Bahagian Ⅱ Statin Mengurangkan Risiko Karsinoma Hepatoselular dalam Pesakit Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik Dan Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir: Satu 17-Kajian Membujur Tahun

Keputusan

Kami menubuhkan kohort statin dan kohort bukan statin dalam setiap tiga kumpulan berasaskan fungsi buah pinggang: 413,867 dalam pasangan NRF, 46,851 dalam pasangan CKD dan 6372 dalam pasangan ESRD (Rajah 1). Kohort CKD lebih tua dengan lebih ramai lelaki daripada dua subkumpulan lain (Jadual 1). Taburan pendapatan, kawasan kediaman dan komorbiditi antara kohort statin dan kohort bukan statin dalam setiap kumpulan adalah serupa. Purata tempoh susulan ialah 6.28 ± 4.29, 4.95 ± 4.00 dan 3.58 ± 3.22 tahun untuk kumpulan NRF, CKD dan ESRD, masing-masing.

1. Insiden HCC kumulatif

Selepas 17 tahun susulan, insiden kumulatif dalam pengguna statin adalah kira-kira 2.70 peratus lebih rendah daripada pengguna bukan statin (1.18 peratus berbanding 3.88 peratus , ujian Grey p < 0.{{ 43}}001) dalam kumpulan NRF (Rajah 2). Jurang insiden terkumpul antara kohort statin dan kohort bukan statin menurun kepada 1.21 peratus (2.01 peratus berbanding 3.22 peratus , ujian Grey p <0.0001) dalam kumpulan CKD dan kepada 1.31 peratus (1.17 peratus berbanding 2.48 peratus ujian Gray's .=0.0014) dalam kumpulan ESRD. Kanser 2022, 14, x UNTUK SEMAKAN RAKAN SEBAYA 6 daripada 12 3.1. Insiden HCC Terkumpul Selepas 17 tahun susulan, insiden terkumpul dalam pengguna statin adalah kira-kira 2.70 peratus lebih rendah daripada pengguna bukan statin (1.18 peratus berbanding 3.88 peratus , ujian Grey p < 0.0001) dalam kumpulan NRF (Rajah 2) . Jurang insiden terkumpul antara kohort statin dan kohort bukan statin menurun kepada 1.21 peratus (2.01 peratus berbanding 3.22 peratus , ujian Grey p <0.0001) dalam kumpulan CKD dan kepada 1.31 peratus (1.17 peratus berbanding 2.48 peratus ujian Gray's .=0.0014) dalam kumpulan ESRD.

2. Insiden HCC dan Kohort Statin kepada Kohort Bukan Statin HR HCC

Insiden HCC keseluruhan dalam kumpulan NRF ialah 13.5 setiap 10,000 orang-tahun (atau 2.8-kali ganda) lebih besar dalam kohort bukan statin berbanding kohort statin ( 21.4 berbanding 7.77 setiap 10,000 orang-tahun atau 5134 berbanding 2180 kes) (Jadual 2). Perbezaan dalam kadar kejadian HCC antara kohort bukan statin dan kohort statin meningkat kepada 21.3 setiap 10,000 orang-tahun (37.1 berbanding 15.8 setiap 10,{{29 }} orang-tahun) dalam kumpulan CKD dan kepada 28.7 (47.8 berbanding 19.1 setiap 10,000 orang-tahun) dalam kumpulan ESRD. Kohort statin sepadan dengan aHR kohort bukan statin yang dianggarkan dalam model 1 ialah 0.36 (95 peratus CI=0.35–0.38) dalam kumpulan NRF, 0.42 (95 peratus CI=0.38–0.48) dalam kumpulan CKD dan 0.41 (95 peratus CI=0.29–0.59 dalam kumpulan ESRD. Insiden meningkat dengan umur dalam semua kohort. Walau bagaimanapun, anggaran kohort statin kepada HR kohort bukan statin adalah lebih rendah pada yang lebih tua. pengguna statin dalam ketiga-tiga kumpulan buah pinggang.

3. Keberkesanan dalam Pengguna LS dan HS dan Pengguna SM dan SECT

Jadual 3 menunjukkan bahawa kadar kejadian HCC adalah lebih rendah dalam pengguna HS berbanding pengguna LS dalam ketiga-tiga kumpulan buah pinggang. AHR membangunkan HCC ialah 0.28 (95 peratus CI=0.26–0.31) untuk pengguna HS, berbanding pengguna bukan statin, dalam kumpulan NRF. AHR yang sepadan ialah 0.36 (95 peratus CI=0.30–0.44) dalam kumpulan CKD dan 0.38 (95 peratus CI=0.21–0.70) dalam kumpulan ESRD. Walau bagaimanapun, keberkesanan terapi HS yang unggul, berbanding terapi LS, adalah penting untuk kumpulan NRF sahaja. Jadual 3 juga menunjukkan bahawa insiden HCC adalah lebih rendah dalam pengguna SECT berbanding pengguna SM dalam semua 3 kumpulan buah pinggang, tetapi pengguna SECT kepada pengguna SM aHR HCC adalah signifikan untuk kumpulan NRF sahaja.

Perbincangan

Dalam kajian ini, kami mencatatkan peningkatan risiko HCC daripada kohort NRF kepada kohort CKD dan ESRD. Kami juga memerhatikan pengurangan HR dalam membangunkan HCC selama lebih 50 peratus dalam pesakit hiperlipidemik dengan NRF, CKD, atau ESRD yang menerima terapi statin, berdasarkan model yang diselaraskan untuk pasangan dipadankan dan model regresi Cox yang bergantung kepada masa. AHR khusus umur HCC merosot dalam pengguna statin dengan peningkatan umur, menunjukkan bahawa keberkesanan rawatan statin adalah lebih tinggi dalam kumpulan warga tua. Di kalangan pengguna statin, kadar kejadian HCC adalah lebih rendah pada pengguna HS berbanding pengguna LS, walaupun tahap pengurangan antara kedua-dua jenis ubat kelihatan tidak penting untuk pesakit dengan CKD dan ESRD, mungkin disebabkan oleh bilangan hasil yang kecil. Penilaian kami juga menunjukkan bahawa pesakit yang menerima SECT mempunyai kejadian HCC dikurangkan lebih jauh daripada pesakit yang menerima SM, tetapi juga penting hanya dalam kumpulan NRF.

Penemuan kami bukan sahaja menambah maklumat mengenai pesakit dengan CKD dan ESRD tetapi juga memanjangkan penemuan meta-analisis sebelumnya yang menghubungkan terapi statin kepada pengurangan risiko HCC [20-22], pada pesakit diabetes, sirosis, atau terapi antivirus [20] dan pesakit dengan steatohepatitis bukan alkohol (NASH) [23]. Penyelidikan kawalan kes terdahulu melaporkan bahawa penggunaan statin yang berpanjangan dikaitkan dengan peningkatan risiko kanser kolorektal, kanser pundi kencing, dan kanser paru-paru [24]. Kajian tinjauan awal juga gagal untuk mencari manfaat klinikal terapi statin untuk pesakit kanser [17]. Walau bagaimanapun, kajian klinikal yang prolifik dan kajian makmal asas telah melaporkan bukti yang menyokong kesan anti-kanser statin [13,18,20,23,25].

Dikenali sebagai perencat reduktase HMG-CoA, statin menghalang enzim pengehad kadar dalam laluan mevalonat; manakala banyak sel kanser bergantung pada laluan mevalonat untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup [26]. Kajian telah melaporkan bahawa statin boleh berfungsi sebagai sekatan laluan karsinogenik yang pelbagai [27]. Dos pitavastatin yang rendah boleh menghalang pengaktifan NF-kappaB untuk mengurangkan IL yang disebabkan oleh TNF-alpha-6. Statin boleh mengawal laluan kinase yang bergantung kepada Rho, mengurangkan risiko kanser. Laluan yang dikawal oleh isyarat Myc, PI3KAkt, integrin atau Hippo juga boleh melaksanakan peranan kesan kemoprotektif pada kanser dalam pengguna statin, termasuk pada HCC. Walau bagaimanapun, sedikit yang diketahui tentang kesan relatif statin terhadap kemoprevensi HCC dalam kumpulan CKD dan ESRD.

Klik di sini untuk mendapatkanKesan Cistanche pada Buah Pinggang

Kajian terdahulu telah melaporkan bahawa aspirin, ubat kos rendah untuk perlindungan kardiovaskular, dikaitkan dengan pengurangan insiden dan kematian yang lebih rendah daripada HCC pada pesakit dengan jangkitan hepatitis virus [28]. Ielasi et al. juga melaporkan baru-baru ini bahawa penggunaan aspirin boleh meningkatkan kelangsungan hidup dalam pesakit HCC yang menerima rawatan sorafenib [29]. Statin juga boleh memberi manfaat kepada pesakit dengan pengurangan risiko berulang dan peningkatan kelangsungan hidup selepas pembedahan pembedahan atau pemindahan hati [30]. Memandangkan pesakit dengan hipertensi telah dimasukkan ke dalam kajian kami, yang mana aspirin dan statin sering diresepkan secara serentak, kesan aspirin mungkin wujud dalam penyelidikan yang menangani keberkesanan statin.

Keberkesanan terapi statin mungkin berbeza mengikut kumpulan etnik, jenis penyakit, dan umur. Penemuan kami menunjukkan trend HR terlaras HCC yang lebih rendah dalam pengguna HS berbanding pengguna LS. Penemuan ini tidak selaras dengan meta-analisis 18 kajian yang melibatkan 1,611,596 pesakit, yang mencadangkan bahawa pengurangan risiko HCC yang berkaitan adalah serupa dalam pengguna HS dan pengguna LS [21]. Selain itu, hasilnya tidak selaras dengan kajian kohort berasaskan populasi Sweden, yang melaporkan pengurangan risiko HCC dengan ketara di kalangan pengguna LS dengan hepatitis virus, tetapi bukan di kalangan pengguna HS [31]. Ciri etika (Taiwan berbanding Sweden) mungkin menyumbang kepada percanggahan itu. Sebagai contoh, pendedahan plasma kepada rosuvastatin (kelas hidrofilik) dan metabolitnya diperhatikan dengan ketara lebih tinggi di Asia berbanding di Kaukasia [32]. Dua polimorfisme dalam polipeptida pengangkut anion organik 1B1 (OATP1B1; dikodkan oleh SLCO1B1) dan protein rintangan kanser payudara usus (BCRP; dikodkan oleh ABCG2) gen boleh menyumbang kepada kebolehubahan yang bergantung kepada etnik dalam farmakogenetik rosuvastatin [33].

Keputusan kami menunjukkan bahaya kejadian HCC yang semakin rendah dengan peningkatan umur pada pesakit dengan CKD dan ESRD. Beberapa kajian terdahulu telah melaporkan keberkesanan berbeza ubat statin pada peningkatan umur. Meta-analisis oleh Kolaborasi Penguji Rawatan Kolesterol melaporkan statin mengurangkan risiko kejadian vaskular tanpa mengira umur, dengan faedah yang kurang untuk pesakit yang lebih tua daripada 75 tahun [34]. Kajian kohort retrospektif di Sepanyol dengan 46,864 peserta berumur 75 tahun dan lebih tua menilai risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang dikaitkan dengan statin untuk pesakit yang menghidap dan tanpa diabetes. Keberkesanan adalah penting untuk pesakit diabetes berumur 75-84, tetapi tidak lebih tua. Manfaat terapi statin tidak penting untuk pesakit tanpa diabetes [35]. Penyelidikan lanjut diperlukan untuk menilai persatuan keberkesanan statin yang berkaitan dengan usia terhadap risiko HCC pada pesakit dengan disfungsi buah pinggang.

Serbuk cistanchedanEkstrak cistanche

Kajian kami juga menunjukkan bahawa pesakit yang menerima SECT mempunyai insiden HCC yang lebih rendah daripada pesakit dengan SM dalam ketiga-tiga kumpulan. Walaupun, pengurangan ketara diperhatikan hanya dalam kumpulan NRF. Saiz pesakit yang lebih kecil dan bilangan kecil kejadian dalam kumpulan CKD dan ESRD mungkin menyumbang kepada kekurangan tahap kepentingan. Walau bagaimanapun, keputusan menunjukkan trend berkesan SECT dalam pesakit ini dan patut mendapat perhatian kami. Memandangkan insiden HCC dalam pengguna SECT dalam kumpulan ESRD adalah lebih rendah daripada dalam kohort statin umum (14.4 berbanding 19.1 setiap 10,000 orang-tahun), keberkesanan SECT nampaknya berbaloi untuk menjaga ESRD. Komponen ezetimibe dalam SECT mungkin memainkan peranan penting. Meta-analisis telah melaporkan faedah ezetimibe dalam mengurangkan kematian daripada semua sebab dan penyakit kardiovaskular tetapi bukan daripada kanser baru [36]. Satu lagi kajian sistemik dan meta-analisis juga melaporkan bahawa ujian Ezetimibe ± simvastatin gagal menunjukkan keberkesanan dalam mengurangkan kematian akibat pelbagai penyakit [37]. Kajian haiwan menunjukkan ezetimibe menindas perkembangan tumor hati dengan menghalang angiogenesis pada tikus dengan hiperkolesterolemia [38], yang konsisten dengan penemuan kami. Beberapa kajian klinikal terdahulu telah menyiasat risiko HCC pada pesakit dengan disfungsi buah pinggang.

Kekuatan utama kajian ini ialah data longitudinal berasaskan populasi yang besar membolehkan kami menjalankan kajian susulan yang panjang, mengawal pelbagai faktor yang mengelirukan, termasuk faktor risiko HCC tradisional dan penggunaan metformin. Kami juga berusaha keras untuk mengurangkan berat sebelah dan kesan mengelirukan, dengan menangani bias masa abadi melalui reka bentuk kajian, mewujudkan kohort padanan PS, menjalankan model pembolehubah masa dan model risiko bersaing terhadap kematian. Keputusan analisis sensitiviti adalah bersetuju dengan keputusan utama. Walau bagaimanapun, untuk menilai peranan komorbiditi terhadap pembangunan HCC, kami selanjutnya menjalankan analisis kawalan kes bersarang, secara berasingan, untuk pengguna statin dan bukan pengguna. Keputusan menunjukkan bahawa HBV, HCV dan sirosis adalah faktor penting yang dikaitkan dengan pembangunan HCC dalam kedua-dua kohort pengguna statin (Jadual S1) dan kohort bukan pengguna (Jadual S2). Risiko HCC yang dikaitkan dengan gangguan hati ini adalah lebih besar untuk bukan pengguna statin berbanding pengguna statin. Di antara populasi dengan HCC yang dibangunkan, 63.6 peratus (1692/2659) dan 70.7 peratus (4197/5937) kes tidak dikaitkan dengan gangguan hati dalam pengguna statin dan bukan pengguna, masing-masing. Dengan usaha ini, kredibiliti keputusan kami dipertingkatkan.

Pil cistanche

Kami mengakui beberapa batasan dalam kajian ini. Pertama, kajian dijalankan ke atas pangkalan data tuntutan insurans kesihatan yang tidak mempunyai maklumat tentang faktor risiko tertentu HCC, seperti indeks jisim badan, pendedahan aflatoksin, minum, dan merokok. Kami tidak dapat mengawal faktor-faktor yang berpotensi mengelirukan ini. Walau bagaimanapun, kami memasukkan penyakit hati yang berkaitan dengan alkohol untuk menyesuaikan pengaruh pengambilan alkohol. Kedua, kami tidak mempunyai akses kepada data makmal dan butiran rawatan perubatan untuk pesakit dengan hiperlipidemia. Walau bagaimanapun, kami menjalankan analisis data menggunakan model bergantung masa untuk menilai HR yang dikaitkan dengan tempoh mengambil statin. Keputusan menunjukkan trend keberkesanan yang berterusan. Siasatan lanjut mengenai hubungan antara keberkesanan dan dos statin boleh dipertimbangkan untuk membantu kebaharuan klinikal dalam amalan dunia sebenar. Akhirnya, faktor asas utama HCC di Taiwan adalah berbeza daripada di negara Barat. Kebolehgeneralisasian penemuan kami kepada sistem penjagaan kesihatan lain mungkin tidak dapat dilaksanakan.

Kesimpulan

Kesimpulannya, pesakit hiperlipidemik dengan NRF, CKD, atau ESRD yang menerima statin berada pada risiko yang berkurangan untuk membangunkan HCC. Insiden HCC keseluruhan dalam pengguna statin telah diturunkan sebanyak 63.7 peratus , 57.4 peratus dan 60.0 peratus , masing-masing dalam tiga kumpulan pesakit. Pengurangan risiko kelihatan lebih kuat dengan peningkatan usia. Pesakit yang menerima HS cenderung mempunyai risiko HCC yang lebih rendah daripada mereka yang menerima LS; begitu juga, pesakit yang menerima SECT nampaknya mempunyai risiko yang lebih rendah daripada mereka yang menerima SM. Walau bagaimanapun, adalah berfaedah untuk menggunakan SECT untuk menjaga ESRD dalam populasi yang mempunyai prevalens gangguan buah pinggang yang tinggi. Kajian prospektif lanjut akan diperlukan untuk mengesahkan penemuan kami.

Faedah cistanche

Rujukan

20. Islam, MM; Poli, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, Penggunaan Statin YC dan Risiko Karsinoma Hepatoselular: Meta-Analisis Kajian Pemerhatian. Kanser 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Bolehkah Rawatan Statin Mengurangkan Risiko Karsinoma Hepatoselular? Kajian Sistematik dan Meta-Analisis. Res Kanser Teknologi Rawat. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Facciorusso, A.; Abd El Aziz, MA; Singh, S.; Pusceddu, S.; Milione, M.; Giacomelli, L.; Sacco, R. Penggunaan Statin Mengurangkan Kejadian Karsinoma Hepatoselular: Meta-Analisis yang Dikemas kini. Kanser 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Al-Yaman, W.; Butler, RS; Carey, W.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Kemopreventif Kesan Statin pada Karsinoma Hepatoselular dalam Pesakit Dengan Sirosis Steatohepatitis Bukan Alkohol. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

24. Vinogradova, Y.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Pendedahan kepada statin dan risiko kanser biasa: Satu siri kajian kawalan kes bersarang. Kanser BMC 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Tsai, CF; Hou, MC; Lee, FY; Lu, CL Statin mengurangkan risiko dekompensasi dalam sirosis berkaitan virus hepatitis B dan hepatitis C: Kajian berasaskan populasi. Hepatologi 2017, 66, 896–907.

26. Longo, J.; van Leeuwen, JE; Elbaz, M.; Branchard, E.; Penn, LZ Statins sebagai Ejen Antikanser dalam Era Perubatan Ketepatan. Clin. Kanser Re. 2020, 26, 5791–5800.

27. Simon, TG; Chan, AT Gaya Hidup dan Pendekatan Persekitaran untuk Pencegahan Utama Karsinoma Hepatoselular. Clin. Hati Dis. 2020, 24, 549–576.

28. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Chung, RT; Chan, AT; Ludvigsson, JF Persatuan Aspirin dengan Karsinoma Hepatoselular dan Kematian Berkaitan Hati. N. Inggeris. J. Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

29. Ielasi, L.; Tovoli, F.; Tonnini, M.; Tortora, R.; Magini, G.; Sacco, R.; Pressiani, T.; Trevisani, F.; Sansone, V.; Marasco, G.; et al. Kesan Prognostik Berfaedah Aspirin dalam Pesakit yang Menerima Sorafenib untuk Karsinoma Hepatoselular: Kisah Pelbagai Pengacau. Kanser 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Moghadam, AD; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Ramouz, A.; Shafiei, S.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; et al. Penggunaan statin dikaitkan dengan pengurangan karsinoma hepatoselular berulang selepas pembedahan hati. Kanser BMC 2022, 22, 91.

31. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Hagstrom, H.; Nguyen, LH; Khalili, H.; Chung, RT; Ludvigsson, JF Lipophilic Statins dan Risiko untuk Karsinoma Hepatoselular dan Kematian dalam Pesakit Dengan Hepatitis Viral Kronik: Keputusan Daripada Populasi Sweden Seluruh Negara. Ann. Intern. Med. 2019, 171, 318–327.

32. Birmingham, BK; Bujac, SR; Elsby, R.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Chen, Y.; Kim, K.; Ambrose, HJ Rosuvastatin farmakokinetik dan farmakogenetik dalam subjek Caucasian dan Asia yang tinggal di Amerika Syarikat. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Wu, HF; Hristeva, N.; Chang, J.; Liang, X.; Li, R.; Frassetto, L.; Benet, LZ Rosuvastatin Farmakokinetik dalam Subjek Asia dan Putih Jenis Liar untuk Kedua-dua OATP1B1 dan BCRP Dalam Keadaan Terkawal dan Terhalang. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2751–2757.

34. Kerjasama, Keberkesanan CTT dan keselamatan terapi statin pada orang yang lebih tua: Meta-analisis data peserta individu daripada 28 ujian terkawal rawak. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Marshall, B.; Bennett, N. PURL: Berapa umur terlalu tua untuk statin? J. Fam. Berlatih. 2020, 69, 257–259.

36. Savarese, G.; De Ferrari, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Keselamatan dan keberkesanan ezetimibe: Analisis meta. Int. J. Kardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Battaglia, A.; Donzelli, A.; Font, M.; Molteni, D.; Galvano, A. Keberkesanan klinikal dan keselamatan Ezetimibe pada titik akhir kardiovaskular utama: Kajian sistematik dan meta-analisis ujian terkawal rawak. PLoS ONE 2015, 10, e0124587.

38. Miura, K.; Ohnishi, H.; Morimoto, N.; Minami, S.; Ishioka, M.; Watanabe, S.; Tsukui, M.; Takaoka, Y.; Nomoto, H.; Isoda, N.; et al. Ezetimibe menyekat perkembangan tumor hati dengan menghalang angiogenesis pada tikus yang diberi diet tinggi lemak. Sains Kanser. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7 , Wen-Chen Tsai 1 dan Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Jabatan Pentadbiran Perkhidmatan Kesihatan, Universiti Perubatan China, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Pejabat Pengurusan untuk Data Kesihatan, Hospital Universiti Perubatan China, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Jabatan Pemakanan Makanan dan Bioteknologi Kesihatan, Universiti Asia, Taichung 413, Taiwan

4 Bahagian Perubatan Keluarga, Yayasan Perubatan Ditmanson Hospital Kristian Chia-Yi, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5 Institut Siswazah Sains Perubatan Klinikal, Kolej Perubatan, Universiti Perubatan China, Taichung 404, Taiwan

6 Institut Sains Kesihatan Penduduk, Institut Penyelidikan Kesihatan Kebangsaan, Zhunan 350, Taiwan

7 Jabatan Perubatan Keluarga, Hospital Besar Min-Sheng, Taoyuan 330, Taiwan

8 Jabatan Penyelidikan Perubatan, Hospital Universiti Perubatan China, Taichung 404, Taiwan

9 Jabatan Kejururawatan, Maktab Rendah Pengurusan Penjagaan Kesihatan Min-Hwei, Tainan 736, Taiwan

10 Bahagian Nefrologi, Jabatan Perubatan Dalaman, Yayasan Perubatan Ditmanson Hospital Kristian Chia-Yi, Chia-Yi 600, Taiwan