Bahagian Ⅱ: AKT1 Mitokondria Tiub Diaktifkan Semasa Kecederaan Reperfusi Iskemia Dan Mempunyai Peranan Kritikal dalam Kecenderungan Kepada Penyakit Buah Pinggang Kronik.
Apr 04, 2023
Pembesaran tubul renal mitokondria AKT1 dilindungi daripada AKI dan CKD berikutnya
Oleh kerana perencatan AKT1 dalam sel epitelium buah pinggang memburukkan lagi fungsi buah pinggang dan kelangsungan hidup haiwan selepas IRI, kami seterusnya menyiasat sama ada isyarat AKT1 mitokondria tiub yang dipertingkatkan dapat melindungi buah pinggang daripada IRI. Untuk tujuan ini, kami menghasilkan garis tetikus dua gen dengan ekspresi khusus sel tubular AKT1 (mcaAKT) (mcaAKT) (tikus KMCAKT) yang disasarkan secara aktif oleh mitokondria dengan strategi yang sama yang kami bangunkan untuk tikus KMDAKT. Keputusan Western blot menunjukkan bahawa dalam mitokondria tikus TAM-KMCAKT, AKT1 aktif secara konstitutif dinyatakan secara khusus dalam buah pinggang, sedangkan ia tidak hadir dan khusus buah pinggang dalam tikus kawalan. Seperti sebelum ini, untuk mengesahkan bahawa AKT1 mutan disetempatkan kepada mitokondria dalam tubul, pewarnaan imunofluoresensi menunjukkan penyetempatan bersama AKT1 dan mitokondria mutan. Mutant AKT1 tidak dikesan di luar tubulus. untuk menilai aktiviti mcaAKT, kami membandingkan aktiviti enzim AKT1 dalam mitokondria yang diasingkan daripada TAM dan tikus yang dirawat dengan minyak jagung. Seperti yang dijangkakan, aktiviti AKT1 mitokondria buah pinggang meningkat dengan ketara dalam tikus TAM-KMCAKT.
Untuk menyiasat sama ada peningkatan AKT1 mitokondria tiub boleh meningkatkan hasil IRI dalam TAM-KMCAKT dan minyak jagung- KMCAKT tikus menggunakan IRI unilateral manakala kontralateral Nx disebabkan AKI. BUN serum dinaikkan dalam minyak jagung-KMCAKTtikus pada hari 7 dan 45 selepas IRI berbanding tikus TAM-KMCAKT (p=0.03). Cr jauh lebih rendah dalam tikus TAM-KMCAKT pada hari 2, 7, dan 45 selepas IRI. Keputusan ini menunjukkan bahawa peningkatan AKT mitokondria dalam tubul renal melemahkan AKI yang disebabkan oleh IRI dan memperbaiki kemerosotan fungsi buah pinggang dan perkembangan seterusnya CKD. Histologi tikus ini menunjukkan bahawa kecederaan buah pinggang lebih teruk pada tikus yang disuntik dengan minyak jagung. Berbanding dengan buah pinggang TAM KMCAKT, kecederaan tiub mempunyai skor Jablonski yang lebih tinggi, kehilangan sempadan berus tiub, lisis tiub dan lebih banyak serpihan luminal intra-tubular (p=0.038). Pewarnaan trichrome Masson menunjukkan pengurangan kawasan fibrotik ( peratus ) dalam tikus TAM-KMCAKT selepas IRI (p<0.001). terdapat kurang kecederaan tiub dan ekspresi KIM{16}} yang lebih rendah dalam buah pinggang TAM-KMCAKT. Ujian TUNEL menunjukkan peningkatan sel apoptosis dalam minyak jagungKMCAKTbuah pinggang selepas IRI. Dalam buah pinggang TAM-KMCAKT, apoptosis tiub dikurangkan sebanyak 52 peratus dan apoptosis glomerular sebanyak 46 peratus (p=0.0064 dan p=0.0021). pengaktifan Caspase 3 dan 9 juga dihalang oleh pengaktifan AKT1 mitokondria dalam tubulus. Keterukan glomerulosklerosis yang dinilai oleh pewarnaan PAS dikurangkan sebanyak 38 peratus (p=0.001) dalam tikus TAM-KMCAKT berbanding minyak jagungKMCAKTtikus 45 hari selepas IRI. Oleh itu, peningkatan AKT1 mitokondria tiub renal melindungi buah pinggang daripada apoptosis tiub yang disebabkan oleh IRI, menghalang pengumpulan serpihan dalam tubul, dan melemahkan kerosakan glomerular selepas kecederaan tiub.
Analisis survival Kaplan-Meier digunakan untuk menilai sama ada perubahan histologi dan fungsi buah pinggang yang disebutkan di atas boleh membuat kesimpulan kelangsungan hidup. Sesungguhnya, kadar kemandirian tikus TAMKMCAKT selepas IRI jauh lebih tinggi daripada tikus KMCAKT minyak jagung (76.9 peratus berbanding 20.8 peratus , p<0.001). Ini menunjukkan bahawamanipulasi isyarat AKT1 mitokondria tiub boleh dianggap sebagai sasaran yang berpotensi untuk membangunkan pendekatan terapeutik baru untuk meningkatkan hasil.
Klik di sini untuk mendapatkanProduk ekstrak cistanche
Mitokondria AKT1 memodulasi pernafasan mitokondria dan pengeluaran ATP dalam tubul renal
Untuk menyiasat peranan langsung AKT1 mitokondria dalam sel epitelium tubular renal, kami mengasingkan sel epitelium tubular renal primer (RTE) daripada tikus KMDAKT. Analisis persediaan sel dengan antibodi kepada penanda sel epitelium tiub proksimal aquaporin 1 (aquaporin1) menunjukkan bahawa 97 peratus sel RTE menyatakan penanda ini (dengan mengira sel terus di bawah mikroskop). 72 jam selepas 4-OH TAM atau rawatan vektor, sel RTE mula-mula diwarnai dengan pengesan mitosis merah dan kemudian diimunisasi dengan antibodi anti-tagnya (hijau). Tiada isyarat His-Tag dalam sel yang dirawat vektor, selaras dengan jangkaan ketiadaan ungkapan mdnAKT. Sebaliknya, His-Tag telah dikesan dalam 4-sel yang dirawat OH TAM dan disetempatkan bersama dengan Mitotracker Red.
Untuk menganalisis bagaimana isyarat AKT1 mitokondria mengawal bioenergetik sel RTE, kami menggunakan penganalisis ekstraselular hippocampal untuk menilai fungsi mitokondria. OCR menunjukkan nilai respirasi oksidatif yang diukur. Pernafasan basal keseluruhan sel KMDAKT RTE yang dirawat dengan 4-OH TAM adalah jauh lebih tinggi daripada kawalan (p<0.001). profil pernafasan ganti sel KMDAKT RTE yang dikultur dengan 4-OH TAM juga lebih tinggi daripada kawalan (p={{0}}.00076). profil respirasi yang bergantung kepada ATP bagi sel KMDAKT RTE yang dikultur dengan 4-OH TAM adalah jauh lebih tinggi daripada kawalan (p<0.001). kebocoran proton yang lebih tinggi dalam 4-sel KMDAKT RTE yang dirawat OH TAM menunjukkan respirasi tidak berganding (p<0.001). mengurangkan pengeluaran ATP dalam sel RTE terbitan KMDAKT selepas 4-aruhan OH TAM. peroksidasi lipid selular yang disebabkan oleh tam adalah jauh lebih tinggi, menunjukkan peningkatan ROS. Perubahan dalam fosforilasi oksidatif tidak disebabkan oleh perubahan dalam kandungan mitokondria dalam sel-sel ini. Walau bagaimanapun, dalam buah pinggang TAM-KMDAKT, kami melihat tahap Drp1 yang lebih tinggi, penanda pembelahan mitokondria, menunjukkan bahawa dinamik mitokondria dikawal. Keputusan ini menunjukkan bahawa perencatan isyarat AKT1 mitokondria membawa kepada disfungsi mitokondria yang tidak digabungkan pernafasan, yang, bersama-sama dengan pengurangan pengeluaran ATP, memburukkan apoptosis dalam buah pinggang KMDAKT di bawah IRI.
Kami juga menyiasat bagaimana pengaktifan mitokondria AKT1 mengawal fosforilasi oksidatif dalam sel RTE yang diasingkan daripada KMCAKT. Keputusan menunjukkan kesan bertentangan AKT1 mitokondria berbanding sel KMDAKT RTE. Pernafasan basal, respirasi ganti, respirasi yang bergantung kepada ATP, kebocoran proton, dan potensi glikolitik adalah lebih rendah dalam sel yang dikultur dengan 4OH-TAM. Penemuan ini menunjukkan bahawa pengaktifan AKT1 mitokondria meningkatkan kecekapan fosforilasi oksidatif dan mengurangkan pelepasan pernafasan. Analisis drp1 menunjukkan pewarnaan drp1 yang lebih rendah dalam buah pinggang TAM-KMCAKT, seterusnya mengesahkan drp1 yang lebih tinggi dalam buah pinggang TAM-KMDAKT dan penglibatan AKT1 mitokondria dalam pengawalan dinamik mitokondria.
Serbuk cistanche
Perbincangan
Kajian ini menunjukkan bahawa IRI mendorong pengaktifan akut dan translokasi AKT1 dalam mitokondria sel epitelium tiub proksimal. Pengaktifan AKT1 mitokondria dalam tubul proksimal sebagai tindak balas kepada IRI nampaknya mewakili mekanisme perlindungan diri semasa reperfusi iskemia. Ini kerana perencatan mitokondria tiub AKT1 memburukkan lagi AKI dan menggalakkan perkembangan CKD berikutnya selepas IRI. Sebaliknya, isyarat AKT1 mitokondria tiub yang dipertingkatkan melindungi buah pinggang daripada IRI dan melemahkan perkembangan CKD. Data ini mengenal pasti peranan baru untuk laluan isyarat AKT1 mitokondria tiub semasa evolusi kegagalan buah pinggang selepas reperfusi iskemia buah pinggang.
Peranan Mitokondria dalam Tubul Renal AKI
Kebanyakan mitokondria buah pinggang terletak di tubulus proksimal. Mitokondria berfungsi sebagai organel utama yang memetabolismekan pengeluaran nutrien ATP. AKT1 mitokondria mengawal fosforilasi oksidatif selular, pengeluaran ROS, dan kemandirian sel Seperti yang ditunjukkan dalam kajian ini, isyarat AKT1 mitokondria terjejas menghasilkan pernafasan yang tidak berganding dan mengurangkan pengeluaran ATP. Walaupun apoptosis tubular renal adalah penemuan biasa dalam pelbagai model AKI, laluan isyarat hulu dari mitokondria masih belum difahami sepenuhnya Renal IRI membawa kepada induksi gen apoptosis dan pengaktifan Caspases dan endonucleases, yang menyumbang kepada induksi kecederaan sel tubular renal apoptosis dan kematian dianggap sebagai faktor utama dalam perkembangan AKI. Di samping itu, pembaikan dan penjanaan semula tiub dianggap sebagai peristiwa utama dalam pemulihan AKI. Walaupun kecederaan sublethal mungkin boleh diterbalikkan, kematian sel tiub membawa kepada kehilangan fungsi tiub yang tidak dapat dielakkan Model In vitro dan in vivo, pengaktifan laluan apoptosis yang dikurniakan dalam AKI termasuk keluarga protein Bcl-2 dan mekanisme apoptosis mitokondria telah dicirikan. . Ketiadaan kecerunan elektrokimia transmembran mitokondria dianggap sebagai titik kawalan utama untuk mencetuskan apoptosis Kebocoran proton mitokondria, dikawal oleh AKT1 mitokondria, digabungkan dengan sintesis ATP yang berkurangan dalam organ yang memerlukan tenaga ini boleh menyumbang kepada keseimbangan keseluruhan isyarat yang memihak kepada apoptosis .
Cistanche standard
Crosstalk antara Tubul Renal dan Glomerulus
Secara anatomi, kecederaan interstitial tiub boleh menyebabkan penyempitan simpang glomerular-tubular dan akhirnya pembentukan glomeruli tiub, iaitu, disfungsi sel epitelium tiub glomerular tanpa sambungan yang jelas kepada tubul, mampatan, dan halangan tubul bersebelahan oleh matriks interstisial. , dan transformasi sel epitelium mural kepada sel seperti fibroblast adalah mekanisme berpotensi pembentukan glomeruli tiub. Pembaikan RTE yang tidak lengkap mungkin berlaku di RTE proksimal, terutamanya di rantau S1, yang sensitif kepada kecederaan iskemia dalam kecederaan buah pinggang, yang membawa kepada atrofi tiub dan fibrosis interstisial.
Kecederaan tiub boleh menjejaskan fungsi penapisan glomerular melalui maklum balas tiub-glomerular. Maklum balas tubular adalah mekanisme crosstalk fisiologi antara tubulus dan glomerulus. Sedikit yang diketahui tentang urutan kejadian berikutan AKI dan hubungan antara kadar penapisan glomerular dan perubahan tiub. Dalam kajian klinikal, pembentukan meluas glomeruli tubular pada pesakit dengan stenosis arteri buah pinggang yang teruk mencadangkan bahawa iskemia kronik boleh menyebabkan kerosakan struktur dan perpecahan tubul renal. Sebaliknya, terdapat banyak bukti bahawa disfungsi tubular renal boleh menyebabkan kehilangan kekutuban sel tubular, kehilangan gap junction, kematian sel tubular, obstruksi tubular berikutnya, dan kecederaan glomerular retrograde.
Penemuan kami memberikan pandangan baharu tentang bagaimana mitokondria terlibat dalam pertahanan terhadap kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh IRI. perencatan AKT1 mitokondria semasa IRI membawa kepada pengaktifan caspases dan kematian sel tiub, yang boleh mencetuskan apoptosis glomerular retrograde, glomerulosclerosis, dan fibrosis buah pinggang. Pengaktifan AKT1 mitokondria mungkin memainkan peranan penting dalam peralihan dari AKI ke CKD, kerana perencatan AKT1 mitokondria semasa IRI memberi kesan ketara kepada BUN / Cr 45 hari selepas IRI awal.
Peralihan dari AKI ke CKD
Mekanisme sebenar peralihan dari AKI ke CKD tidak jelas. Secara histologi, kedua-dua AKI dan CKD dikaitkan dengan kecederaan tubular renal Selama bertahun-tahun, telah diketahui bahawa patologi interstitial tubular renal adalah ciri bagi banyak jenis CKD. Gangguan isyarat intraselular dalam tubul renal dianggap memainkan peranan dalam permulaan dan perkembangan AKI kepada CKD.
Dalam CKD, laluan isyarat faktor pertumbuhan berubah (TGF)- diaktifkan dan menggalakkan glomerulosklerosis dan fibrosis tubulointerstitial dengan mendorong pengeluaran protein matriks ekstraselular profibrotik Walau bagaimanapun, peranan isyarat TGF dalam AKI adalah tidak konsisten merentas model eksperimen Data kami tidak menunjukkan peningkatan ekspresi TGF. Hipoksia mengaktifkan faktor boleh aruh hipoksia (HIF) untuk mengawal transkripsi gen dalam AKI, dan ekspresi keseluruhan HIF dalam pelbagai sistem percubaan memberikan kesan renoprotektif tetapi kajian lain gagal mengesahkan peranan renoprotektif HIF-1.
Suplemen cistanche
Bukti semasa menunjukkan bahawa mitokondria mungkin menjadi pengawal selia utama dalam peralihan dari AKI ke CKD. Ablasi BAK dan BAX pro-apoptosis memperbaiki AKI iskemia dan cisplatin yang disebabkan. perencatan pemecahan mitokondria telah ditunjukkan untuk melemahkan keterukan AKI iskemia pada tikus diabetes dalam model AKI iskemia dan nefrotoksik yang dikaitkan dengan pengaktifan tinggi apoptosis mitokondria CKD yang berkaitan dengan perencatan fungsi mitokondria dan biogenesis menyedarkan sel dan tisu buah pinggang kepada AKI dan menghalang AKI. pemulihan AKI. Dalam CKD, disfungsi mitokondria buah pinggang juga berlaku semasa permulaan dan perkembangan CKD. Dalam CKD, kelebihan glukosa dan albumin yang tinggi mendorong isyarat mitokondria apoptosis dalam sel buah pinggang. Dalam CKD eksperimen yang disebabkan oleh diabetes, pemecahan mitokondria adalah hasil daripada perubahan patologi dalam gabungan dan pembelahan mitokondria.
Pengenalpastian histopatologi interstisial tubular renal dalam patogenesis CKD mengalihkan paradigma Glomerulus Central kecederaan buah pinggang kepada tumpuan baru pada peranan patofisiologi tubul proksimal dalam AKI dan patogenesisnya terhadap CKD, s. Penemuan kami mencadangkan bahawa mitokondria AKT1 secara tidak langsung boleh menghalang perkembangan Glomerulosclerosis dengan mengekalkan integriti struktur dan fungsi tubul renal. Data yang disediakan dalam kajian ini membantu mengisi jurang penting dalam pengetahuan mengenai peranan mitokondria tubular renal proksimal dalam AKI dan peralihan seterusnya kepada CKD dengan mengaktifkan dan mengalihkan AKT1 ke dalam mitokondria. Kajian masa depan harus mengesahkan peranan AKT1 mitokondria dalam kecederaan buah pinggang manusia dan meneroka sasaran yang berpotensi dalam laluan isyarat AKT1 mitokondria yang boleh digunakan untuk memperbaiki hasil kegagalan buah pinggang.
RUJUKAN
1. Su CC, Yang JY, Leu HB, et al. Isyarat apoptosis mitokondria yang dikawal oleh Mitokondria Akt dalam sel otot jantung. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;302(3):H716–23.
2. Ratliff BB, Rabadi MM, Vasko R, et al. Utusan tanpa sempadan: pengantara tindak balas keradangan sistemik dalam AKI. J Am Soc Nephrol. 2013;24(4):529–36.
3. Basnakian AG, Ueda N, Kaushal GP, et al. Endonuklease seperti DNase I dalam korteks buah pinggang tikus yang diaktifkan semasa kecederaan iskemia/reperfusi. J Am Soc Nephrol. 2002;13(4):1000–7.
4. Bonventre JV, Yang L. Patofisiologi selular kecederaan buah pinggang akut iskemia. J Clin Invest. 2011;121(11):4210–21.
5. Kinsey GR, Sharma R, Okusa MD. Sel T pengawalseliaan dalam AKI. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1720–6.
6. Sharfuddin AA, Molitoris BA. Patofisiologi kecederaan buah pinggang akut iskemia. Nat Rev Nephrol. 2011;7(4):189–200.
7. Zarjou A, Agarwal A. Sepsis dan kecederaan buah pinggang akut. J Am Soc Nephrol. 2011;22(6):999–1006.
8. Saikumar P, Dong Z, Patel Y, et al. Peranan translokasi Bax yang disebabkan oleh hipoksia dan pelepasan cytochrome c dalam kecederaan reoksigenasi. Onkogen. 1998;17(26):3401–15.
9. Wei Q, Dong G, Chen JK, et al. Bax dan Bak mempunyai peranan penting dalam kecederaan buah pinggang akut iskemia dalam model tetikus kalah mati khusus tubul global dan proksimal. Buah Pinggang Int. 2013;84(1):138–48.
10. Wolfs TG, De Vries B, Walter S, et al. Kematian sel apoptosis dimulakan semasa iskemia normotermik dalam buah pinggang manusia. Pemindahan Am J. 2005;5(1):68–75.
11. Wang J, Wei Q, Wang CY, et al. Minocycline mengawal selia Bcl-2 dan melindungi daripada kematian sel dalam mitokondria. J Biol Chem. 2004;279(19):19948–54.
12. Martinou JC, Green DR. Memecahkan halangan mitokondria. Nat Rev Mol Sel Biol. 2001;2(1):63– 7.
13. DR Hijau, Ferguson T, Zitvogel L, et al. Kematian sel imunogenik dan tolerogenik. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):353–63.
14. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Permeabilisasi membran mitokondria dalam kematian sel. Physiol Rev. 2007;87(1):99–163.
15. Lan R, Geng H, Singha P, et al. Patologi Mitokondria dan Anjakan Glikolitik semasa Atrofi Tubul Proksimal selepas AKI Iskemia. J Am Soc Nephrol. 2016;27(11):3356–67.
16. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, et al. Penangkapan kitaran sel epitelium dalam G2/M mengantara fibrosis buah pinggang selepas kecederaan. Nat Med. 2010;16(5):535–43, 1p berikut 143.
17. Singh P, Okusa MD. Peranan maklum balas tubuloglomerular dalam patogenesis kecederaan buah pinggang akut. Sumbang Nephrol. 2011;174:12–21.
18. Morrell ED, Kellum JA, Hallows KR, et al. Pengangkutan epitelium semasa kecederaan buah pinggang akut septik. Pemindahan Dail Nephrol. 2014;29(7):1312–9.
19. Weichert W, Paliege A, Provoost AP, et al. Penyelarasan juxtaglomerular NOS1 dan COX-2 mendahului glomerulosklerosis dalam tikus hipertensi bertudung rusa. Am J Physiol Fisiol Renal. 2001;280(4):F706–14.
20. Marcussen N Atubular glomeruli dalam stenosis arteri renal. Lab Invest. 1991;65(5):558–65.
21. Chevalier RL. Tubul proksimal adalah sasaran utama kecederaan dan perkembangan penyakit buah pinggang: peranan simpang glomerulotubular. Am J Physiol Fisiol Renal. 2016;311(1):F145–61.
22. Forbes MS, Thornhill BA, Chevalier RL. Kecederaan tiub proksimal dan pembentukan pesat glomeruli tiub pada tikus dengan halangan ureter unilateral: rupa baru pada model lama. Am J Physiol Fisiol Renal. 2011;301(1):F110–7.
23. Galarreta CI, Grantham JJ, Forbes MS, et al. Halangan tiub membawa kepada kecederaan tiub proksimal progresif dan glomeruli tiub dalam penyakit buah pinggang polikistik. Am J Pathol. 2014;184(7):1957–66.
24. Grgic I, Campanholle G, Bijol V, et al. Kecederaan tubul proksimal yang disasarkan mencetuskan fibrosis interstisial dan glomerulosklerosis. Buah Pinggang Int. 2012;82(2):172–183.
25. Takaori K, Nakamura J, Yamamoto S, et al. Keterukan dan Kekerapan Kecederaan Tubul Proksimal Menentukan Prognosis Buah Pinggang. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2393–2406.
26. Linkermann A, Chen G, Dong G, et al. Kematian sel terkawal dalam AKI. J Am Soc Nephrol. 2014;25(12):2689–701.
27. Nath KA. Perubahan tubulointerstitial sebagai penentu utama dalam perkembangan kerosakan buah pinggang. Am J Ginjal Dis. 1992;20(1):1–17.
28. Loeffler I, Wolf G. Mengubah faktor pertumbuhan-beta dan perkembangan penyakit buah pinggang. Pemindahan Dail Nephrol. 2014;29 Suppl 1(i37–i45).
29. Gewin L, Vadivelu S, Neelisetty S, et al. Memadam reseptor TGF-beta melemahkan kecederaan tubul proksimal akut. J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):2001–11.
30. Eckardt KU, Rosenberger C, Jurgensen JS, et al. Peranan hipoksia dalam patogenesis penyakit buah pinggang. Pemurni Darah. 2003;21(3):253–7.
31. Schley G, Klanke B, Schödel J et al. Penstabilan terpilih HIF-1alfa dalam sel tubular renal oleh 2-analog oxoglutarate. Am J Pathol. 2012;181(5):1595–606.
32. Higgins DF, Kimura K, Bernhardt W, et al. Hipoksia menggalakkan fibrogenesis in vivo melalui rangsangan HIF{1}} peralihan epitelium-ke-mesenkim. J Clin Invest. 2007;117(12):3810–20.
33. Jiang M, Pabla N, Murphy R, et al. Nutlin-3 melindungi sel buah pinggang semasa terapi cisplatin dengan menyekat pengaktifan Bax/Bak. J Biol Chem. 2007;282(4):2636–45.
34. Brooks C, Wei Q, Cho SG, et al. Peraturan dinamik mitokondria dalam kecederaan buah pinggang akut dalam kultur sel dan model tikus. J Clin melabur. 2009;119(5):1275–85.
35. Brooks C, Cho SG, Wang CY, et al. Mitokondria yang terfragmentasi dipekakan kepada penyisipan Bax dan pengaktifan semasa apoptosis. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(3):C447–55.
36. Smith JA, Stallons LJ, Collier JB, et al. Penindasan biogenesis mitokondria melalui reseptor seperti tol 4-bergantung kepada mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase signaling dalam kecederaan buah pinggang akut yang disebabkan oleh endotoksin. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(2):346–57.
37. Garrett SM, Whitaker RM, Beeson CC, et al. Agonisme reseptor 5-hydroxytryptamine 1F menggalakkan biogenesis mitokondria dan pemulihan daripada kecederaan buah pinggang akut. J Pharmacol Exp Ther. 2014;350(2):257–64.
38. Whitaker RM, Wills LP, Stallons LJ, Schnellmann RG. Inhibitor fosfodiesterase selektif cGMP merangsang biogenesis mitokondria dan menggalakkan pemulihan daripada kecederaan buah pinggang akut. J Pharmacol Exp Ther. 2013;347(3):626–34.
39. Granata S, Zaza G, Simone S, et al. Disregulasi mitokondria dan tekanan oksidatif pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. BMC Genomics. 2009;10:388.
40. Li X, Pabla N, Wei Q, et al. PKC-delta menggalakkan apoptosis sel tubular renal yang dikaitkan dengan proteinuria. J Am Soc Nephrol. 2010;21(7):1115–24.
41. Wang W, Wang Y, Long J, et al. Pembelahan mitokondria yang dicetuskan oleh hiperglikemia dimediasi oleh pengaktifan ROCK1 dalam podosit dan sel endothelial. Metab Sel. 2012;15(2):186–200.
42. Lim BJ, Yang J, Zhong J, et al. Fibrosis tubulointerstitial boleh menyebabkan buah pinggang sensitif kepada kecederaan glomerular yang seterusnya. Buah Pinggang Int. 2017;92(6):1395–403.
43. Jablonski P, Howden BO, Rae DA, et al. Model eksperimen untuk penilaian pemulihan buah pinggang daripada iskemia panas. Pemindahan. 1983;35:198–204.
Hugo YH Lin1,2,3,4, Chen sedap1, Yu-Han Chen1, Albert P. Ta1,2, Hsiao-Chen Lee1,5, Grant R. MacGregor6, Nosratola D. Vaziri1,2, Ping H. Wang1,2,7
7. Jabatan Diabetes, Endokrinologi dan Metabolisme, Pusat Perubatan Nasional City of Hope, Duarte, California