Bahagian Pertama Menyiasat Peluang Rawatan Baru Untuk Pesakit Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik dalam Diabetes Jenis 2: Peranan Finerenone

Abstrak

Walaupun standard penjagaan, pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan diabetes jenis 2 (T2D) maju ke dialisis, dimasukkan ke hospital kerana kegagalan jantung, dan meninggal dunia sebelum waktunya. Pengaktifan berlebihan reseptor mineralocorticoid (MR) menyebabkan keradangan dan fibrosis yang merosakkan buah pinggang dan jantung. Finerenone, antagonis MR selektif bukan steroid, memberikan perlindungan buah pinggang dan jantung dalam kedua-dua model haiwan dan kajian klinikal Fasa II; kesan pada kalium serum dan fungsi buah pinggang adalah minimum. Merangkumi program hasil CKD terbesar setakat ini, FIDELIO-DKD (FInerenone dalam mengurangkan kegagalan buah pinggang dan perkembangan penyakit dalam Penyakit Ginjal Diabetik) dan FIGARO-DKD (FInerenone dalam mengurangkan moRtaliti cArdiovaskular dan morbiditi dalam Penyiasatan Penyakit Ginjal III) dan keselamatan enon yang lebih baik pada kegagalan buah pinggang dan hasil kardiovaskular dari awal hingga lanjutan CKD dalam T2D. Dengan memasukkan ekokardiogram dan biomarker, ia memanjangkan pemahaman kita tentang patofisiologi; dengan memasukkan ukuran kualiti hidup, ia memberikan hasil yang berpusatkan pesakit; dan dengan memasukkan subpopulasi kardiorenal yang kurang belajar lagi berisiko tinggi, mereka berpotensi untuk meluaskan skop terapi dalam T2D dengan CKD.

kata kunci

albuminuria, CKD, percubaan klinikal, penyakit buah pinggang diabetes, antagonis reseptor mineralokortikoid.

Klik di sini untuk mendapatkanfaedah Cistanche

pengenalan

Diabetes adalah punca utama penyakit buah pinggang kronik (CKD) [1, 2], merupakan faktor risiko untuk perkembangan CKD kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD) [3], dan mahal [4]. Pada tahun 2015, perbelanjaan Medicare AS masing-masing melebihi $64 bilion dan $34 bilion untuk CKD dan ESKD, manakala jumlah perbelanjaan UK yang dikaitkan dengan CKD dianggarkan sebanyak £1.45 bilion pada tahun 2010 [4, 5]. CKD dalam diabetes jenis 2 (T2D) juga dikaitkan dengan jangka hayat yang berkurangan. Kajian terbaru terhadap 512 700 pesakit menunjukkan bahawa walaupun diabetes itu sendiri boleh mengurangkan jangka hayat sebanyak 10 tahun dan CKD awal sebanyak 6 tahun, CKD awal dengan T2D memendekkan hayat sebanyak 16 tahun [6]. Mereka yang mempunyai CKD awal dalam T2D adalah lebih berkemungkinan untuk mati daripada kemajuan kepada ESKD, namun sering dikecualikan daripada ujian rawak kegagalan buah pinggang. Tambahan pula, kedua-dua diabetes dan CKD sangat dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular (CV) [2, 7]. Khususnya, albuminuria, penanda kerosakan buah pinggang, adalah peramal bebas CV dan kematian semua sebab [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Walau bagaimanapun, walaupun penggunaan ACEis atau ARB dan penggunaan serentak SGLT2is, masih terdapat keperluan yang tidak dapat dipenuhi untuk mengurangkan kedua-dua risiko sisa perkembangan kepada morbiditi dan mortaliti ESKD dan CV [11, 14].

Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa pengaktifan berlebihan patofisiologi reseptor mineralocorticoid (MR) membawa kepada keradangan dan fibrosis dan merupakan pemacu utama perkembangan CKD dan morbiditi yang berkaitan. Oleh itu sekatan MR sedang disiasat sebagai pendekatan rawatan baru untuk memperlahankan perkembangan CKD [15, 16]. Intervensi pada peringkat awal CKD [Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) G1A2, G2A1, atau G2A2] adalah lebih berkesan dalam melambatkan perkembangan morbiditi dan mortaliti berkaitan CKD dan CKD [12, 17]. Oleh itu, mengurangkan keradangan dan fibrosis pada peringkat terawal mungkin terbukti sebagai intervensi yang paling berkesan. Walaupun hormon steroid yang mengaktifkan MR-aldosteron, dan kortisol-adalah biasa kepada kebanyakan pakar perubatan, antagonis MR (MRA) tidak ditunjukkan untuk digunakan pada pesakit dengan CKD dan T2D dan oleh itu tidak biasa digunakan [18-21]. Tambahan pula, hanya data terhad wujud untuk menyokong penggunaannya dalam populasi pesakit ini. MRA steroid yang tersedia, spironolactone, dan eplerenone, kedua-duanya berkesan dalam mengurangkan kematian dan kemasukan ke hospital dalam rawatan kegagalan jantung [22, 23]; bagaimanapun, peranan mereka dalam mengurangkan kadar perkembangan penyakit buah pinggang kepada ESKD tidak diketahui. Finerenone adalah novel, nonsteroid, MRA terpilih yang mempunyai pertalian tinggi untuk MR dan mod pengikatan unik yang telah ditunjukkan untuk mengurangkan keradangan dan fibrosis dalam model haiwan [16, 24-27]. Di samping itu, ujian Fasa II telah menunjukkan pengurangan ketara dalam albuminuria dengan enon yang lebih halus dan kesan buruk berbanding dengan plasebo, serta kurang hiperkalemia berbanding dengan spironolactone [28]. Percubaan FIDELIO-DKD (FInerenone dalam mengurangkan kegagalan buah pinggang dan perkembangan penyakit dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik) dan FIGARO-DKD (FInerenone dalam mengurangkan kematian cArdiovaskular dan morbiditi dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik) adalah berdasarkan kedua-dua data kad promising biologikal II percubaan [16]. Di sini kami meneroka peranan ujian ini dalam menyediakan peluang rawatan baharu untuk meningkatkan hasil kardiorenal pada pesakit CKD dalam T2D. Kami menyerlahkan penggunaan enone yang lebih halus sebagai pendekatan rawatan baharu untuk CKD dalam T2D. Kami meneroka rasional untuk mengadakan program percubaan klinikal rawak dengan dua ujian bebas dan dikuasakan secara individu yang menilai kesan perlindungan buah pinggang dan CV enon yang lebih halus berbanding plasebo sebagai tambahan kepada terapi latar belakang standard.

Ekstrak Cistanche dan serbuk Cistanche

Mekanisme tindakan Finerenone

MR tergolong dalam superfamili reseptor hormon nuklear dan kebanyakannya dinyatakan dalam jantung, buah pinggang, vaskular, otak, usus, dan sel mieloid [15]. Adalah diakui bahawa ekspresi gen MR mengawal cecair, elektrolit, dan homeostasis hemodinamik [16, 29]. Fakta yang kurang diketahui ialah pengaktifan berlebihan MR, yang terlibat dalam keadaan penyakit patofisiologi kronik seperti T2D dan CKD, mengakibatkan tahap keradangan dan fibrosis yang tinggi yang membawa kepada kerosakan organ akhir dalam penyakit kardiorenal (Rajah 1) [15, 16] .

Kedua-dua MRA steroid, serta novel, MRA bukan steroid, boleh digunakan untuk menghalang pengaktifan berlebihan MR dan mengurangkan kesan buruknya dengan mengurangkan ekspresi gen proinflamasi dan profibrotik [16, 29]. Spironolactone dan eplerenone kedua-duanya telah menunjukkan pengurangan yang berkesan dalam morbiditi dan mortaliti CV pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik dan mengurangkan pecahan ejeksi ventrikel kiri [15]. Di samping itu, spironolactone telah ditunjukkan untuk meningkatkan disfungsi endothelial dan meningkatkan bioavailabiliti nitrik oksida pada pesakit dengan kegagalan jantung, dengan itu mengurangkan kematian CV [30]. Walau bagaimanapun, faedah ini tidak diperhatikan pada pesakit diabetes [31]. Yang penting, MRA steroid tidak ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan CKD dan T2D; penggunaannya dikaitkan dengan hiperkalemia dan, untuk spironolactone MRA yang tidak selektif, kesan buruk antiandrogenik seperti ginekomastia (seperti yang ditunjukkan dalam maklumat preskripsi spironolactone USA dan UK) [18, 21]. Tambahan pula, kajian telah menunjukkan peningkatan paras kortisol dan hemoglobin glikasi (HbA1c) pada pesakit yang menerima spironolakton [32, 33]. Sebaliknya, tiada perubahan diperhatikan dalam HbA1c dengan enon yang lebih halus dalam kajian Fasa II [34]. Eplerenone dikontraindikasikan pada pesakit hipertensi dengan pelepasan kreatinin<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Finerenone menghasilkan sekatan MR yang sekurang-kurangnya sama kuatnya dengan spironolactone (Rajah 1) dan lebih selektif daripada eplerenone [27]. Tidak seperti spironolactone dan eplerenone, enone yang lebih halus mempunyai struktur nonsteroid yang membolehkannya mengikat MR dengan mekanisme unik untuk menghalang pengambilan kofaktor transkrip yang terlibat dalam ekspresi gen hipertropik, proinflamasi, dan profibrotik [36, 37]. Dalam model haiwan praklinikal, faedah buah pinggang enon yang lebih halus ditunjukkan oleh yang berikut: pengurangan ekspresi penanda proinflamasi dan profibrotik dalam buah pinggang, perlindungan daripada kerosakan vaskular glomerular, tiub, dan buah pinggang, dan peningkatan dalam proteinuria [24-26]. Juga, jika dibandingkan dengan dos ekuinatriuretik eplerenone MRA steroid, enone yang lebih halus menunjukkan pengurangan yang lebih berkesan dalam hipertrofi jantung, proteinuria, keradangan, dan fibrosis dalam buah pinggang dalam model tikus [24, 37, 38].

Persoalan penting yang timbul ialah sama ada MRA baru boleh melindungi buah pinggang sambil mengurangkan risiko hiperkalemia. Kajian praklinikal menunjukkan bahawa adalah mungkin untuk mencapai perlindungan kardiorenal dengan sekatan MR tanpa menyebabkan hiperkalemia. Data daripada Huang et al. [29], menggunakan tikus kalah mati MR jenis sel, mencadangkan bahawa isyarat MR myeloid yang menurun boleh melindungi buah pinggang tanpa menjejaskan tahap kalium kencing. Kajian praklinikal menggunakan BR-4628, prekursor kepada enon yang lebih halus, juga telah menunjukkan peningkatan dalam struktur dan fungsi buah pinggang tanpa kesan yang besar pada natrium dan kalium kencing [39]. Akhirnya, enon yang lebih halus ditunjukkan untuk menghalang penyusupan makrofaj ke dalam tisu buah pinggang yang meradang oleh sekatan myeloid MR dalam model CKD tikus [26].

Data yang muncul dari ujian Fasa II dengan enon yang lebih halus pada pesakit dengan kegagalan jantung dan pesakit dengan CKD dan T2D menunjukkan bahawa hiperkalemia atau pengurangan fungsi buah pinggang tidak mengehadkan faktor penggunaannya [15]. Sebab yang tepat untuk kesan minimum enon yang lebih halus pada paras kalium serum tidak jelas. Walau bagaimanapun, ia mungkin berkaitan dengan mod antagonisme MR yang berbeza bagi enon yang lebih halus dan pengambilan kofaktor transkrip yang seterusnya, separuh hayat plasma yang pendek dan kekurangan metabolit aktif, dan ciri-ciri pengedaran tisu enone yang lebih halus, yang mempunyai pengedaran yang sama kepada jantung dan buah pinggang, berbeza dengan spironolactone dan eplerenone, yang menunjukkan pengumpulan ubat yang lebih tinggi dalam buah pinggang [24] (Rajah 1).

Pil cistanche

Program Finalone Fasa ii

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 pesakit dan direka bentuk untuk menguji keselamatan dan keberkesanan enone yang lebih halus pada pesakit dengan T2D dan CKD atau dengan kegagalan jantung dengan pecahan ejection yang dikurangkan dengan T2D dan / atau CKD (data tambahan, Jadual 1) [28, 40, 41]. Kajian ARTS Fasa IIa menunjukkan bahawa enon yang lebih halus dikaitkan dengan peningkatan yang lebih kecil dalam kalium serum berbanding dengan spironolakton tetapi sekurang-kurangnya berkesan dalam mengurangkan biomarker jantung tekanan hemodinamik [peptida natriuretik jenis B dan prohormon N-terminal natriuretik jenis B. peptida (NT-proBNP)] dan albuminuria pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik yang stabil [41]. Juga, kejadian kejadian buruk yang berkaitan dengan fungsi buah pinggang yang semakin teruk adalah lebih rendah dengan enon yang lebih halus berbanding dengan spironolactone [41].

Dalam percubaan ARTS-HF (ARTS-Heart Failure) Fasa IIb pada pesakit yang dirawat dalam tempoh 7 hari selepas dimasukkan ke hospital untuk kegagalan jantung yang semakin teruk, enone yang lebih halus mengurangkan tahap NT-proBNP ke tahap yang sama berbanding dengan eplerenone [40]. Walau bagaimanapun, titik akhir komposit penerokaan kematian dari sebarang sebab, kemasukan ke hospital CV, atau pembentangan kecemasan untuk kegagalan jantung yang semakin teruk berlaku kurang kerap dengan enone yang lebih halus berbanding dengan eplerenone, dengan peningkatan purata yang lebih kecil dalam kalium serum diperhatikan (Data tambahan, Jadual 1) [40] .

Kajian ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) Fasa IIb terhadap 823 pesakit dengan T2D dan albuminuria [albumin air kencing: nisbah kreatinin (UACR) 30 mg/g] pada terapi stabil dengan ACEi atau ARB menilai keselamatan dan keberkesanan berbeza sekali -dos harian enon yang lebih halus (sehingga 20 mg) berbanding dengan plasebo [28]. Di antara pesakit T2D dengan CKD ini, enone yang lebih halus menunjukkan pengurangan bergantung dos dalam UACR (hasil utama) sebanyak 25–38 peratus berbanding dengan plasebo dalam enone yang lebih halus 10-, 15- dan {{14} }mg kumpulan sekali sehari selama 90 hari. Kesan buruk yang minimum terhadap fungsi kalium dan buah pinggang dan kesan terhad untuk mengurangkan tekanan darah telah ditunjukkan. Tiada korelasi bermakna diperhatikan antara pengurangan bergantung dos dalam UACR dan pengurangan kecil dalam tekanan darah atau eGFR dilaporkan (yang tidak bergantung kepada dos). Ini mungkin mencadangkan bahawa kesan enon yang lebih halus pada albuminuria adalah bebas daripada kesan hemodinamik yang diukur [28]. Di samping itu, tiada perubahan diperhatikan dalam tahap HbA1c dengan enon yang lebih halus [34]. Penemuan ARTS-DN menyediakan rasional untuk memulakan program Fasa III berskala besar dengan enone yang lebih baik untuk menyiasat hasil buah pinggang dan CV dalam pesakit T2D dengan semua peringkat CKD.

Herba Cistanche

Hiperkalemia dengan MRA dan hiperkalemia yang timbul rawatan dalam program finerenone Fasa II

Pada tahun 2014, Kajian Sistematik Pangkalan Data Cochrane melaporkan penggunaan MRA di atas ACEi atau ARB untuk 27 kajian dalam 1549 pesakit [42]. Titik akhir yang sukar seperti ESKD atau kesan CV buruk utama tidak dinyatakan dalam ujian ini. MRA steroid menggandakan risiko hiperkalemia berbanding plasebo (data daripada 11 kajian, 632 pesakit), dengan nisbah risiko (RR) sebanyak 2.00 [95 peratus selang keyakinan (CI) 1.25–3.20] dan bilangan yang diperlukan untuk merawat hasil berbahaya tambahan sebanyak 7.2 (95 peratus CI 3.4–1).

Rajah 2 menunjukkan peratusan pesakit dengan kesan buruk hiperkalemia yang timbul akibat rawatan, yang ditakrifkan sebagai kalium serum 5.6 mEq/L dalam ujian fasa II yang lebih halus. Peristiwa itu dilaporkan sebagai hiperkalemia, yang ditakrifkan sebagai kalium serum 5.6 mEq/L dalam setiap tiga ujian rawak Fasa II: ARTS, ARTS-HF digabungkan dengan ARTS-HF Jepun, dan ARTS-DN digabungkan dengan ARTS-DN Jepun. Dalam dua daripada percubaan, pembanding aktif digunakan: spironolactone dalam ARTS dan eplerenone dalam ARTS-HF [40, 41]. Dalam ARTS, berbanding dengan spironolactone, kejadian kejadian buruk hiperkalemia yang timbul akibat rawatan dengan enon yang lebih halus adalah lebih rendah. Dalam ARTSHF, kejadian kejadian buruk hiperkalemia yang timbul akibat rawatan adalah setanding dengan eplerenone. Walaupun kejadian buruk hiperkalemia adalah rendah dalam ARTS-DN (insiden terkumpul dengan enon yang lebih halus 2.1 peratus berbanding 0 peratus dengan plasebo), terdapat perubahan yang ketara secara statistik dari garis dasar kepada Hari 90 dalam kalium serum untuk setiap dos enone yang lebih halus [28].

RUJUKAN

1. Yayasan Buah Pinggang Kebangsaan. Garis panduan amalan klinikal KDOQI untuk diabetes dan CKD: kemas kini 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Persekutuan Diabetes Antarabangsa. Atlas Diabetes IDF, edisi ke-9. Brussels: Persekutuan Diabetes Antarabangsa, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Penyakit buah pinggang peringkat akhir. Pakar Perubatan Am Fam 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Beban global penyakit buah pinggang dan matlamat pembangunan mampan. Org Kesihatan Dunia Bull 2018; 96: 414–422

5. Perkhidmatan Kesihatan Negara. Penyakit Buah Pinggang Kronik di England: Kos Manusia dan Kewangan. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Diabetes dengan penglibatan buah pinggang awal mungkin memendekkan jangka hayat sebanyak 16 tahun. Int Buah Pinggang 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Menguruskan risiko diabetes dan kardiovaskular dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik. Endokrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Pengaruh albuminuria pada risiko kardiovaskular pada pesakit dengan penyakit arteri koronari yang stabil. Edaran 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Penyakit buah pinggang kronik dan risiko kardiovaskular: epidemiologi, mekanisme, dan pencegahan. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Penyakit buah pinggang dalam diabetes. Dalam: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (eds). Diabetes di Amerika, ed ke-3. Penerbitan 17-1468. Bethesda, MD, Institut Kesihatan Negara, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Penyakit buah pinggang kencing manis: cabaran, kemajuan, dan kemungkinan. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global Kumpulan Kerja CKD. Garis panduan amalan klinikal KDIGO 2012 untuk penilaian dan pengurusan penyakit buah pinggang kronik. Buah Pinggang Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Persatuan Diabetes Amerika. Komplikasi mikrovaskular dan penjagaan kaki: piawaian penjagaan perubatan dalam diabetes. Penjagaan Diabetes 2020; 43(Bekalan 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2 dan nefropati. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan novel bukan steroid dalam kegagalan jantung dan penyakit kardiorenal: perbandingan di bangku dan sisi katil. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan bukan steroid dalam perubatan kardiorenal. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Kepentingan pengenalan awal penyakit buah pinggang kronik. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Tablet Aldactone (spironolactone) untuk kegunaan oral, maklumat preskripsi. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 November 2020, tarikh terakhir diakses)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg tablet bersalut filem, ringkasan ciri produk.

20. Pfizer Inc. 2020. Tablet Inspra (eplerenone) untuk kegunaan lisan, maklumat preskripsi.

21. Pfizer Ltd. 2019. Jadual bersalut filem Aldactone 25 mg, ringkasan ciri produk.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Kesan spironolactone pada morbiditi dan kematian pada pesakit dengan kegagalan jantung yang teruk. Penyiasat Kajian Penilaian Aldactone Rawak. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone pada pesakit dengan kegagalan jantung sistolik dan gejala ringan. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid terpilih yang melindungi daripada kecederaan kardiorenal tikus. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid lebih halus enone melindungi daripada kecederaan buah pinggang akut yang dimediasi penyakit buah pinggang kronik: peranan tekanan oksidatif. Hipertensi 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Reseptor mineralokortikoid myeloid mengawal tindak balas keradangan dan fibrotik selepas kecederaan buah pinggang melalui isyarat reseptor interleukin makrofaj-4. Int Buah Pinggang 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 tahun reseptor mineralokortikoid: antagonis reseptor mineralokortikoid: 60 tahun penyelidikan dan pembangunan. J Endokrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Kesan enone yang lebih halus pada albuminuria pada pesakit dengan nefropati diabetik: percubaan klinikal rawak. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Pengaktifan reseptor mineralokortikoid myeloid menyumbang kepada penyakit buah pinggang yang progresif. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone meningkatkan bioaktiviti nitrik oksida, memperbaiki disfungsi vasodilator endothelial, dan menyekat penukaran angiotensin I/angiotensin II vaskular pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Edaran 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolactone menjejaskan fungsi endothelial dan kebolehubahan kadar jantung pada pesakit diabetes jenis 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Kesan eplerenone berbanding spironolakton pada tahap kortisol dan hemoglobin A1c pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolactone dan metabolisme glukosa, kajian sistematik dan meta-analisis ujian terkawal rawak. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Data pada fail. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Faktor yang dikaitkan dengan kurang penggunaan antagonis reseptor mineralocorticoid dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang berkurangan: analisis 11 215 pesakit daripada Pendaftaran Kegagalan Jantung Sweden. Gagal Jantung Eur J 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenone menghalang import nuklear yang bergantung kepada aldosteron bagi reseptor mineralokortikoid dan menghalang pengambilan genomik pengaktif reseptor steroid-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Modulasi kofaktor reseptor mineralokortikoid terpilih sebagai asas molekul untuk aktiviti antifibrotik enon yang lebih halus. Hipertensi 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan bukan steroid menyebabkan ekspresi gen jantung berbeza dalam hipertrofi jantung akibat beban lebihan. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Penindasan glomerulonefritis tikus yang progresif dengan cepat dengan antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Kajian terkawal rawak tentang enone lebih halus berbanding eplerenon pada pesakit yang mengalami kegagalan jantung kronik yang semakin teruk dan diabetes mellitus dan/atau penyakit buah pinggang kronik. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Keselamatan dan toleransi antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid baru BAY 94-8862 dalam pesakit yang mengalami kegagalan jantung kronik dan penyakit buah pinggang kronik yang ringan atau sederhana: percubaan rawak dua buta. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Antagonis aldosteron untuk mencegah perkembangan penyakit buah pinggang kronik. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 dan Amer Joseph14; bagi pihak Penyiasat FIDELIO-DKD dan FIGARO-DKD

1 Pusat Perubatan Richard L. Roudebush VA dan Universiti Indiana, Indianapolis, IN, Amerika Syarikat,

2 Jabatan Kardiologi (CVK) dan Institut Kesihatan Berlin untuk Terapi Regeneratif, Pusat Jerman untuk Tapak Rakan Penyelidikan Kardiovaskular Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Jerman,

3 Jabatan Perubatan, Perubatan Universiti Chicago, Chicago, IL, Amerika Syarikat,

4 Universiti Kebangsaan dan Kapodistrian Athens, Sekolah Perubatan, Jabatan Kardiologi, Hospital Universiti Attikon, Athens, Greece,

5 Jabatan Perubatan, Pusat Pengajian Perubatan Universiti Michigan, Ann Arbor, MI, Amerika Syarikat,

6 Pusat Diabetes Steno Copenhagen, Gentofte, Denmark,

7 Jabatan Perubatan Klinikal, Universiti Copenhagen, Copenhagen, Denmark,

8 Makmal Translasi Kardiorenal dan Unit Hipertensi, Institut Penyelidikan imas12, Madrid, Sepanyol,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Sepanyol,

10 Fakulti Sains Sukan, Universiti Eropah Madrid, Madrid, Sepanyol,

11 Penyelidikan dan Pembangunan, Statistik dan Wawasan Data, Bayer AG, Berlin, Jerman,

12 Penyelidikan dan Pembangunan, Penyelidikan Praklinikal Kardiovaskular, Bayer AG, Wuppertal, Jerman,

13 Penyelidikan dan Pembangunan, Operasi Pembangunan Klinikal, Bayer AG, Wuppertal, Jerman

14 Perkembangan Klinikal Kardiologi dan Nefrologi, Bayer AG, Berlin, Jerman