telah dijalankan, dengan asid benzoik atau sinamik yang digantikan dengan betul, dengan kehadiran TEA (Skim 14).

Antara sebatian yang diuji, derivatif yang mempunyai 4-asid sinamat tersubstitusi hidroksil adalah yang paling aktif, mempunyai pertalian pengikatan maksimum dengan protein reseptor [141,144]. Oleh itu, derivatif yang disintesis boleh berfungsi sebagai struktur plumbum untuk membangunkan perencat tyrosinase yang lebih berkesan.

2-Isopropoksi-1-isopropil-4-metilbenzena, yang diperoleh melalui pengeteran timol dengan 2-kloropropana dengan kehadiran TEA dalam dietil eter, mempamerkan aktiviti antibakteria yang dipertingkatkan berkenaan dengan timol terhadap E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa, dan K. pneumonia[132]. Derivatif thymoloxypropanolamine yang menarik menunjukkan aktiviti antibakteria yang kuat pada bakteria Gram-negatif dan Gram-positif yang berbeza, serta perencatan yang baik terhadap beberapa enzim metabolik, seperti isoenzim I dan I anhidrase karbonik manusia, -glycosidase, dan acetylcholinesterase [145]. Peningkatan aktiviti biologi timol juga telah dikesan dengan glukosida timol.

Glikosilasi ialah kaedah serba boleh yang membolehkan kita meningkatkan hidrofilik sebatian organik, juga meluaskan aplikasi farmakologinya. Beberapa derivatif timol glukosida telah disintesis dan diuji selama bertahun-tahun [146-148]. Terutamanya, aktiviti antikulat in vitro 2-isopropil-5-metilfenil-4,6-di-O-asetil-2,3-dideoksi-aD -erythro-hex-2-enepyranoside(THY-1),2-isopropyl-5-methylphenyl-2,3-dideoxy- -D- erythrohex-2-enepyranoside (THY-2) dan 2-isopropyl-5-methylphenyl-23-dideoxy- -D-erythrohexanopyranoside(THY-3) (Rajah 1) telah dinilai, dan zon perencatan yang lebih besar dan MIC yang lebih rendah telah dicapai terhadap perisa A., A.ochraceus dan F.oxysporum berbanding timol. Oleh itu, kerana hidrofilik yang lebih baik, bersebelahan dengan aktiviti biologi, derivatif timol glukosida boleh dicadangkan sebagai agen antikulat dalam sistem makanan [149].

Aktiviti antioksidan siri derivatif heterosiklik sulfida timol telah dieksploitasi baru-baru ini [150]; ia telah disediakan mengikut prosedur berbilang langkah (Skim 15), di mana fenol semula jadi pada mulanya tertakluk kepada tindak balas metilasi dengan sesium karbonat dan metil iodida dalam DMF. Untuk ambil perhatian, DMC boleh menggantikan CH3I dengan cekap dalam tindak balas metilasi timol [151]. Seterusnya, asilasi Friedel-Crafts bagi timol yang dilindungi metil dengan kloroasetil klorida membawa kepada 2-kloro-1-(5-isopropil-4-metoksi-2-metilfenil)Etana{ {12}}satu dalam 48 peratus hasil. Penggantian nukleofilik Cl- kemudiannya dilakukan, dengan tiol aromatik heterosiklik yang betul, dengan kehadiran kalium karbonat dan kalium iodida dalam asetonitril, untuk mendapatkan derivatif timol yang dikehendaki.

Sebatian yang disintesis menunjukkan aktiviti antioksidan yang baik, dan kajian dok pada tyrosinase mendedahkan pertalian yang lebih tinggi berkenaan dengan timol dan sebatian rujukan (asid kojik) terhadap tapak pengikatan enzim. Khususnya, derivatif oksadiazole membentangkan pertalian pengikatan terbesar dengan enzim kerana interaksi ikatan H yang menggalakkan dengan residu asid amino di tapak aktif [150].

Baru-baru ini, derivatif timol sulfonamida baharu telah disediakan. Laluan sintetik mula-mula memerlukan sintesis garam diazonium daripada amina aromatik, dan kemudian penggantian elektrofilik pada cincin aromatik timol, dalam larutan asas. Derivatif timol-sulfadiazine konjugat adalah yang paling aktif antibakteria, menunjukkan aktiviti perencatan terhadap S.aureus dan E.faecalis [152]. Derivatif timol yang berfungsi secara berbeza telah diperolehi, seperti analog parasetamol berasaskan timol [153] atau timol yang digantikan aril-azo [154], serta terbitan N-metilkarbamat [155,156] dan ia menunjukkan anti-oksidan dan anti-mikrob yang baik. aktiviti. Derivatif 1,3,5-triazine piperazines thymol memaparkan perspektif terapeutik yang sangat menarik sebagai ubat terhadap daya ingatan dan gangguan kognitif, iaitu, penyakit Alzheimer dan demensia, mempunyai profil farmaseutikal dan keselamatan yang baik secara in vitro[157]. Peningkatan aktiviti antibakteria dan antikulat telah diperhatikan untuk timol pyridazine [158] dan timol piridin [159] derivatif, berkenaan dengan timol, manakala 2-(4H-12,4-triazole{{22 }}yl) derivatif timol tioacetamide mempamerkan aktiviti anti-kanser yang menjanjikan [160]. Asas mannich thymol telah disiasat sebagai perencat karbonik anhidrase, menunjukkan aktiviti sederhana [161].

Pirazolin dan kalkon yang digantikan berasaskan timol telah diuji terhadap aktiviti Plasmodium falciparum strain parasit malaria manusia [162]. Laluan sintetik yang dicadangkan untuk mengakses sebatian bioaktif sedemikian mula-mula memerlukan sintesis 3-isopropil-4-metoksi-6-metilbenzaldehid. Chalcones kemudiannya diperolehi melalui pemeluwapan Claisen-Schmidt aldehid dengan asetofenon berbeza dalam metanol, dengan lebihan KOH. Tindak balas kalkon berasaskan timol dengan diisopropil azodikarboksilat (DIAD) dengan kehadiran PPh, dan toluena menghasilkan pirazolin yang difungsikan, di bawah penyinaran MW, dengan hasil yang baik (Skim 16).

Sebatian yang disintesis menunjukkan aktiviti anti-malaria yang dipertingkatkan berkenaan dengan timol, dan khususnya, kalkon THY-4 dan THY-5 dan pirazolin THY-6 mempamerkan aktiviti tertinggi terhadap parasit malaria manusia P. falciparum, yang jauh lebih berkesan daripada sebatian induk [162].

Kajian yang berbeza juga menunjukkan bahawa halogenasi ialah strategi yang cekap untuk meningkatkan aktiviti biologi timol. Namun, pengklorinan timol menghasilkan 4-kloroetil sebagai produk utama [163,164], iaitu sehingga enam kali lebih aktif daripada timol terhadap S.aureus, S. epidermis dan strain C.albicans yang berbeza [163]. Lebih menarik, brominasi timol dalam keadaan sederhana membawa kepada 4-bromothymol [165-167, yang merupakan sebatian aktif antimikrob yang sangat berkesan [168]. Malah, aktivitinya adalah sehingga 15 kali lebih kuat daripada sebatian induk, terhadap beberapa strain bakteria dan kulat patogenik untuk manusia dan haiwan. Oleh itu, 4-sintesis lestari bromothymol menjadi objek beberapa kajian[167], dan kaedah penyampaian ubat biokompatibel juga telah dibangunkan untuk mengkaji potensi aplikasi sebatian antimikrob yang menarik untuk aplikasi topikal dalam kosmetik [151].

2.3. Eugenol

Eugenol (4-allyl-2-methoxyphenyl) ialah komponen utama minyak pati cengkih, tetapi ia juga boleh didapati dalam jumlah kecil dalam kayu manis, lada semanggi dan tumbuhan lain. Ia digunakan dalam minyak wangi untuk wangian yang menyenangkan, sebagai agen perasa dalam makanan, sebagai antiseptik dan pembasmi kuman dalam produk pergigian, dan dalam banyak bidang lain [169]. Eugenol boleh difungsikan dengan mudah melalui transformasi kimia kumpulan fenolik-OH (terutamanya melalui tindak balas eterifikasi dan pengesteran klasik)[170-176], pada cincin aromatik (melalui tindak balas penitratan atau pembentukan bes Mannich)[{{5 }}], serta pada kefungsian allylic, melalui epoksidasi [175] (Rajah 2).

Terima kasih kepada strukturnya yang sangat serba boleh, beberapa derivatif eugenol telah disintesis untuk tujuan biologi yang berbeza dalam tempoh sepuluh tahun yang lalu [181,182]. Selain itu, eugenol boleh digunakan sebagai perancah untuk mensintesis produk semula jadi yang aktif secara biologi [183,184]. Kemungkinan untuk memperkenalkan rangka eugenol dalam struktur kompleks seperti phthalocyanines [185], kompleks platinum(II) [186], dan polimer antimikrob organik [187I telah diterokai, mendapatkan spesies baru yang aktif secara biologi yang menarik (Rajah 3).

Ester alkil dan aril eugenol mempunyai agen anti-radang yang menjanjikan untuk keradangan kulit [188], anti-oksida [189], serta sebatian antibakteria dan anti-kulat yang berkesan[190]. Khususnya, eugenolester berbeza dengan aktiviti anti-oksida yang tinggi telah disintesis untuk digunakan dalam kosmetik. Keputusan menunjukkan bahawa selepas pengesteran, penembusan kulit sebatian aktif meningkat; Oleh itu, derivatif eugenol ester boleh menjelaskan aktiviti anti-oksidannya di lapisan kulit yang lebih dalam [191]. Derivatif eugenol tosilat juga telah disintesis melalui tindak balas dengan sulfonil klorida yang berbeza dengan kehadiran piridin. Tosilat yang diperoleh adalah perencat yang berkesan untuk Candida albicans [192-194].

Pengesteran eugenol juga telah dilakukan dengan aspirin (asid acetylsalicylic, sebelum ini diaktifkan dengan SOCl, untuk membentuk asil klorida yang sepadan). Ester yang diperolehi adalah sebatian yang sangat menjanjikan, mempunyai kesan toksik yang lebih sedikit daripada aspirin dan eugenol [195]dan menunjukkan kesan terapeutik yang menarik [196-198]. Malah, ia adalah ubat anti-radang dan antipiretik, dengan kesan yang lebih kuat dan lebih lama daripada prekursornya, mungkin menunjukkan kesan sinergi antara kedua-dua bahagian [195]. Selain itu, pengesteran eugenol dengan ibuprofen membawa kepada prodrug dengan pengekalan aktiviti anti-radang dan meminimumkan ketoksikan gastrousus [199].

Epoksidasi eugenol pada kedudukan allylic, diikuti dengan pembukaan cincin dengan nukleofil yang berbeza, memberikan akses kepada perpustakaan derivatif eugenol yang luas yang telah diuji sebagai carbonic anhydrase, acetylcholinesterase, dan -glycosidase inhibitors, dengan hasil yang baik (Skim 17)[200,201. Derivatif oxypropanolamine, yang diperoleh melalui pembukaan cincin dengan amina, menunjukkan aktiviti antibakteria pada bakteria Gram-negatif (A.baumani, P. aeruginosa, dan E. coli) dan Gram-positif(S.aureus) [202].

Banyak derivatif eugenol yang mengandungi fungsi triazol telah berjaya diakses melalui pendekatan "kimia klik" (Rajah 4, Skim 18). Beberapa contoh terdapat dalam literatur tentang () O-alkilasi eugenol dengan alkuna terminal, diikuti dengan tindak balas dengan benzil azida yang berbeza [203-205];(ii) penukaran eugenol dalam epoksida dan pembukaan cincin untuk mendapatkan alkil yang sepadan azida, diikuti dengan tindak balas dengan alkuna yang berbeza [206];(ii) pengoksidaan hidroborasi pada kedudukan allylic eugenol, diikuti dengan tindak balas metilasi dan pengoksidaan, untuk mencapai eugenol azida; kemudian, tindak balas dengan fenilasetilena untuk membeli triazol. Yang penting, langkah pertama dalam proses terakhir ini memerlukan perlindungan-OH melalui silylation, dengan itu membenarkan sintesis pelbagai produk digantikan (Skim 18) [207].

Derivatif triazole eugenol yang disintesis menunjukkan aktiviti leishmanicidal [205], antimycobacterial [207], trypanocidal [206], antikanser [203] serta protease [204]. Triazole eugenol glucosides juga menunjukkan aktiviti bakteria yang ketara dan ketoksikan yang rendah kepada sel normal [208].

Satu siri hidrazon eugenol baru-baru ini telah disintesis melalui pemeluwapan eugenol hidrazida dengan pelbagai aldehid atau keton aromatik (Skim 19) [209]. Semua hidrazon yang diperolehi menunjukkan aktiviti antituberkular yang menjanjikan, diukur dengan ujian aktiviti antimikobakteria in vitro terhadap M. tuberkulosis. Kajian dok mendedahkan bahawa EUG derivatif eugenol hidrazon-5 berinteraksi dengan sisa asid amino tapak aktif enzim sasaran, melalui fungsi amino dan fenil.

Baru-baru ini perhatian yang besar telah ditumpukan kepada derivatif glukosida eugenol baharu. Di sini, sintesis biasanya dilakukan melalui tindak balas penggantian nukleofilik antara kumpulan fenol eugenol dan -D-tetra-O-acetylglucopyranosyl bromida [210-212]. Beberapa derivatif yang diperoleh menunjukkan aktiviti anti-bakteria [211] dan anti-kulat yang kuat, terutamanya terhadap spesies Candida yang berbeza [210,212,213].