Bahagian Ⅱ Nilai Adjuvant Herba Cistanches Apabila Digunakan Dalam Gabungan Dengan Statin dalam Model MurineBahagian Ⅱ Nilai Adjuvant Herba Cistanches Apabila Digunakan Dalam Gabungan Dengan Statin dalam Model Murine

untuk maklumat lanjut:emily.li@wecistanche.com

Ekstrak Herba Cistanches

Perbincangan

Kajian ini menunjukkan bahawaHerba Cistanchesekstrak air (HCE), apabila dirawat bersama dengan simvastatin in vivo, boleh a) memulihkan berat otot termasuk otot quadriceps dan gastrocnemius; b) mengurangkan CK plasma tinggi akibat simvastatin; c) meningkatkan tahap glutation otot (antioksidanstatus); d) memulihkan potensi membran mitokondria dalam otot; dan e) mengurangkan ototkeradangan, oleh itu menyokong lagi hipotesis kami bahawaHerba Ekstrak Cistanchesboleh memberi kesan yang baik terhadap ketoksikan otot yang disebabkan oleh simvastatin.

Tambahan pula, kami juga telah membuktikan buat pertama kalinyaHerba Ekstrak Cistanchesboleh mengurangkan: a) berat hati; b) jumlahhatilipidperingkat; dan c) paras lipid plasma dan CK dalam tikus yang diberi makan tinggi lemak. Data-data ini mencadangkan HCE mempunyai potensi kesan menguntungkan pada hati dan metabolisme lipid plasma pada tikus dengan obesiti yang disebabkan oleh diet. Secara keseluruhan, keputusan kami memberikan bukti saintifik untuk pertama kalinya bahawa HCE bukan sahaja menunjukkan kesan perlindungan yang berpotensi pada ketoksikan yang disebabkan oleh simvastatin dalam otot, tetapi ia juga boleh memberi kesan yang baik terhadap hati berlemak bukan alkohol yang disebabkan oleh diet dan hiperlipidemia apabila digunakan secara bersendirian. atau dalam kombinasi dengan simvastatin pada dos yang dikurangkan.

Telah didokumentasikan sebelum ini bahawa statin boleh menurunkan kawalan selenoprotein, menjejaskan pertahanan antioksidan dan menyumbang kepada kesan buruknya2. Dalam model tikus ketoksikan otot in vivo kami, kami melihat pengurangan ketara dalam aktiviti GPx dalam otot tikus yang dirawat simvastatin. Walau bagaimanapun, analisis ekspresi gen otot kami menunjukkan bahawa peningkatan ketara yang disebabkan oleh simvastatin dalam ekspresi gen yang mengawal selia antioksidan termasuk GPx1 dan GPx7, serta dalam ekspresi gen lain yang mengawal metabolisme ROS dan tekanan oksidatif, mungkin disebabkan oleh fakta bahawa sel otot telah mengalami tekanan oksidatif seperti yang disebabkan oleh simvastatin, dan oleh itu, pada gilirannya, mengimbangi ekspresi GPxs dan gen responsif tekanan oksidatif lain sebagai tindak balas sebagai mekanisme pertahanan23, 27. Sebaliknya, HCE sahaja juga meningkatkan ekspresi gen dengan ketara daripada GPx1, mencadangkanHerba Ekstrak Cistanchesmempunyai aktiviti anti-oksida yang kuat. Tambahan pula, keputusan kami juga menunjukkan bahawa simvastatin menyebabkan pengurangan ketara dalam kedua-dua tahap MMP dan ROS mitokondria otot. Adalah munasabah bahawa simvastatin menyebabkan pendedahan beban tekanan oksidan yang berlebihan kepada sel otot, menyebabkan peningkatan tahap ROS yang mencapai tahap ambang yang mencetuskan peralihan kebolehtelapan membran mitokondria dan membawa kepada keruntuhan potensi membran mitokondria28–30. Walaupun ROS yang dihasilkan kemudiannya boleh dilepaskan ke dalam sitosol yang membawa kepada penurunan tahap ROS yang ketara dalam mitokondria seperti yang diperhatikan dalam kajian kami, dan menyebabkan kecederaan mitokondria dan selular28-30. Pemerhatian ini adalah selaras dengan dapatan daripada literatur terdahulu. Statin ditunjukkan untuk mendorong spesies oksigen reaktif (ROS) dan tekanan oksidatif mitokondria, serta bertindak secara langsung pada mitokondria tisu untuk mendorong peralihan kebolehtelapan membran bergantung Ca2 (MPT)31, 32. Menariknya, HCE kami berpotensi meningkatkan anti- status oksidatif, terutamanya aktiviti GPx dalam otot, dengan itu melindungi sel daripada keruntuhan akibat tekanan oksidatif dalam MMP mitokondria, dan memperbaiki kesan sampingan yang disebabkan oleh statin. Walau bagaimanapun, hipotesis ini boleh disahkan lagi dengan kajian mekanistik tambahan.

Risiko mengembangkan miopati akibat statin sangat dikaitkan dengan jenis, dos, lipofilisiti, interaksi ubat statin, serta faktor risiko lain yang berkaitan dengan pesakit termasuk umur, komorbiditi, jantina, genetik, dan etnik33. Kajian yang semakin meningkat mencadangkan bahawa miopati yang disebabkan oleh statin dikaitkan dengan polimorfisme genetik dalam pelbagai pengangkut dadah, laluan pelepasan autophagy, atau enzim yang terlibat dalam tesis creatine syn34–37. Mangravit et al. baru-baru ini melaporkan penanda genetik yang berpotensi yang boleh bertanggungjawab untuk penurunan risiko miopati yang disebabkan oleh statin36. Glycine amidinotransferase ialah enzim pengehad kadar yang diperlukan untuk biosintesis kreatin. Creatine terutamanya disintesis dalam hati dan buah pinggang, yang kemudiannya diangkut ke otot rangka untuk menyokong tenaga selular36. Walau bagaimanapun, tidak setiap pesakit yang terjejas adalah pembawa polimorfisme sedemikian kerana kepelbagaian manusia. Kajian tambahan yang berkuasa secukupnya bagi kes miopati yang disebabkan oleh statin yang dicirikan dengan baik adalah wajar untuk menentukan kepentingannya38–40. Ini juga telah membawa kepada mekanisme diduga lain yang mungkin bertanggungjawab terhadap miopati yang disebabkan oleh statin, seperti homeostasis kalsium yang terganggu, penurunan prenilasi protein dan peningkatan ekspresi atrogin-134, 41.

Dalam satu lagi kajian baru-baru ini, Schirris et al. telah mengenal pasti lakton statin, seperti yang ditukar oleh uridin 5'-diphosphate-glucuronosyltransferases (UGTs) daripada bentuk asid farmakologi aktif dalam badan semasa pentadbiran, telah memainkan peranan utama dalam mengurangkan kadar maksimum pengeluaran ATP mitokondria dalam C2C12 myoblasts42. Lakton statin tese secara khusus menghalang aktiviti enzimatik CIII rantaian pernafasan dan secara amnya tiga kali lebih kuat induser sitotoksisiti daripada bentuk asid yang sepadan41. Lebih menarik lagi, dalam sampel biopsi otot pesakit yang dirawat statin, pengumpulan ketara statin lipofilik telah diperhatikan (asid dan lakton) dalam pesakit ini41, adalah berbaloi untuk menentukan tahap statin dalam otot haiwan kita dan memahami sama ada HCE akan menjejaskan pengumpulan statin dalam otot.

Keputusan kami menunjukkan ituHerba Ekstrak Cistanchesboleh memberi kesan yang baik terhadap hiperlipidemia yang setanding dengan rawatan simvastatin pada dos asal, dan penggunaanHerba Ekstrak Cistanchesbersama-sama dengan pengurangan dos simvastatin seterusnya mengurangkan hiperlipidemia yang disebabkan oleh diet yang kelihatan lebih kuat daripada rawatan simvastatin sahaja pada dos asalnya, mencadangkan kemungkinan kesan tambahan/sinergik antaraHerba Ekstrak Cistanchesdan simvastatin pada metabolisme lipid. Walau bagaimanapun, kesan tambahan ini hanya diperhatikan pada tahap kolesterol plasma dan trigliserida tetapi tidak pada tahap kolesterol atau trigliserida hepatik, seperti yang dibuktikan oleh kekurangan perbezaan yang ketara dalam tahap lipid hati antara HCE ditambah kumpulan rawatan bersama simvastatin danHerba Ekstrak Cistancheskumpulan rawatan sahaja, atau kumpulan rawatan simvastatin sahaja. Ada kemungkinan bahawa HCE memberikan kesan aditif/sinergis dengan simvastatin hanya pada pengawalan metabolisme lipid plasma tetapi tidak pada metabolisme lipid hati. Adalah berfaedah untuk menjalankan kajian interaksi herba/ubat lanjut antara HCE dan simvastatin untuk menentukan sama ada HCE boleh berinteraksi dengan simvastatin untuk menjejaskan kepekatan plasma dan hati simvastatin dan/atau metabolitnya untuk mengawal metabolisme lipid plasma.

Kesusasteraan terdahulu mencadangkan bahawa spesies yang berkait rapat Cistanche tubulosa boleh memberikan kesan hipokolesterolemik pada kedua-dua plasma dan hati tikus yang diberi diet kolesterol tinggi43. Walaupun kajian ini mencadangkan potensi Cistanche tubulosa dalam mengurangkan plasma dan TC hati, ia hanya menyiasat kesan ke atas kolesterol tetapi bukan trigliserida. Kesan Cistanche tubulosa pada tahap lipid lain hanya disiasat lebih akhir dalam kajian terbaru yang dijalankan oleh Xiong et al. yang menunjukkan ituCistanchetubulosaboleh mengurangkan tahap TC dan TG plasma dengan ketara dalam tikus DB/DB44. Walau bagaimanapun, kajian ini menggunakan tikus DB/DB yang merupakan haiwan yang diubah suai secara genetik yang tidak secara langsung meniru keadaan klinikal sebenar di mana hiperlipidemia dan penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) sering disebabkan oleh penggunaan kronik diet jenis barat iaitu. diet tinggi lemak. Walau bagaimanapun, tiada data eksperimen atau kajian terperinci yang menyiasat kesan daripadaCistanchedeserticolapada hiperlipidemia atau NAFLD. Untuk menentukan sama adaHerbaCistanches (Cistanchedeserticola) rawatan kepada haiwan yang diberi makan tinggi lemak menghasilkan peningkatan dalam plasma dan tahap lipid hati, kami menjalankan kajian ini dalam C57BL/6 tikus untuk membandingkan kesanHerba Cistanchesrawatan sindrom metabolik yang disebabkan oleh diet tinggi lemak. Keupayaan kuat HCE untuk mengurangkan kedua-dua plasma dan kandungan lipid hati dalam tikus obes menunjukkan bahawa ia mungkin memberi manfaat terapeutik pada manusia dengan sindrom metabolik yang disebabkan oleh diet, terutamanya bagi individu obes dengan hiperlipidemia dan NAFLD. Malah, NAFLD memberi kesan kepada 10-20 peratus daripada populasi umum dan biasanya ditemui pada pesakit obes atau diabetes45. Pada masa ini, tiada rawatan yang ditetapkan untuknya dan strategi pengurusan yang disyorkan semasa bergantung pada rejimen diet, penurunan berat badan, dan senaman. Pemakanan tambahan/nutraceutical yang mungkin membantu melambatkan perkembangan atau mengurangkan keadaan ini adalah sangat penting46, 47. Walaupun statin mempunyai potensi untuk merawat hiperlipidemia dan mungkin mengurangkan kolesterol hati, kebimbangan timbul mengenai kesan buruknya pada otot. Oleh kerana berlakunya kesan sampingan ini, statin masih kurang digunakan. Keupayaan pentadbiran HCE untuk memberikan kesan hipolipidemik yang kuat dan kesan terapeutik ke atas NAFLD yang disebabkan oleh diet telah memberikan potensi besar untuk digunakan sebagai rawatan terapeutik / suplemen yang menyasarkan sindrom metabolik yang disebabkan oleh diet.

Kesimpulannya, kajian ini telah memberikan gambaran tentang pendekatan novel menggunakanHerba Ekstrak Cistanchesuntuk mengurangkan ketoksikan otot yang disebabkan oleh statin, dan dengan itu menjangkakan manfaat yang besar pada pesakit dengan hiperlipidemia di mana preskripsi statin biasanya tidak dapat dilaksanakan kerana ketoksikan otot. Tambahan pula, kesan hipokolesterolemik daripadaHerba Ekstrak Cistanchesmemberikan faedah tambahan di mana dos statin yang digunakan dapat dikurangkan. Sudah tentu, kajian lanjut akan diperlukan untuk menyiasat interaksi herba-ubat dan farmakokinetik antara HCE dan simvastatin, serta untuk menentukan isu keselamatan mengenai penggunaan gabunganHerba Ekstrak Cistanchesdan simvastatin dalam istilah yang lebih kronik dalam keadaan klinikal.

Rujukan

1. Golomb, BA & Evans, MA Kesan buruk statin: kajian literatur dan bukti untuk mekanisme mitokondria. Am J Cardiovasc Drugs 8(6), 373–418 (2008).

2. Kromer, A. & Moosmann, B. Kecederaan hati akibat statin melibatkan perbincangan silang antara laluan biosintetik kolesterol dan selenoprotein. Mol Pharmacol. 75(6), 1421–9 (2009).

3. Tompson, PD et al. Miopati yang berkaitan dengan statin. JAMA. 289(13), 1681–90 (2003).

4. Kobayashi, M. et al. Suplemen bikarbonat sebagai cara pencegahan dalam kerosakan otot yang disebabkan oleh statin. J Pharm Pharm Sci 11(1), 1–8 (2008).

5. Rosenbaum, D. et al. Pemberhentian terapi statin akibat kesan sampingan otot: tinjauan dalam kehidupan sebenar. Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9), 871–5 (2013).

6. Arca, M. & Pigna, G. Merawat pesakit yang tidak bertoleransi statin. Diabetes Metab Syndr Obes 4, 155–66 (2011).

7. Vaklavas, C. et al. Asas molekul miopati berkaitan statin. Aterosklerosis. 202(1), 18–28 (2009).

8. Kaufmann, P. et al. Ketoksikan statin pada mitokondria otot rangka tikus. Cell Mol Life Sci 63, 2415–25 (2006).

9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Kesan buruk statin - mekanisme dan akibat. Dadah Curr Saf 4, 209–28 (2009).

10. Velho, JA et al. Statin mendorong peralihan kebolehtelapan mitokondria yang bergantung kepada kalsium. toksikologi. 219, 124–32 (2006).

11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE Peralihan kebolehtelapan Mitokondria, dan tegasan oksidatif. FEBS Lett 495, 12–5 (2001).

12. Ekstrak Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche meningkatkan status glutation mitokondria dan pernafasan dalam hati tikus, dengan kemungkinan induksi protein yang tidak bergandingan. Pharm Biol. 48(5), 512–7 (2010).

13. Suruhanjaya Farmakope. The Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2010, Beijing: Chemical Industry Press.

14. Xiong, Q. et al. Aktiviti hepatoprotektif feniletanoid daripada Cistanche deserticola. Planta Med. 64(2), 120–5 (1998).

15. Cai, RL et al. Aktiviti antikeletihan ekstrak kaya phenylethanoid daripada Cistanche deserticola. Phytother Res. 24(2), 313–5 (2010).

16. Ekstrak Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche meningkatkan penjanaan ATP mitokondria dalam hati tikus dan sel H9C2. Pharm Biol.46(6), 418 (2008).

17. Lu, KG et al. Kajian tentang juzuk kimia Cistanche deserticola Ma. dan Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Ubat Herba Tradisional Cina. 26(3), 143 (1995).

18. Sui, ZF et al. Sebatian karbohidrat larut air daripada badan Herba Cistanches: Pengasingan dan kesan penghapusannya terhadap radikal bebas dalam kulit. Polimer Karbohidrat 85(1), 75 (2011).

19. Wat, E. et al. Kesan perlindungan Herba Cistanches pada myotoksisiti akibat statin secara in vitro. J Ethnopharmacol. 190, 68–73 (2016).

20. Bui-Xuan, NH et al. Foto-diaktifkan pheophorbide-a, komponen aktif Scutellaria barbata, meningkatkan apoptosis melalui penindasan autophagy pengantara ERK dalam sel adenokarsinoma payudara manusia estrogen reseptor negatif MDA-MB-231. J Ethnopharmacol. 131(1), 95–103 (2010).

21. McLoughlin, TJ et al. Sel-sel radang dalam otot rangka tikus dinaikkan selepas kontraksi yang dirangsang secara elektrik. J Appl Physiol94(3), 876–82 (2003).

22. Peterson, JM et al. Ibuprofen dan acetaminophen: kesan pada keradangan otot selepas senaman eksentrik. Latihan Sukan Med Sci35(6), 892–6 (2003).

23. Varma, V. et al. Tindak balas keradangan otot dan rintangan insulin: interaksi sinergistik antara makrofaj dan asid lemak membawa kepada tindakan insulin terjejas. Am J Physiol Endokrinol Metab 296(6), E1300–10 (2009).

24. Bligh, EG & Dyer, WJ Kaedah pantas pengekstrakan dan penulenan lipid total. Can J Biochem Physiol 37(8), 911–7 (1959).

25. Wat, E. et al. Ekstrak susu tenusu yang kaya dengan fosfolipid mengurangkan hepatomegali, steatosis hepatik, dan hiperlipidemia pada tikus yang diberi diet tinggi lemak. Aterosklerosis. 205(1), 144–50 (2009).

26. Harris, H. Mengenai penukaran pantas hematoksilin kepada hematein dalam tindak balas pewarnaan. J Appl Micr 3, 777–780 (1900).

27. Nagasaka, H. et al. Hubungan antara tekanan oksidatif dan sistem antioksidan dalam hati pesakit dengan penyakit Wilson: manifestasi hepatik dalam penyakit Wilson akibat daripada tekanan oksidatif yang ditambah. Pediatr Res. 60(4), 472–7 (2006).

28. Zorov, DB et al. Pelepasan ROS yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS): fenomena baharu yang mengiringi induksi peralihan kebolehtelapan mitokondria dalam miosit jantung. J Exp Med 192(7), 1001–14 (2000).

29. Zorov, DB et al. Pelepasan ROS yang disebabkan oleh ROS mitokondria: kemas kini dan semakan. Biochim Biophys Acta 1757(5–6), 509–17 (2006).

30. Zorov, DB et al. Spesies oksigen reaktif mitokondria (ROS) dan pelepasan ROS yang disebabkan oleh ROS. Physiol Rev. 94(3), 909–50 (2014).

31. Velho, JA et al. Statin mendorong peralihan kebolehtelapan mitokondria yang bergantung kepada kalsium. Toksikologi 219(1–3), 124–32 (2006).

32. Kowaltowski, AJ et al. Peralihan kebolehtelapan mitokondria dan tekanan oksidatif. FEBS Lett. 495(1–2), 12–5 (2006).

33. Hofman, KB et al. Tinjauan pangkalan data AERS FDA mengenai kejadian buruk otot dan tendon yang dikaitkan dengan kelas ubat statin. PLoS One 7(8), e42866 (2012).

34. Abd, TT & Jacobson, TA Miopati akibat statin: semakan dan kemas kini.Pendapat Pakar. Dadah Saf 10, 373–387 (2011).

35. Taha, DA et al. Wawasan terjemahan ke dalam ketoksikan otot yang disebabkan oleh statin: daripada kultur sel kepada kajian klinikal. Terjemahan Res. 164, 85–109 (2014).

36. Mangravit, LM et al. QTL yang bergantung kepada statin untuk ekspresi GATM dikaitkan dengan miopati yang disebabkan oleh statin. alam semula jadi. 502, 377–380 (2013).

37. Needham, M. et al. Myotoxicity statin: kajian semula faktor kerentanan genetik. Neuromuscul. Kekacauan. 24, 4–15 (2014).

38. Ballard, KD & Tompson, PD Adakah sintesis kreatin berkurangan melindungi daripada miopati statin? Metab Sel. 18, 773–774 (2013).

39. Floyd, JS et al. Lokus GATM tidak mereplikasi dalam kajian rhabdomyolysis. Alam 513, E1–E3 (2014).

40. Luzum, JA et al. Polimorfisme GATM yang dikaitkan dengan risiko untuk miopati yang disebabkan oleh statin tidak mereplikasi dalam analisis kawalan kes bagi 715 individu dislipidemik. Metab Sel. 21, 622–627 (2015).

41. Hanai, J. et al. Ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx khusus otot mengantara ketoksikan otot akibat statin. J. Clin. melabur. 117, 3940–3951 (2007).

42. Schirris, TJ et al. Miopati Akibat Statin Dikaitkan dengan Perencatan Kompleks Mitokondria III. Metab Sel. 22(3), 399–407 (2015).

43. Shimoda, H. et al. Kesan hipokolesterolemik ekstrak Cistanche tubulosa, ubat mentah tradisional Cina, pada tikus. Am J Chin Med 37(6), 1125–38 (2009).

44. Xiong, WT et al. Kesan anti-hiperglisemik dan hipolipidemik Cistanche tubulosa dalam tikus DB/DB diabetes jenis 2. J Ethnopharmacol. 150(3), 935–45 (2013).

45. Farrell, GC & Larter, CZ Penyakit hati berlemak bukan alkohol: daripada steatosis kepada sirosis. Hepatologi 43(2 Suppl 1), S99–S112 (2006).

46. ​​Portincasa, P. et al. Rawatan farmakologi semasa hati berlemak bukan alkohol. Curr Med Chem 13(24), 2889–900 (2006).

47. Gua, M. et al. Penyakit hati berlemak bukan alkohol: faktor predisposisi dan peranan pemakanan. J Nutr Biochem 18(3), 184–95 (2007).