Bahagian Kedua Ubat Guna Semula Untuk Penyakit Sangat Lazim: Pentoxifylline, Ubat Lama Dan Peluang Baru Untuk Penyakit Buah Pinggang Diabetik

PENTOXIFYLLINE DALAM DKD

Kawan lama-baru

Pentoxifylline [3,7-dimetil-1-(5-oxohexyl)-3,7-dihydro-1Hpurine-2,{{8 }}dione] ialah terbitan metilxanthine anti-radang yang menjanjikan dengan tindakan hemorheologi. Pentoxifylline telah diluluskan oleh FDA Amerika Syarikat untuk rawatan klaudikasio terputus-putus akibat penyakit vaskular periferi ＞30 tahun yang lalu [87-89]. Ubat ini mengurangkan kelikatan darah, pengagregatan eritrosit, ketegaran eritrosit, dan pengagregatan platelet. Peningkatan dalam fleksibiliti dan kebolehubah bentuk sel darah merah membawa kepada aliran darah yang lebih baik [89, 90]. Sifat farmakologi pentoxifylline telah kerap dikaji semula, dan bukti terkini menunjukkan kesan berfaedah lain yang mungkin dari ubat lama ini [91]. Oleh itu, penggunaan semula pentoxifylline telah dicadangkan untuk merawat iskemia otak, penyakit hati berlemak bukan alkohol, dan memelihara fungsi otot rangka [90].

Klik di sini untuk mendapatkankebaikan Cistanche

Sifat hemorheologi dan potensinya untuk mengurangkan tekanan intraglomerular menyebabkan minat awal terhadap pentoxifylline sebagai agen terapeutik dalam penyakit buah pinggang. Pada tahun 1982, Blagosklonnaia et al. [92] membentangkan bukti klinikal pertama kesan perlindungan buah pinggang pentoxifylline. Pesakit diabetes yang dirawat dengan 300 mg/hari pentoxifylline selama 3 minggu meningkatkan eGFR dan menurunkan proteinuria. Kemungkinan penggunaan pentoxifylline untuk perlindungan buah pinggang dalam DKD baru-baru ini diperbaharui kerana kajian menunjukkan kesan anti-radang, anti-proliferatif dan anti-fibrotik pentoxifylline [93, 94] (Jadual 1).

Satu siri lima ujian klinikal label terbuka yang dijalankan antara 1999 dan 2006 memfokuskan pada potensi kesan perlindungan buah pinggang pentoxifylline dalam DKD (Jadual 1). Pertama, Navarro et al. [95] melaporkan penurunan 42.2 dan 59.3 peratus dalam faktor nekrosis tumor serum (TNF ) dan tahap proteinuria, masing-masing, dalam sekumpulan kecil pesakit dengan DM dan CKD lanjutan di bawah rawatan pentoxifylline (400 mg/hari; 6 bulan) jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan. Di bahagian belakang, dua RCT label terbuka yang dijalankan oleh Aminorroaya et al. [96] dan Rodríguez-Morán et al. [97] juga melaporkan penurunan proteinuria dalam pesakit DM jenis 2 bukan hipertensi dengan mikroalbuminuria setanding dengan yang dicapai dengan rawatan ACEI (captopril) selepas pemberian 400 mg pentoxifylline tiga kali sehari (tid) untuk 2 (40 peratus dalam pentoxifylline). -kumpulan dan 38.5 peratus dalam kumpulan captopril) dan 6 bulan (77.2 peratus dalam kumpulan pentoxifylline dan 76.6 peratus dalam kumpulan captopril). Dalam percubaan rawak, label terbuka yang berikutnya, Navarro et al. [98] mendapati pengurangan peratusan tambahan dalam proteinuria sebanyak 11.2 peratus dalam pesakit DM yang dirawat ARB yang juga menerima 1200 mg/hari pentoxifylline selama 4 bulan; iaitu pesakit yang menerima pentoxifylline. Rawatan pentoxifylline juga menurunkan paras TNF serum dan kencing, tanpa perubahan ketara pada pesakit secara eksklusif di bawah terapi dengan ARB. Kesan antiproteinurik pentoxifylline dikaitkan dengan penurunan tahap TNF kencing [98]. Akhirnya, RCT seterusnya oleh Rodríguez-Morán et al. [99] baru-baru ini melaporkan penurunan dalam tahap kedua-dua perkumuhan protein air kencing dengan berat molekul tinggi dan rendah (masing-masing 73.8 dan 86.4 peratus penurunan) dalam pesakit DM jenis 2 mikroalbuminurik bukan hipertensi yang dirawat dengan 400 mg pentoxifylline ( tid selama 16 minggu) tidak menerima terapi ACEi atau ARB. Sebuah RCT yang diterbitkan oleh Badri et al. [100] menunjukkan penurunan 56 peratus dalam proteinuria dalam sekumpulan kecil pesakit bukan diabetes dengan glomerulonephritis dengan terapi pentoxifylline tambahan kepada sekatan RAS latar belakang tanpa menjejaskan eGFR. Percubaan klinikal lain dengan reka bentuk kajian yang berbeza, dos ubat, dan tempoh susulan, juga mengkaji kesan perlindungan buah pinggang pentoxifylline dengan keputusan yang secara amnya tidak meyakinkan. Percubaan klinikal terkawal label terbuka yang dijalankan oleh Diskin et al. [101] tidak menemui sebarang kesan antiproteinurik tambahan pentoxifylline dalam pesakit glomerulosklerosis diabetes dengan latar belakang terapi ACEI dan ARB selepas 1 tahun susulan. Kebimbangan penting kajian ini adalah reka bentuknya yang tidak rawak, bilangan peserta yang kecil (14 pesakit), dan penggunaan sekatan dwi RAS, yang mempunyai kebimbangan keselamatan yang penting [25, 112]. Dalam RCT dua buta, Perkins et al. [102] juga mendapati tiada perbezaan dalam proteinuria dalam 40 pesakit DKD dengan CKD ringan hingga sederhana selepas 1 tahun terapi tambahan pentoxifylline kepada sekatan RAS. Walau bagaimanapun, mereka memerhatikan nyahpecutan dalam penurunan fungsi buah pinggang dalam kumpulan yang dirawat dengan pentoxifylline jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan, dengan perbezaan min antara kumpulan 6.0 mL/min/1.73 m2, dan berpendapat bahawa proteinuria mungkin tidak selalunya merupakan hasil pengganti yang optimum. parameter dalam kajian ini.

Sehingga kini, RCT yang paling penting menilai kesan perlindungan buah pinggang pentoxifylline dalam DKD ialah kajian Pentoxifylline untuk Renoprotection dalam Nefropati Diabetik (PREDIAN), diterbitkan pada 2015 oleh Navarro Gonzalez et al. [84]. Kajian itu terdiri daripada 169 pesakit DM jenis 2 dengan CKD peringkat 3 dan 4 dan albuminuria sisa walaupun sekatan RAS. Selepas 2 tahun susulan, pesakit rawak kepada kumpulan aktif (1200 mg/hari pentoxifylline di atas sekatan RAS) menunjukkan penurunan dalam kadar perkembangan penyakit buah pinggang, dengan perbezaan min eGFR antara kumpulan 4.3 mL/ min/1.73 m2, disertai dengan penurunan 14.9 peratus dalam proteinuria (meningkat sebanyak 5.7 peratus dalam kumpulan kawalan). Nyahpecutan dalam penurunan GFR dalam lengan pentoxifylline bermula pada bulan 6 dan mencapai kepentingan statistik selepas 1 tahun, menunjukkan bahawa faedah terapeutik hanya boleh diperhatikan dalam jangka panjang. Selain itu, TNF air kencing menunjukkan penurunan 10.6 peratus dalam kumpulan pentoxifylline, tanpa perubahan dalam kumpulan kawalan.

suplemen cistanche

Pada masa ini, pengenalpastian peranan pusat keradangan dalam pembangunan dan perkembangan CKD dan kemungkinan sasaran terapeutiknya merupakan bidang penyelidikan yang penting untuk ahli nefrologi. Tindakan anti-radang yang ditimbulkan oleh pentoxifylline telah dikaitkan dengan kesan antialbuminurik [93, 113-118]. Dalam hal ini, kesan pemeliharaan fungsi antiproteinurik atau buah pinggang pentoxifylline juga didapati dalam subjek bukan diabetes. Goicoechea et al. [103] melaporkan penstabilan fungsi buah pinggang dan penurunan ketara dalam penanda keradangan, seperti TNF, fibrinogen, dan protein C-reaktif sensitiviti tinggi (CRP; penurunan 45.5, 11.1, dan 57.4 peratus, masing-masing) pada pesakit dengan tahap 3. CKD atau lebih tinggi yang menerima terapi pentoxifylline jika dibandingkan dengan mereka secara eksklusif pada sekatan RAS. Proteinuria tidak berkurangan dalam kumpulan pentoxifylline, walaupun terdapat keciciran dan kadar susulan yang tidak lengkap. Lin et al. [104] mendapati bahawa pentoxifylline di atas terapi latar belakang ARB menstabilkan GFR dan menurunkan proteinuria (-23.9 peratus ) dalam pesakit CKD peringkat 3 makroalbuminurik selepas 1 tahun susulan berbanding dengan monoterapi ARB, yang mana proteinuria meningkat 13.8 peratus . Selain itu, pentoxifylline menurunkan paras kencing TNF dan monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) (TNF : 42.8 peratus berbanding 18.8 peratus dan MCP-1: −28.9 peratus berbanding 6.2 peratus , untuk pentoxifylline dan kumpulan kawalan, masing-masing). Penurunan dalam kedua-dua parameter secara langsung berkaitan dengan perubahan proteinuria dalam kumpulan pentoxifylline. Chen et al. [105] melaporkan bahawa 800 mg/hari pentoxifylline selama 6 bulan menurunkan proteinuria dalam 17 pesakit dengan penyakit glomerular primer [36.5 peratus dan 33.9 peratus penurunan proteinuria spot dan 24 jam (g/g Cr)]. Penurunan ini dikaitkan dengan penurunan dalam purata penurunan peratusan kencing sebanyak 46 peratus dalam MCP{45}} tahap perkumuhan air kencing. Dalam kajian yang lebih besar, Chen et al. menerbitkan analisis retrospektif kajian yang terdiri daripada 661 pesakit dengan peringkat CKD 3-5 yang dirawat dengan pentoxifylline [106]. Sekali lagi, pentoxifylline di atas sekatan RAS mempunyai kesan perlindungan buah pinggang dalam subset pesakit dengan tahap proteinuria yang lebih tinggi. Satu percubaan yang dijalankan oleh Shu et al. [107] melaporkan penurunan 19.6 peratus dalam proteinuria pada bulan ketiga dan meningkatkan kelangsungan hidup rasuah menjelang akhir kajian dalam penerima pemindahan buah pinggang bukan diabetes dengan nefropati allograft kronik dan mikroalbuminuria yang dirawat dengan pentoxifylline selama sekurang-kurangnya 6 bulan.

Dua meta-analisis baru-baru ini melaporkan kesan pentoxifylline sahaja atau dalam kombinasi dengan rawatan lain dalam penurunan proteinuria dan pemeliharaan fungsi buah pinggang pada pesakit dengan CKD diabetes atau bukan diabetes. Dalam meta-analisis pertama, Leporine et al. [119] membuat kesimpulan bahawa pentoxifylline berkesan dalam mengurangkan proteinuria berbanding dengan kawalan, faedah yang lebih jelas pada pesakit dengan DM jenis 1, proteinuria yang lebih tinggi pada peringkat awal, dan kerosakan buah pinggang awal. Mereka juga mendapati peningkatan dalam fungsi buah pinggang (eGFR/pelepasan kreatinin) dalam jangka panjang dan pada pesakit dengan CKD yang lebih maju. Dalam meta-analisis kedua, Liu et al. [120] membuat kesimpulan bahawa pentoxifylline dalam kombinasi dengan sekatan RAS mengurangkan proteinuria dan melambatkan penurunan fungsi buah pinggang pada pesakit dengan CKD peringkat 3-5.

Akhir sekali, analisis kumpulan data pentadbiran seluruh negara pesakit CKD lanjutan yang mengenal pasti dua kohort sepadan skor kecenderungan (pengguna pentoxifylline dan bukan pengguna) melaporkan bahawa kumpulan pentoxifylline dilindungi daripada ESKD [121] Ini adalah bukti pertama keupayaan pentoxifylline dalam mengurangkan risiko ESKD walaupun pada pesakit dengan CKD lanjutan.

Cistanche tubulosa

Mekanisme perlindungan buah pinggang oleh pentoxifylline

Pentoxifylline ialah derivatif metil-xanthine dengan beberapa kesan termasuk perencatan bukan selektif phosphodiesterases (PDEs). Imbangan adenosin kitaran intraselular- 3,5-monophosphate (cAMP), penghantar isyarat kedua intraselular yang penting, bergantung terutamanya pada aktiviti dua enzim: adenilil siklase, yang memainkan peranan utama dalam kem sintesis dan PDE, yang menghidrolisis cAMP [122, 123]. Oleh itu, perencatan PDE oleh pentoxifylline menghalang degradasi cAMP (Rajah 1). Tahap cAMP yang tinggi, seterusnya, menggalakkan pengaktifan protein kinase A (PKA) yang membawa kepada fosforilasi pelbagai effector diikuti dengan perencatan laluan isyarat yang terlibat dalam proteinuria dan fibrosis buah pinggang [124-126].

PDE telah muncul sebagai sasaran yang menjanjikan untuk campur tangan farmakologi terhadap perkembangan CKD [127-129]. Sel mamalia mempunyai 11 keluarga gen (PDE1–PDE11) dan setiap keluarga merangkumi 1–4 gen berbeza, memberikan ˃20 gen dalam pengekodan mamalia ˃60 isoform PDE yang berbeza. In vitro, pentoxifylline menghalang isozim PDE3 dan/atau PDE4 melalui laluan yang bergantung kepada PKA [124, 126, 130]. Yang penting, isozim PDE3 dan PDE4 terutamanya dinyatakan dalam monosit dan neutrofil [131-133], yang menjadikannya sasaran terapeutik dalam banyak penyakit radang, termasuk asma, penyakit pulmonari obstruktif kronik, penyakit radang usus, psoriasis, keradangan sistem saraf, dan rheumatoid. arthritis [133]. Pentoxifylline membentangkan sifat anti-radang yang dimediasi oleh perencatan PDE yang menyokong potensi penggunaannya dalam perlindungan buah pinggang pesakit dengan DM [113-118]. Dalam model eksperimen, pentoxifylline memodulasi laluan isyarat atau komponen yang dicetuskan oleh sitokin radang. In vitro, pentoxifylline menghalang sintesis TNF yang disebabkan oleh endotoksin dalam makrofaj RAW 264.7 [108]. Pentoxifylline juga menghalang pengeluaran TNF yang disebabkan oleh endotoksin dalam kedua-dua serum tikus dan dalam sel eksudat peritoneal melekat yang berbudaya [93]. Dalam model tikus glomerulonephritis sabit, pentoxifylline mengenakan tindakan antiradang dan imunomodulator melalui perencatan TNF buah pinggang, ICAM-1, RANTES, MCP-1 dan OPN, dengan itu menyekat kecederaan buah pinggang progresif [109]. Begitu juga, pentoxifylline mengurangkan ekspresi buah pinggang sitokin pro-radang termasuk TNF dan IL6 dalam model tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin atau alloxan [110, 111], memperbaiki hipertrofi buah pinggang dan pengekalan natrium [110]. Percubaan klinikal yang menilai sifat anti-radang ubat ini dalam pesakit bukan diabetes melaporkan kesan modulasi yang besar pada pengeluaran sitokin radang dan molekul lekatan pada pesakit dengan penyakit arteri koronari dan aterosklerosis [134, 135]. Begitu juga, pentoxifylline menurunkan ekspresi TNF dan interferon-gamma Tcell dalam pesakit ESKD [136].

Seperti yang dibincangkan di atas, kebanyakan RCT yang menilai kesan buah pinggang pentoxifylline pada pesakit dengan DM telah menunjukkan perlindungan buah pinggang, dibuktikan dengan penurunan proteinuria dan, dalam beberapa kes, peningkatan atau pemeliharaan GFR (Rajah 2). Yang penting, beberapa RCT juga memerhatikan penurunan ketara dalam parameter keradangan. Kesan antiproteinurik pentoxifylline telah dikaitkan dengan penurunan ketara dalam tahap TNF [95, 99]. Begitu juga, ujian klinikal yang dijalankan pada pesakit CKD dengan tahap 3 atau lebih tinggi melaporkan penstabilan fungsi buah pinggang dan penurunan tahap peredaran TNF, fibrinogen, dan CRP selepas rawatan dengan pentoxifylline [118] dan penurunan dalam proteinuria dan paras kencing TNF dan MCP1 selepas 1 tahun pada tambahan pentoxifylline kepada terapi latar belakang ARB [104]. Percubaan PREDIAN [84] menilai kesan pelindung buah pinggang pentoxifylline dalam pesakit DKD di bawah sekatan RAS. Selepas 2 tahun, pesakit yang menggunakan pentoxifylline menunjukkan penurunan dalam perkembangan penyakit buah pinggang yang disertai dengan penurunan proteinuria dan tahap TNF kencing. Dua meta-analisis juga menunjukkan penurunan pengeluaran sitokin proinflamasi sebagai penjelasan yang paling mungkin untuk kesan antiproteinurik ini dalam pesakit DKD [137] dan menyimpulkan bahawa pentoxifylline secara tambahan mengurangkan proteinuria dan TNF dalam pesakit DKD yang menerima perencat RAS [138].

Kesan pentoxifylline yang tidak dijangka dalam pesakit DKD boleh menjadi rangsangan faktor yang menggalakkan kesihatan buah pinggang [139]. Protein Klotho adalah pengawal selia penting metabolisme mineral terutamanya dinyatakan dalam sel epitelium tiub buah pinggang dan, pada tahap yang lebih rendah, dalam kelenjar paratiroid, plexus koroid otak, tisu vaskular, dan sel darah periferal [140, 141]. Dua bentuk Klotho boleh didapati: protein transmembran satu laluan dan bentuk larut yang dihasilkan daripada pembelahan proteolitik domain ekstraselular bentuk terikat membran [142]. Klotho larut ditemui dalam cecair serebrospinal, air kencing, dan darah, dan menurun pada pesakit CKD dengan perkembangan penyakit. Klotho mempunyai kesan anti-penuaan dan pelindung buah pinggang. Pencegahan epigenetik khusus Klotho downregulation menghalang kecederaan buah pinggang akut pada tikus [143]. Menariknya, pesakit dengan DM jenis 2 juga mempunyai tahap Klotho larut yang lebih rendah [144, 145] dan Klotho buah pinggang berkurangan dalam biopsi daripada pesakit dengan peringkat awal DKD [146]. Diambil bersama, data ini menunjukkan potensi utiliti Klotho sebagai biomarker awal kerosakan buah pinggang dalam pesakit DM jenis 2 dan kepada downregulation Klotho sebagai pemacu perkembangan DKD [147]. Lebih-lebih lagi, Klotho telah dikaitkan secara songsang dengan keradangan. Sitokin pro-radang seperti TNF dan TWEAK (faktor nekrosis tumor seperti induk lemah apoptosis) menghalang ekspresi Klotho buah pinggang dalam cara pengantaraan NF-κB dalam vivo dan in vitro [148-151]. Terjemahan klinikal pemerhatian ini disokong oleh analisis post hoc percubaan PREDIAN [84]. Pentadbiran pentoxifylline kepada pesakit DM jenis 2 dengan CKD peringkat 3 dan 4 menurunkan serum dan TNF kencing dan meningkatkan tahap Klotho serum dan kencing [85]. Walaupun mekanisme yang tepat tidak diketahui, hipotesis yang boleh dilaksanakan ialah rangsangan pengeluaran Klotho oleh pentoxifylline mungkin disebabkan oleh sifat anti-radangnya, walaupun dalam sel-sel tubular yang dikultur, pentoxifylline secara langsung menghalang regulasi rendah ekspresi Klotho yang disebabkan oleh albuminuria [85, 152]. ]. Selain itu, pentoxifylline meningkatkan Klotho sel tubular melebihi paras asas, menunjukkan bahawa menggalakkan ekspresi buah pinggang mungkin merupakan salah satu mekanisme perlindungan buah pinggang oleh pentoxifylline. Lebih-lebih lagi, kajian eksperimen yang diterbitkan baru-baru ini, mengesahkan kesan positif dos terapeutik pentoxifylline (10 ug/mL) pada ekspresi Klotho dalam sel RAW 264.7, menunjukkan bahawa peraturan peningkatan ini tidak terhad kepada sel buah pinggang [153].

Herba Cistanche

KESIMPULAN DAN PERSPEKTIF MASA DEPAN

Beban global diabetes diramalkan meningkat secara mendadak dalam dekad akan datang selari dengan peningkatan obesiti. Salah satu komplikasi diabetes yang paling penting ialah DKD, yang secara ketara meningkatkan morbiditi dan mortaliti kardiovaskular, menentukan kemerosotan yang ketara dalam kualiti hidup. Sesungguhnya, CKD ditetapkan untuk menjadi penyebab kematian global kelima menjelang 2040 [154]. Dalam kajian kohort retrospektif yang besar baru-baru ini termasuk 65 000 orang dewasa dengan DM jenis 2 dan CKD, perkadaran tinggi (10 peratus –17 peratus ) pesakit menunjukkan perkembangan penyakit sepanjang median susulan hanya 2 tahun [153] . Kajian terdahulu juga menunjukkan bahawa DM adalah penyebab yang lebih kerap untuk perkembangan dipercepatkan daripada CKD ke ESKD berbanding dengan peramal lain termasuk proteinuria, kegagalan jantung, anemia, dan tekanan darah sistolik yang tinggi [155].

Walaupun dengan penggunaan meluas agonis reseptor SGLT2i dan GLP{1}}, risiko sisa yang besar bagi perkembangan DKD kekal. Oleh itu, terdapat keperluan untuk mencari sasaran dan strategi terapeutik baru. Pentoxifylline merupakan ubat yang berpotensi untuk digunakan semula untuk rawatan DKD. Walaupun penggunaan semula pentoxifylline merupakan peluang yang menjanjikan dalam menyediakan akses kos rendah kepada terapi yang boleh dilaksanakan di DKD, pelbagai cabaran masih kekal. Satu kajian baru-baru ini melaporkan peningkatan risiko kejadian pendarahan besar pada pesakit CKD pada rawatan pentoxifylline [156]. Populasi ini membawa risiko pendarahan yang lebih tinggi kerana kehadiran disfungsi platelet dan anemia, terutamanya pada pesakit dengan albuminuria [157, 158].

Seperti yang ditunjukkan oleh Leporini et al. [119] dalam kajian sistematik dan meta-analisis yang bertujuan untuk menilai faedah pentoxifylline pada hasil buah pinggang dalam pesakit CKD, sama ada ubat ini mungkin berguna untuk melambatkan perkembangan penyakit masih sebahagiannya tidak dijawab atas sebab yang pasti. Salah satu daripadanya ialah heterogeniti kajian mengenai saiz sampel, dos pentoxifylline, populasi dalam kajian (peringkat dan etiologi CKD, tahap proteinuria), kumpulan kawalan, dan rawatan penyekat RAS yang serentak. Kebanyakan RCT adalah kualiti metodologi yang rendah dan dijalankan dengan saiz sampel yang kecil dan hanya menyediakan data jangka pendek untuk titik akhir fungsi buah pinggang pengganti seperti eGFR atau kreatinin serum, proteinuria dan albuminuria.

Kajian masa depan dengan susulan yang lebih lama, saiz sampel yang lebih besar, dan hasil klinikal yang sukar diperlukan. Untuk pengetahuan kami, pada masa ini, ujian klinikal dua fasa IV sedang menilai kesan pentoxifylline dalam perkembangan pesakit DKD. Hal Ehwal Veteran (VA) PTXRx (NCT03625648) ialah RCT dua buta, terkawal plasebo, berbilang pusat yang direka untuk menilai kegunaan pentoxifylline, apabila ditambah kepada penjagaan biasa, dalam penurunan kejadian ESRD atau kematian pada pesakit dengan jenis 2 diabetes dengan DKD [159]. Pendaftaran pesakit untuk kajian ini (yang dianggarkan seramai 2510 peserta) bermula pada 2019 dan tarikh penyiapan utama adalah pada awal 2028. Percubaan klinikal kedua dalam kursus, PENFOSIDINE (Kesan Pentoxifylline dalam Pesakit Dengan Nefropati Diabetik, NCT03664414 ), bermula pada 2018. PENFOSIDINE merangkumi 196 pesakit dengan DKD dan objektifnya termasuk menilai kesan antioksidan, anti-radang dan antifibrotik menerima pentoxifylline (400 mg/tiga kali sehari) selama 2 tahun. Keputusan ujian ini akan menjelaskan kesan jangka panjang pentoxifylline pada pelbagai penanda keradangan, tekanan oksidatif, dan fibrosis, pada penanda pengganti fungsi buah pinggang seperti penurunan proteinuria dan perubahan dalam eGFR, dan pada titik akhir yang keras seperti sebagai ESRD dan kematian.

Ekstrak cistanche

Walau apa pun, masalah penting yang menghadapi penggunaan semula banyak ubat, termasuk pentoxifylline, adalah ketiadaan eksklusif untuk industri. Memandangkan pentoxifylline telah diluluskan untuk klaudikasi sekejap, tiada kajian dijalankan tentang kegunaannya untuk penyakit lain sebelum kelulusan atau sebelum tamat tempoh paten. Ini menunjukkan bahawa pembiayaan untuk penyelidikan masa depan sangat terjejas walaupun penyelidikan semasa mungkin menunjukkan keberkesanan pentoxifylline dalam penyakit lain. Syarikat-syarikat farmaseutikal mendapati ia kurang menguntungkan mengalihkan sumber ke arah tujuan semula program memandangkan kekurangan peraturan piawai yang memastikan perlindungan pasaran. Selain itu, walaupun selepas kelulusan pemasaran, preskripsi luar label dan tidak berlesen bagi versi generik ubat lama ini meninggalkan sedikit atau tiada ruang untuk keuntungan untuk industri. Oleh itu, RCT penting dalam mencari petunjuk DKD untuk pentoxifylline harus dibiayai oleh program percubaan yang disokong kerajaan.

Di samping itu, petunjuk baru yang berjaya bagi ubat yang digunakan semula memerlukan pengetahuan yang luas tentang patogenesis penyakit sasaran, serta mekanisme tindakan ubat yang dipostulatkan. Data semasa menunjukkan keupayaan pentoxifylline untuk memperlahankan perkembangan CKD apabila terdapat makroalbuminuria, walaupun dalam peringkat lanjut DKD dengan terapi penyekat RAS yang maksimum. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat bukti untuk kesan anti-radang, mekanisme tepat untuk kesan berfaedah tidak diketahui dan mungkin juga melibatkan peningkatan pengeluaran Klotho. Laluan patogenik untuk DKD kurang difahami, seperti yang ditunjukkan oleh toolkit terapeutik yang lemah dan keradangan gred rendah hanyalah salah satu mekanisme penyumbang yang saling berkaitan bersama dengan hiperglikemia, metabolisme lipid yang diubah, hiperaktivasi RAS dan peningkatan aktiviti simpatik. Walau apa pun, kajian mendalam tentang potensi terapeutik tersembunyi pentoxifylline dan penggunaan semulanya untuk petunjuk baharu DKD menawarkan harapan yang besar untuk mengurangkan baki risiko buah pinggang dan mencegah pertumbuhan wabak DKD.

RUJUKAN

87. Pentadbiran Makanan & Dadah AS. Drugs-FDA: Produk Ubat yang Diluluskan FDA. http://www.accessdata.fda.gov (15 Oktober 2021, tarikh terakhir diakses)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et al. Rawatan klaudikasi sekejap dengan pentoxifylline: 12 bulan, jarak berjalan percubaan rawak dan peredaran mikro. Angiologi 2002; 53: 7–12

89. Aviado DM, Porter JM. Pentoxifylline: ubat baru untuk rawatan claudication sekejap-sekejap. Mekanisme tindakan, farmakokinetik, keberkesanan klinikal, dan kesan buruk. Farmakoterapi 1984; 4: 297–307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. Farmakologi pentoxifylline, agen hemorheologi untuk rawatan klaudikasi sekejap. Angiologi 1984; 35: 407–417

91. Loceng DSH. Adakah kesan protean pentoxifylline dalam terapi diabetes dan komplikasinya masih relevan? Diabetes Ther 2021; 12: 3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV et al. Kesan trental pada indeks fungsi buah pinggang dalam diabetes mellitus. Probl Endokrinol 1982; 28: 3–8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR et al. Penindasan pentoxifylline terhadap transkripsi gen faktor nekrosis tumor. Pembedahan 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et al. Menggunakan semula pentoxifylline untuk rawatan fibrosis: gambaran keseluruhan. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A et al. Perkumuhan protein kencing dan faktor nekrosis tumor serum pada pesakit diabetes dengan kegagalan buah pinggang lanjutan: kesan pentadbiran pentoxifylline. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458–463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et al. Perbandingan kesan pentoxifylline dan captopril pada proteinuria pada pesakit diabetes mellitus jenis 2. Nephron Clin Pract 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. Pentoxifylline adalah sama berkesannya dengan captopril dalam pengurangan mikroalbuminuria dalam pesakit diabetes jenis 2 bukan hipertensi-Percubaan setara rawak. Clin Nephrol 2005; 64: 91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et al. Kesan antiproteinurik tambahan pentoxifylline pada pesakit dengan diabetes jenis 2 di bawah sekatan reseptor angiotensin II: percubaan terkawal, rawak, jangka pendek. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119– 2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV et al. Kesan pentoxifylline pada profil perkumuhan protein kencing pesakit diabetes jenis 2 dengan microproteinuria: percubaan rawak terkawal dua kali buta, plasebo. Clin Nephrol 2006; 66: 3–10

100. Badri S, Dashti-Khavidaki S, Ahmadi F et al. Kesan addon pentoxifylline pada proteinuria dalam glomerulonephritis membran: 6-percubaan terkawal plasebo sebulan. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM et al. Adakah penambahan pentoxifylline mengurangkan proteinuria pada pesakit dengan glomerulosklerosis diabetes refraktori kepada dos maksimum kedua-dua perencat enzim penukar angiotensin dan penyekat reseptor angiotensin? J Nephrol 2007; 20: 410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL et al. Kesan pentoxifylline pada penurunan GFR dalam CKD: percubaan terkawal plasebo, dua buta, rawak, terkawal. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. Kesan pentoxifylline pada parameter keradangan dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik: percubaan rawak. J Nephrol 2012; 25: 969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, et al. Kesan pentoxifylline sebagai tambahan kepada losartan pada proteinuria dan GFR dalam CKD: percubaan rawak 12 bulan. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464–474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, et al. Pentoxifylline memulihkan proteinuria melalui penindasan protein chemoattractant monocyte renal-1 pada pesakit dengan penyakit glomerular primer proteinurik. Int Buah Pinggang 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P et al. Kesan renoprotektif menggabungkan pentoxifylline dengan perencat enzim penukar angiotensin atau penyekat reseptor angiotensin II dalam penyakit buah pinggang kronik yang maju. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219– 226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH et al. Kesan pentoxifylline pada fungsi cantuman penerima pemindahan buah pinggang yang rumit dengan nefropati allograft kronik. Clin Nephrol 2007; 67: 157–163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. Dexamethasone dan pentoxifylline menghalang sintesis faktor cachectin/tumor nekrosis yang disebabkan oleh endotoksin pada titik berasingan dalam laluan isyarat. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL, et al. Pentoxifylline menyekat faktor nekrosis tumor buah pinggang-alfa dan memperbaiki glomerulonefritis bulan sabit eksperimen pada tikus. Pemindahan Dail Nephrol 2004; 19: 1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. Pentoxifylline memperbaiki ekspresi faktor nekrosis tumor buah pinggang, pengekalan natrium, dan hipertrofi buah pinggang pada tikus diabetes. Am J Nephrol 2004; 24: 352– 359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et al. Pentoxifylline mengurangkan proses keradangan pada tikus diabetes: hubungan dengan penurunan sitokin pro-radang dan sintase nitrik oksida yang boleh diinduksi. J Inflamm (Lond) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sekatan sistem renin-angiotensin dwi untuk perlindungan nefroproteksi: masih dalam penelitian. Nephron 2015; 129: 39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et al. Modulasi sitokin oleh PX berbeza mempengaruhi protein fasa akut tertentu semasa sepsis pada tikus. Kandungan Am J Physiol 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et al. Kesan pentoxifylline, pentifylline, dan gamma-interferon pada percambahan, pembezaan, dan sintesis matriks fibroblas buah pinggang manusia. Pemindahan Dail Nephrol 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. Kesan anti-radang perencat fosfodiesterase pentoxifylline dalam tikus. Pharmacol Res 2003; 47: 331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. Pentoxifylline mengurangkan kerosakan oksidatif pada tisu buah pinggang yang disebabkan oleh streptozotocin dalam tikus. Exp Diabesity Res 2004; 5: 245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Peranan sitokin radang dalam nefropati diabetik. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Derma-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Sitokin radang dalam nefropati diabetik. J Diabetes Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et al. Kesan pentoxifylline pada hasil buah pinggang dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik: kajian sistematik dan meta-analisis. Pharmacol Res 2016; 107: 315–332

120. Liu D, Wang LN, Li HX et al. Pentoxifylline ditambah ACEIs/ARBs untuk proteinuria dan fungsi buah pinggang dalam penyakit buah pinggang kronik: meta-analisis. J Int Med Res 2017; 45: 383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et al. Pentoxifylline mengurangkan risiko dialisis pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik lanjutan. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 442–449

122. Lugnier C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamili: sasaran baharu untuk pembangunan agen terapeutik tertentu. Pharmacol Ther 2006; 109: 366–398

123. Cheng J, Grande JP. Perencat nukleotida phosphodiesterase (PDE) kitaran: agen terapeutik baru untuk penyakit buah pinggang progresif. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Pentoxifylline menghalang ekspresi cyclin D1 yang dirangsang oleh faktor pertumbuhan platelet dalam sel mesangial dengan menyekat translokasi membran Akt. Mol Pharmacol 2003; 64: 811–822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Pentoxifylline melemahkan fibrosis tubulointerstitial dengan menyekat transkripsi Smad3/4-teraktif dan kesan profibrogenik faktor pertumbuhan tisu penghubung. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, et al. Kawal selia dua ekspresi protein kemoattraktan CCL2/monocyte nekrosis fac-tor-alpha-induced tumor{5}} dalam sel otot licin vaskular oleh faktor nuklear-kappaB dan protein pengaktif-1: modulasi oleh perencatan fosfodiesterase jenis III. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978–986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: kajian semula farmakodinamik dan sifat farmakokinetiknya serta keberkesanan terapeutiknya. Dadah 1987; 34: 50–97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Sasaran terapeutik untuk merawat penyakit buah pinggang fibrotik. Transl Res 2015; 165: 512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Penyakit buah pinggang diabetes: patofisiologi dan sasaran terapeutik. J Diabetes Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM,Wu KD, Tsai TJ et al. Pentoxifylline menghalang pembiakan disebabkan oleh PDGF sintesis kolagen yang dirangsang oleh TGF-beta oleh sel otot licin vaskular. J Mol Sel Kardiol 1999; 31: 773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. Analisis profil isoenzim PDE dalam sel dan tisu dengan kaedah farmakologi. Dalam perencat fosfodiesterase. Eur Respir J 1995; 8: 1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM et al. Phosphodiesterase 4B2 ialah spesies phosphodiesterase yang dominan dan menjalani peraturan pembezaan ekspresi gen dalam monosit dan neutrofil manusia. Mol Pharmacol 1999; 56: 170– 174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Phosphodiesterase-4 perencat untuk rawatan penyakit radang. Front Pharmacol 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et al. Pentoxifylline mengurangkan pro-radang dan meningkatkan aktiviti anti-radang pada pesakit dengan penyakit arteri koronari-Kajian terkawal plasebo rawak. Aterosklerosis 2008; 196: 434–442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J et al. Pentoxifylline mengurangkan tahap serum molekul lekatan dalam pesakit aterosklerosis. Iran Biomed J 2014; 18: 23–27

136. Cooper A. Pentoxifylline meningkatkan tahap hemoglobin pada pesakit dengan anemia tahan erythropoietin dalam kegagalan buah pinggang. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, et al. Kesan pentoxifylline pada proteinuria dalam penyakit buah pinggang diabetes: meta-analisis. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Tian ML, Shen Y, Sun ZL et al. Keberkesanan dan keselamatan menggabungkan pentoxifylline dengan perencat enzim penukar angiotensin atau penyekat reseptor angiotensin II dalam nefropati diabetik: analisis meta. Int Urol Nephrol 2015; 47: 815–822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA et al. Downregulation faktor pelindung buah pinggang oleh keradangan: peranan faktor transkripsi dan mekanisme epigenetik. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: F1329– F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutasi gen Klotho tikus membawa kepada sindrom yang menyerupai penuaan. Alam 1997; 390: 45–51

141. Derma-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et al. Ekspresi sistem FGF23 / KLOTHO dalam tisu vaskular manusia. Int J Cardiol 2013; 165: 179–183

142. Mencke R, Harms G, Moser J et al. MRNA Klotho alternatif manusia ialah sasaran pereputan mRNA yang dimediasi karut yang disambung secara tidak cekap dalam penyakit buah pinggang. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T et al. Pengaktifan gen sasaran in vivo melalui modulasi trans-epigenetik pengantara CRISPR/Cas9-. Sel 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et al. Persatuan larut plasma -klotho dengan pro-endothelin-1 dalam pesakit diabetes jenis 2. Aterosklerosis 2014; 233: 415– 418

145. Wu C, Wang Q, Lv C et al. Perubahan tahap klotho dan NGAL serum dan korelasinya dalam pesakit diabetes mellitus jenis 2 dengan peringkat albumin kencing yang berbeza. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al.Penurunan buah pinggang - Ekspresi Klotho dalam nefropati diabetes awal pada manusia dan tikus dan kemungkinan peranannya dalam perkumuhan kalsium kencing. Int Buah Pinggang 2012; 81: 539–547

147. Kim SS, Song SH, Kim IJ et al. Pengurangan plasma -Klotho meramalkan perkembangan nefropati dalam pesakit diabetes jenis 2. J Diabetes Rumit 2016; 30: 887–892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD et al. Sitokin radang TWEAK dan TNF mengurangkan ekspresi klotho buah pinggang melalui NF-κB J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N, et al. Kekurangan Klotho menyumbang kepada peningkatan keradangan dalam buah pinggang model tetikus db/db diabetes melalui fosforilasi RelA (serine)536. Diabetes 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C et al. Persatuan antara tahap serum Klotho dan sitokin radang dalam penyakit kardiovaskular: kajian kawalan kes. Penuaan (Albany NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N et al. Perkembangan penyakit buah pinggang kronik di kalangan pesakit diabetes jenis 2 yang dikenal pasti dalam tuntutan pentadbiran AS: kajian kohort populasi. Clin Buah Pinggang J 2020; 14: 1657–1664

152. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD et al. Albuminuria menurunkan regulasi faktor anti-penuaan klotho: pautan yang hilang berpotensi menjelaskan persatuan albuminuria patologi dengan kematian pramatang. Adv Ther 2020; 37: 62–72

153. Seo MH, Kim DW, Kim YS, et al. Perubahan ekspresi protein yang disebabkan oleh Pentoxifylline dalam sel RAW 264.7 seperti yang ditentukan oleh kromatografi cecair berprestasi tinggi berasaskan imunopresipitasi. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, et al. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), Persekutuan Pesakit Buah Pinggang Eropah (EKPF) RICORS2040: keperluan untuk penyelidikan kolaboratif dalam penyakit buah pinggang kronik. Clin Buah Pinggang J 2021; 15: 372– 387

155. Go AS, Yang J, Tan TC et al. Kadar kontemporari dan peramal perkembangan cepat penyakit buah pinggang kronik pada orang dewasa dengan dan tanpa diabetes mellitus. BMC Nephrol 2018; 19: 146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et al. Risiko kejadian pendarahan besar pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik pada rawatan pentoxifylline. Sci Rep 2021; 11: 13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A et al. Penyakit buah pinggang kronik dan risiko pendarahan pada pesakit yang berisiko kardiovaskular tinggi: kajian kohort. J Thromb Haemost 2018; 16: 65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ et al. Risiko pendarahan perioperatif pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik: kajian sistematik dan meta-analisis. Ann Surg 2013; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, et al. Pentoxifylline dalam penyakit buah pinggang diabetes (VA PTXRx): protokol untuk percubaan terkawal rawak pragmatik. BMJ Terbuka 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3, Alberto Ortiz 4,6, dan Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Sepanyol,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Sepanyol,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Sepanyol,

4 Departamento de Nefrologia e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Sepanyol,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Sepanyol,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Sepanyol,

7 Servicio de Nefrologia, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Sepanyol

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Sepanyol