Bahagian Kedua| Perencat NF-κB Dan Agonis AMPK: Ramalan Rangkaian Dan Integrasi Multi-Omics Untuk Menghasilkan Laluan Isyarat Untuk Acteoside Menentang Penyakit Alzheimer

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

KLIK SINI UNTUK BAHAGIAN SATU

Bahagian Kedua|Acteosides: bagaimana untuk merawat penyakit Alzheimer sebagai salah satu ramuan berkesan Cistanche?

Klik untuk serbuk ekstrak Cistanche untuk ingatan

PERBINCANGAN

Penyakit Alzheimeradalah penyakit disfungsi neuron dan kognitif yang progresif dengan mekanisme disregulasi yang kompleks (Fakhri et al., 2020). Bukti terkumpul telah menunjukkan bahawa terdapat perkaitan yang signifikan antara keradangan yang didorong oleh mikroglia di dalam otak. Mikroglia adalah makrofaj dalam otak (Afridi et al., 2020) yang boleh diaktifkan menjadi fenotip keradangan M1 klasik, yang dicirikan oleh peningkatan rembesan sitokin proinflamasi (Hanslik dan Ulland, 2020). Akibatnya, pengaktifan M1 yang berlebihan boleh mempercepatkan kerosakan neuron dan neurodegenerasi, malah memburukkan lagiPenyakit Alzheimer(Bagheri-Mohammadi, 2020). Oleh itu, adalah penting untuk mendapatkan pendekatan terapeutik baru yang bertujuan untuk mengawal titik polarisasi mikroglia, untuk memberikan faedah penyesuaian.

Kerja kami sebelum ini telah mengesahkannyaActeosidemempunyai kesan yang ketara dalam meningkatkan keupayaan pembelajaran dan ingatan, dan melindungi neuron dalam tikus (Chen Y. et al., 2020). Secara konsisten, kajian ini juga membuktikannyaActeosideboleh melegakan AlCl3-diskinesia dan gangguan sistem kolinergik dalam ikan zebra. Dengan teruja,Acteosidemempersembahkan aktiviti anti-radang yang luar biasa dalam sel BV-2 yang disebabkan oleh LPS.

Acteosidemenindas polarisasi M1 dengan menghalang laluan NK-κB. Selain laluan NF-κB, analisis RNA-seq dan HPLC-Q-TOF-MS juga mendapati bahawa rawatan Acteoside boleh menjejaskan biosintesis arginin serta biosintesis pantotenat dan CoA. Telah dilaporkan secara meluas bahawa iNOS boleh memetabolismekan Arg kepada NO dan citrulline manakala Arg-1 boleh menghidrolisiskan Arg kepada ornitin dan urea, yang dikaitkan dengan pembaikan neuron (Rath et al., 2014). Rangsangan LPS membawa kepada pengawalseliaan iNOS (Rajah 2D) dan pengurangan pengawalseliaan Arg-1 (Rajah 2E), mengakibatkan tahap NO meningkat (Rajah 2C). Data mendapati bahawa ACT mengurangkan tahap NO yang meningkat melalui biosintesis arginin.

Asid pantotenat (PA) ialah substrat utama untuk pantotenat kinase (Kumar et al., 2020) dan metabolit pengehad kadar dalam biosintesis CoA. PA adalah prekursor wajib asetil-CoA, yang sangat penting untuk neuron kolinergik (Xu et al., 2020) dan mengambil bahagian dalam kitaran asid trikarboksilik (TCA) (Atamna, 2004). Kajian terbaru menunjukkan bahawa kepekatan CoA yang tinggi akan membawa kepada perubahan morfologi mitokondria dan kandungan ATP yang lebih rendah (Kumar et al., 2020). Sel BV-2 yang disebabkan oleh LPS menunjukkan penurunan dalam bilangan mitokondria dan perubahan bentuk mitokondria. Selepas induksi LPS, pengeluaran ROS dalam sel BV-2 meningkat. Kemudian, ROS yang bertindih menyebabkan fosfolipid membran diserang oleh radikal bebas (Magnani et al., 2020), yang membawa kepada kehilangan MMP dan, seterusnya, disfungsi mitokondria dan pengurangan ATP. Sungguh luar biasa bahawa rawatan ACT mengurangkan penurunan kandungan MMP dan ATP. Data ini mencadangkan bahawa ACT menyebabkan disfungsi mitokondria dengan mengawal biosintesis pantotenat dan CoA.

Telah dilaporkan secara meluas bahawa polarisasi mikroglia berkait rapat dengan metabolisme sel (Orihuela et al., 2016). Khususnya, sebagai hab metabolik, mitokondria memainkan peranan yang luar biasa dalam mengawal metabolisme sel. Baru-baru ini, mitokondria telah diletakkan sebagai titik penentu utama dalam polarisasi mikroglia (Harry et al., 2020). Untuk lebih memahami mekanisme ACT, kami menilai paksi fungsional mitokondria oleh Western blot. Ia mendedahkan bahawaBERTINDAKdisfungsi mitokondria disebabkan oleh pengaktifan paksi AMPK /PGC-1/UCP-2.

PGC-1 dan UCP-2 kedua-duanya berkaitan dengan biogenesis mitokondria (Uittenbogaard dan Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019), dan mereka boleh dianggap sebagai pengawal selia induk ROS (Jamwal et al., 2020). Laporan menunjukkan bahawa PGC-1 -biogenesis mitokondria pengantara dan pengurangan ROS bergantung pada induksi UCP-2 (Uittenbogaard dan Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019; Jamwal et al., 2020) . Disebabkan oleh ROS yang berlebihan, ungkapan PGC-1 dan UCP-2 telah dikurangkan dalam sel BV-2 yang disebabkan oleh LPS. Ia mencadangkan bahawaBERTINDAKboleh menghapuskan ROS berlebihan melalui PGC-1 dan UCP-2, sekali gus memulihkan fungsi mitokondria. Menurut literatur, pengubahan PGC-1 dalam sel BV-2 boleh menyumbang kepada mengawal polarisasi. Menariknya, laporan sebelum ini mendapati bahawa peningkatan ekspresi PGC-1 menghalang aktiviti NF- κB dalam sel BV-2 yang disebabkan oleh LPS (Yang et al., 2017), yang melayakkan hubungan antara PGC{{ 9}} dan NF- κB dalam kajian kami.

Ungkapan PGC-1 dipengaruhi oleh protein laluan huluan, seperti AMPK. AMPK ialah protein utama untuk penyelenggaraan homeostasis selular (Qiu et al., 2020), memainkan pelbagai peranan dalam menggalakkan polarisasi M2 mikroglia (Chu et al., 2019). Ia memodulasi laluan metabolik dalam sel (Szewczuk et al., 2020). Kami mendapati ituActeosidemenggalakkan pengaktifan AMPK. Pada masa yang sama, penggunaan kompaun C (AMPK inhibitor) menyekat kesan ACT pada melemahkan lebihan NO yang disebabkan oleh LPS. Oleh itu, ACT juga menindas polarisasi M1 yang dirangsang LPS melalui laluan isyarat AMPK.

Ia adalah kali pertama melaporkan mekanisme ACT untuk mengawal polarisasi mikroglia (Rajah 6). Data menyokong bahawa ACT boleh dibangunkan sebagai agen terapeutik untuk penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan neuroinflammation, seperti AD. Khususnya, kami mengaitkan polarisasi mikroglia dengan metabolisme sel, menerangkan kesan ACT melalui perubahan fungsi mitokondria. Pengenalpastian paksi metabolik ini, sebagai sasaran entiti unik, boleh membawa kepada pendekatan terapeutik yang lebih baik terhadap polarisasi mikroglia M1, terutamanya dalamPenyakit Alzheimer.

PENYATA ETIKA

Kajian haiwan telah disemak dan diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Haiwan Universiti Farmaseutikal China

SUMBANGAN PENULIS

Y-QL, YC, Y-YS, dan S-QJ melakukan konseptualisasi dan metodologi. Y-QL melakukan penyediaan sampel. Y-QL, S-QJ, Y-YS dan S-SW melakukan penyusunan data dan kerja eksperimen. Y-QL, YC dan X-LJ melakukan penulisan dan penyediaan draf asal. FL dan PL melakukan penyeliaan, penyemakan dan penyuntingan. Semua pengarang menyumbang kepada artikel dan meluluskan versi yang diserahkan.

PEMBIAYAAN

Kerja ini disokong oleh geran daripada Program R&D Utama Negara China (2019YFC1711000), Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (No. 81860773 dan 81873185), Yayasan Sains Semula Jadi Wilayah Jiangsu (No. BK20181327), dan Sains Xinjiang Dana Projek Cendekiawan Muda Terbilang (No. 2018Q003).

PENGHARGAAN

Penulis berterima kasih kepada PZ, H-YW, Yu-Meng Shen, dan Wei Jiang atas bantuan teknikal mereka, serta Jia-Lin Yu untuk penggilapnya.