Bahagian Kedua Menyiasat Peluang Rawatan Baru Untuk Pesakit Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik dalam Diabetes Jenis 2: Peranan Finerenone

Projek Finerenone Fasa iii

FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD adalah berskala besar (masing-masing n ¼ 5674 dan n ¼ 7354) antarabangsa, rawak, dua buta, ujian terkawal plasebo yang menyiasat keberkesanan dan keselamatan enone yang lebih baik dalam mengurangkan perkembangan CKD dan kematian CV dan morbiditi pada pesakit dengan CKD dan T2D [43, 44]. Kajian itu mendaftarkan pesakit dari 48 negara dan wilayah di 6 benua (Rajah 3 dan data Tambahan, Rajah 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD adalah percubaan bebas yang didorong oleh peristiwa yang secara individu, dengan jumlah bilangan titik akhir utama terakru, memberikan kuasa minimum 90 peratus untuk mengesan pengurangan risiko relatif 20 peratus dalam titik akhir utama masing-masing dengan enon yang lebih halus berbanding dengan plasebo. Percubaan direka bentuk untuk memasukkan titik akhir primer dan sekunder utama yang biasa dan timbal balik yang terdiri daripada hasil buah pinggang dan CV yang penting dan relevan (Rajah 3). Titik akhir utama FIDELIO-DKD ialah gabungan masa kepada kejadian pertama kegagalan buah pinggang, yang ditakrifkan sebagai sama ada permulaan dialisis kronik selama 90 hari atau pemindahan buah pinggang (ESKD) atau eGFR yang berterusan<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Titik akhir sekunder lain termasuk kematian dan kemasukan ke hospital daripada sebarang sebab. Titik akhir penerokaan seperti cerun eGFR tahunan juga akan dikaji. Di samping itu, percubaan akan menilai secara prospektif perubahan dalam kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan, yang akan dinilai dalam semua pesakit menggunakan 36-item Kualiti Hidup Penyakit Buah Pinggang dan 5-peringkat Kualiti Hidup Eropah { {3}} Soal selidik dimensi. Lebih-lebih lagi, ujian akan merangkumi subkajian ekokardiografi dan biomarker, dengan itu menyumbang kedalaman wawasan yang mempertimbangkan patofisiologi serta hasil yang berpusatkan pesakit, aspek yang belum pernah ditangani setakat ini dalam populasi pesakit ini.

Klik di sini untuk mendapatkanfaedah Cistanche

Membandingkan populasi FIGARO-DKD dan FIDELIO-DKD dengan ujian lain dalam CKD dengan T2D

Pesakit dengan eGFR yang dipelihara selalunya dikecualikan daripada CKD dengan ujian T2D. Kumpulan pesakit yang kurang dikaji sebelum ini mengenai hasil buah pinggang dan CV, seperti mereka yang mempunyai albuminuria tinggi (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/min/1.73 m2 (Rajah 4A dan Jadual 1) kini diwakili dengan baik. Secara keseluruhan, 39.9 peratus (5196/ 13 028) pesakit yang termasuk dalam kedua-dua ujian sepadan dengan populasi ini dengan eGFR yang dipelihara.

Untuk mengukur risiko kardiorenal dengan lebih baik dalam populasi pesakit FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD, kami menggunakan alat yang disahkan. Kumpulan kerja KDIGO CKD menggunakan gabungan kategori eGFR dan UACR dalam alat stratifikasi risikonya untuk meramalkan hasil CKD dan CV [12]. Keputusan ditunjukkan dalam Rajah 4B. Sepanjang dua ujian, skor risiko KDIGO sederhana, tinggi dan sangat tinggi dicatatkan dalam 10, 41.1, dan 48.3 peratus pesakit, masing-masing; ~ 90 peratus mempunyai sekurang-kurangnya risiko tinggi hasil klinikal utama.

Ekstrak Cistanche dan serbuk Cistanche

Untuk membandingkan lebih lanjut populasi pesakit FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD dengan ujian lain, kami memplot anggaran ringkasan data asas UACR dan eGFR yang didaftarkan dalam CKD baru-baru ini dalam ujian T2D yang menyiasat hasil CV dan/atau buah pinggang (Rajah 5; Data tambahan, Rajah 2 dan Data tambahan, Jadual 2). Populasi albuminuria yang tinggi kurang diwakili dalam ujian lain tetapi diwakili dengan baik dalam program FIDELIODKD dan FIGARO-DKD, di mana 4070 (31.2 peratus) pesakit mempunyai albuminuria yang tinggi pada peringkat awal (Rajah 5; Data tambahan, Rajah 2 dan data Tambahan, Jadual 2) . Albuminuria adalah penanda risiko bebas untuk CV dan kematian semua sebab, walaupun pada tahap dalam julat normal atas [8, 9]. Sehubungan itu, populasi CV yang berisiko tinggi ini seharusnya memberikan gambaran yang lebih mendalam tentang kemungkinan manfaat enon yang lebih baik untuk mengurangkan hasil CV dalam kumpulan pesakit dengan peringkat awal CKD ini.

Walaupun populasi percubaan terkumpul berisiko tinggi untuk kejadian CV dan mempunyai purata eGFR yang lebih rendah pada peringkat awal berbanding dengan percubaan CREDENCE (Canagliflozin dan Peristiwa Renal dalam Diabetes dan Penilaian Klinikal Nefropati) canagliflozin pada pesakit dengan T2D dan CKD (Jadual 1; Tambahan. data, Jadual 2 dan data Tambahan, Rajah 2), populasi FIDELIODKD dan FIGARO-DKD dikawal dengan baik berbanding percubaan CREDENCE mengenai garis dasar HbA1c dan tekanan darah sistolik yang lebih rendah (Jadual 1; Data tambahan, Jadual 2). Menilai populasi pesakit yang dikawal dengan baik meminimumkan variasi dan faktor yang mengelirukan dalam hasil percubaan. Tambahan pula, ia membenarkan pengesahan potensi manfaat kardiorenal enon yang lebih halus sebagai tambahan kepada standard penjagaan terbaik untuk kawalan glisemik dan risiko CV.

Percubaan FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD direka bentuk untuk menyiasat kesan enone yang lebih halus terhadap mengurangkan risiko penyakit CV dalam FIGARO-DKD serta perkembangan CKD dalam FIDELIO-DKD, tetapi mengesahkan silang penemuan dalam satu program percubaan. Tiada program percubaan sebelumnya telah direka bentuk dengan cara ini. Seperti ujian lain, FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD menyiasat pesakit yang menerima standard penjagaan yang diluluskan dengan dos berlabel ACEi atau ARB yang boleh diterima maksimum (Jadual 1). Selain itu, ~7 peratus pesakit yang disertakan turut menerima agonis reseptor SGLT2is dan peptida seperti glukagon{11}} pada garis dasar (Jadual 1). Walaupun populasi yang menerima SGLT2adalah dalam ujian FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD adalah secara perbandingan kecil, subkumpulan ini mungkin memberikan cerapan tentang kesan menerima kedua-dua enone yang lebih halus dan SGLT2i.

Herba Cistanche

Kesimpulan

Kajian FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD terdiri daripada program hasil CKD terbesar setakat ini dan akan menentukan kesan pendekatan baru terhadap rawatan CKD dalam T2D yang menyasarkan proses penyakit yang mendasari. Pendekatan ini memanjangkan jangkauan pesakit CKD dengan memasukkan subkumpulan kardiorenal yang belum dipelajari dan berisiko tinggi. Oleh itu, ujian sengaja memasukkan pesakit dengan albuminuria tinggi dan sangat tinggi pada risiko kardiorenal yang tinggi walaupun standard penjagaan terbaik untuk kawalan glisemik dan kawalan faktor risiko CV (Jadual 1). Selain itu, ujian dikuasakan untuk menunjukkan keberkesanan dan keselamatan pada buah pinggang utama dan hasil CV dalam populasi berisiko tinggi ini. Akhir sekali, ujian FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD adalah kajian keunggulan yang telah ditetapkan berbanding ujian keselamatan dan menilai rawatan yang tidak mempunyai kesan penurunan glukosa. Percubaan ini berpotensi untuk mengurangkan perkembangan CKD dan memberikan perlindungan kardiorenal pada pesakit dengan T2D merentasi kontinum CKD. Percubaan dijangka selesai pada 2020 dan 2021, masing-masing

Pil cistanche

RUJUKAN

1. Yayasan Buah Pinggang Kebangsaan. Garis panduan amalan klinikal KDOQI untuk diabetes dan CKD: kemas kini 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Persekutuan Diabetes Antarabangsa. Atlas Diabetes IDF, edisi ke-9. Brussels: Persekutuan Diabetes Antarabangsa, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Penyakit buah pinggang peringkat akhir. Pakar Perubatan Am Fam 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Beban global penyakit buah pinggang dan matlamat pembangunan mampan. Org Kesihatan Dunia Bull 2018; 96: 414–422

5. Perkhidmatan Kesihatan Negara. Penyakit Buah Pinggang Kronik di England: Kos Manusia dan Kewangan. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Diabetes dengan penglibatan buah pinggang awal mungkin memendekkan jangka hayat sebanyak 16 tahun. Int Buah Pinggang 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Menguruskan risiko diabetes dan kardiovaskular dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik. Endokrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Pengaruh albuminuria pada risiko kardiovaskular pada pesakit dengan penyakit arteri koronari yang stabil. Edaran 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Penyakit buah pinggang kronik dan risiko kardiovaskular: epidemiologi, mekanisme, dan pencegahan. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Penyakit buah pinggang dalam diabetes. Dalam: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (eds). Diabetes di Amerika, ed ke-3. Penerbitan 17-1468. Bethesda, MD, Institut Kesihatan Negara, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Penyakit buah pinggang kencing manis: cabaran, kemajuan, dan kemungkinan. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global Kumpulan Kerja CKD. Garis panduan amalan klinikal KDIGO 2012 untuk penilaian dan pengurusan penyakit buah pinggang kronik. Buah Pinggang Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Persatuan Diabetes Amerika. Komplikasi mikrovaskular dan penjagaan kaki: piawaian penjagaan perubatan dalam diabetes. Penjagaan Diabetes 2020; 43(Bekalan 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2 dan nefropati. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan novel bukan steroid dalam kegagalan jantung dan penyakit kardiorenal: perbandingan di bangku dan sisi katil. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan bukan steroid dalam perubatan kardiorenal. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Kepentingan pengenalan awal penyakit buah pinggang kronik. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Tablet Aldactone (spironolactone) untuk kegunaan oral, maklumat preskripsi. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 November 2020, tarikh terakhir diakses)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg tablet bersalut filem, ringkasan ciri produk.

20. Pfizer Inc. 2020. Tablet Inspra (eplerenone) untuk kegunaan lisan, maklumat preskripsi.

21. Pfizer Ltd. 2019. Jadual bersalut filem Aldactone 25 mg, ringkasan ciri produk.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Kesan spironolactone pada morbiditi dan kematian pada pesakit dengan kegagalan jantung yang teruk. Penyiasat Kajian Penilaian Aldactone Rawak. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone pada pesakit dengan kegagalan jantung sistolik dan gejala ringan. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid terpilih yang melindungi daripada kecederaan kardiorenal tikus. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid lebih halus enone melindungi daripada kecederaan buah pinggang akut yang dimediasi penyakit buah pinggang kronik: peranan tekanan oksidatif. Hipertensi 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Reseptor mineralokortikoid myeloid mengawal tindak balas keradangan dan fibrotik selepas kecederaan buah pinggang melalui isyarat reseptor interleukin makrofaj-4. Int Buah Pinggang 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 tahun reseptor mineralokortikoid: antagonis reseptor mineralokortikoid: 60 tahun penyelidikan dan pembangunan. J Endokrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Kesan enone yang lebih halus pada albuminuria pada pesakit dengan nefropati diabetik: percubaan klinikal rawak. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Pengaktifan reseptor mineralokortikoid myeloid menyumbang kepada penyakit buah pinggang yang progresif. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone meningkatkan bioaktiviti nitrik oksida, memperbaiki disfungsi vasodilator endothelial, dan menyekat penukaran angiotensin I/angiotensin II vaskular pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Edaran 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolactone menjejaskan fungsi endothelial dan kebolehubahan kadar jantung pada pesakit diabetes jenis 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Kesan eplerenone berbanding spironolakton pada tahap kortisol dan hemoglobin A1c pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolactone dan metabolisme glukosa, kajian sistematik dan meta-analisis ujian terkawal rawak. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Data pada fail. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Faktor yang dikaitkan dengan kurang penggunaan antagonis reseptor mineralocorticoid dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang berkurangan: analisis 11 215 pesakit daripada Pendaftaran Kegagalan Jantung Sweden. Gagal Jantung Eur J 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenone menghalang import nuklear yang bergantung kepada aldosteron bagi reseptor mineralokortikoid dan menghalang pengambilan genomik pengaktif reseptor steroid-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Modulasi kofaktor reseptor mineralokortikoid terpilih sebagai asas molekul untuk aktiviti antifibrotik enon yang lebih halus. Hipertensi 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan bukan steroid menyebabkan ekspresi gen jantung berbeza dalam hipertrofi jantung akibat beban lebihan. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Penindasan glomerulonefritis tikus yang progresif dengan cepat dengan antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Kajian terkawal rawak tentang enone lebih halus berbanding eplerenon pada pesakit yang mengalami kegagalan jantung kronik yang semakin teruk dan diabetes mellitus dan/atau penyakit buah pinggang kronik. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Keselamatan dan toleransi antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid baru BAY 94-8862 dalam pesakit yang mengalami kegagalan jantung kronik dan penyakit buah pinggang kronik yang ringan atau sederhana: percubaan rawak dua buta. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Antagonis aldosteron untuk mencegah perkembangan penyakit buah pinggang kronik. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Reka bentuk dan ciri asas enone yang lebih halus dalam mengurangkan kegagalan buah pinggang dan perkembangan penyakit dalam percubaan penyakit buah pinggang diabetes. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Reka bentuk dan ciri asas enone yang lebih halus dalam mengurangkan mortaliti dan morbiditi kardiovaskular dalam percubaan penyakit buah pinggang diabetes. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Kajian Perlindungan Jantung dan Buah Pinggang Dengan Empagliflozin).

46. ​​LF goreng, Emanuele N, Zhang JH et al. Perencatan angiotensin gabungan untuk rawatan nefropati diabetik. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan dan kejadian buah pinggang pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan penyakit buah pinggang kronik (SONAR): percubaan terkawal plasebo dua kali buta, rawak dan terkawal. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Rasional dan protokol percubaan terkawal rawak Dapagliflozin Dan Pencegahan Hasil Buruk dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik (DAPA-CKD). Pemindahan Dail Nephrol 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Titik akhir kardiorenal dalam percubaan aliskiren untuk diabetes jenis 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 dan Amer Joseph14; bagi pihak Penyiasat FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD

1 Pusat Perubatan Richard L. Roudebush VA dan Universiti Indiana, Indianapolis, IN, Amerika Syarikat,

2 Jabatan Kardiologi (CVK) dan Institut Kesihatan Berlin untuk Terapi Regeneratif, Pusat Jerman untuk Tapak Rakan Penyelidikan Kardiovaskular Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Jerman,

3 Jabatan Perubatan, Perubatan Universiti Chicago, Chicago, IL, Amerika Syarikat,

4 Universiti Kebangsaan dan Kapodistrian Athens, Sekolah Perubatan, Jabatan Kardiologi, Hospital Universiti Attikon, Athens, Greece,

5 Jabatan Perubatan, Pusat Pengajian Perubatan Universiti Michigan, Ann Arbor, MI, Amerika Syarikat,

6 Pusat Diabetes Steno Copenhagen, Gentofte, Denmark,

7 Jabatan Perubatan Klinikal, Universiti Copenhagen, Copenhagen, Denmark,

8 Makmal Translasi Kardiorenal dan Unit Hipertensi, Institut Penyelidikan imas12, Madrid, Sepanyol,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Sepanyol,

10 Fakulti Sains Sukan, Universiti Eropah Madrid, Madrid, Sepanyol,

11 Penyelidikan dan Pembangunan, Statistik dan Wawasan Data, Bayer AG, Berlin, Jerman,

12 Penyelidikan dan Pembangunan, Penyelidikan Praklinikal Kardiovaskular, Bayer AG, Wuppertal, Jerman,

13 Penyelidikan dan Pembangunan, Operasi Pembangunan Klinikal, Bayer AG, Wuppertal, Jerman

14 Perkembangan Klinikal Kardiologi dan Nefrologi, Bayer AG, Berlin, Jerman