Bahagian Ⅰ: Perencatan Dipeptidyl Peptidase 4 Jangka Panjang Memburukkan Hipertensi Dan Keabnormalan Ginjal Dan Jantung dalam Tikus Kegagalan Jantung Hipertensi Secara Spontan Obes

Hubungi: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K.Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

LATAR BELAKANG: The long-term effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors on blood pressure and cardiovascular and renal health remain controversial, Herein, we investigated the extended (>182 hari) kesan perencatan DPP4 dalam model hipertensi spontan, kegagalan jantung, diabetes melitus, obesiti dan hiperlipidemia.

KAEDAH DAN KEPUTUSAN:Tikus kegagalan jantung hipertensi spontan (SHHF) obes dewasa telah ditanam dengan pemancar radio untuk pengukuran tekanan darah arteri. Dua minggu kemudian, SHHF secara rawak untuk menerima sama ada perencat DPP4 (sitagliptin, 80 mg/kg sehari dalam air minuman) atau plasebo. Pada akhir pengukuran radiotelemetri, fungsi dan histologi buah pinggang dan jantung, serta parameter biokimia lain yang berkaitan, telah dinilai. Untuk 25 hari pertama, purata tekanan darah arteri adalah serupa dalam rawatan sitagliptin berbanding kawalan SHHF; selepas itu, tekanan darah arteri purata meningkat lebih banyak dalam SHHF yang dirawat sitagliptin (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

KESIMPULAN:Penemuan ini menunjukkan bahawa, dalam beberapa latar belakang genetik, rawatan perencat DPP4 jangka panjang adalah berbahaya dan mengenal pasti model haiwan untuk mengkaji mekanisme, dan menguji cara untuk mencegah, keadaan patologi yang disebabkan oleh perencat DPP4.

Kata kunci:perencat dipeptidyl peptidase 4, kerosakan jantung, hipertensi, kerosakan buah pinggang, tikus kegagalan jantung hipertensi secara spontan

Kesan perlindungan buah pinggang daripada Cistanche

Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors (DPP4ls; cth, sitagliptin, saxagliptin, dan alogliptin) ialah kelas ubat antidiabetik yang digunakan secara meluas yang meningkatkan tahap incretin dengan menghalang metabolisme mereka oleh DPP4. Oleh kerana pengaktifan reseptor incretin menambah pelepasan insulin dan menyekat rembesan glukagon, terapi DPP4I meningkatkan homeostasis glukosa.1.2

Walau bagaimanapun, terdapat banyak bukti bahawa DPP4s menghasilkan hasil kardiovaskular dan buah pinggang yang tidak optimum pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2. Sebagai contoh, percubaan SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus [SAVOR]-Thrombolisis in Myocardial Infarction [TIM]53) melaporkan bahawa saxagliptin secara signifikan meningkatkan kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung, menyebabkan keabnormalan buah pinggang, dan cenderung. untuk meningkatkan kematian semua sebab. Walaupun analisis kajian EXAMINE (Pemeriksaan Hasil Kardiovaskular Dengan Alogliptin vs Penjagaan Standard dalam Pesakit Diabetes Melltus Jenis 2 dan Sindrom Koronari Akut) menyimpulkan bahawa alogliptin tidak meningkatkan keseluruhan kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung,4 analisis ini menunjukkan peningkatan yang ketara. kadar kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung dalam subkumpulan pesakit tanpa sejarah kegagalan jantung yang dirawat dengan alogliptin.4 Malah, jawatankuasa penasihat Pentadbiran Makanan dan Dadah AS menyimpulkan bahawa alogliptin meningkatkan kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung. Selaras dengan kesimpulan ini, beberapa kajian pemerhatian menyimpulkan bahawa DPP4I meningkatkan kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung.5.6Analisis meta komprehensif yang melibatkan 54 ujian yang mendaftarkan 74 737 pesakit mencatat peningkatan hampir 10.6 peratus risiko kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung pada pesakit. mengambil DPP4ls.7 Selain itu, Chen et al menyimpulkan bahawa sitagliptin tidak mempunyai faedah kardiovaskular, tetapi meningkatkan risiko infarksi miokardium berulang dan revaskularisasi koronari, dan PROLOG (Program Penilaian Vaskular di bawah Kawalan Glukosa oleh DPP-4 Inhibitor) kajian tidak menemui bukti bahawa sitagliptin mengurangkan perkembangan ketebalan intima-medial karotid.9 Paling baik, ujian hasil kardio-vaskular mencadangkan bahawa DPP4ls tidak meningkatkan kematian kardiovaskular, infarksi miokardium bukan maut, atau strok bukan maut.2 Ini berbeza dengan glukagon. -seperti peptida-1 agonis reseptor (GLP-1RAs), yang jelas memberi manfaat kardiovaskular dan buah pinggang dalam pat pesakit diabetes mellitus jenis 2 dengan mengaktifkan secara langsung reseptor incretin.2

Cistanche acteoside untuk kesihatan buah pinggang

Pemahaman yang lebih baik tentang sebab DPP4ls kurang berprestasi, berbanding dengan GLP-1RA, berkenaan dengan peningkatan hasil kardiovaskular dan buah pinggang pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 mungkin mendedahkan petunjuk penting tentang punca dan rawatan untuk, penyakit kardiovaskular dan buah pinggang dan mungkin mencadangkan cara untuk meningkatkan hasil dengan terapi DPP4I. Apa yang diperlukan untuk mencapai matlamat ini ialah model haiwan yang boleh dipercayai di mana DPP4ls meningkatkan kawalan glisemik namun memburukkan hasil jantung dan buah pinggang. Dengan menggunakan model haiwan sedemikian, adalah mungkin untuk menjelaskan perkara berikut:(1) sistem biokimia yang diaktifkan oleh DPP4ls meneutralkan kesan kardiovaskular dan buah pinggang DPP4ls yang bermanfaat pada pesakit; (2) pesakit mana yang paling mendapat manfaat daripada terapi DPP4I; dan (3) apakah terapi bersama yang boleh digabungkan dengan DPP4ls untuk meningkatkan hasil pesakit.

Malangnya, berbeza dengan pesakit diabetes, model haiwan diabetes mellitus sangat mengagumkan dan secara konsisten menunjukkan hasil buah pinggang dan kardiovaskular yang bertambah baik dengan ketara dengan terapi DPP4I.10-22 Walau bagaimanapun, kerja kami baru-baru ini menunjukkan kesan bergantung konteks rawatan jangka panjang dengan sitagliptin pada tekanan darah dalam model haiwan. Dalam hal ini, kami mendapati bahawa sitagliptin meningkatkan tekanan darah arteri dalam tikus hipertensi spontan (SHR), mempunyai sedikit kesan ke atas tekanan darah dalam tikus Wistar-Kyoto normotensif (WKY), dan antihipertensi pada tikus dengan versi sindrom metabolik yang didorong oleh poligenetik. (tikus Sprague-Dawley diabetes Zucker).23 Oleh kerana kajian ini menggunakan ubat yang sama, dos yang sama, dan reka bentuk eksperimen yang sama, namun menghasilkan kesan yang berbeza secara kualitatif terhadap tekanan darah, kami membuat kesimpulan bahawa kesan DPP4ls bergantung kepada konteks.24

Kesan buah pinggang herba cistanche

Fakta bahawa sitagliptin memburukkan tekanan darah tinggi dalam SHR, tetapi tidak menjejaskan tekanan darah dalam WKY atau tikus Sprague-Dawley diabetes Zucker, mendorong kajian ini untuk menyiasat kesan jangka panjang "berlanjutan" sitagliptin dalam tikus kegagalan jantung hipertensi spontan obes ( SHHF). Oleh kerana SHHF obes mempunyai latar belakang genetik SHR, mereka harus peka terhadap kesan buruk DPP4ls. Selain itu, kerana SHHF mempunyai fenotip yang merangkumi sindrom metabolik (obesiti, diabetes mellitus, dislipidemia, dan hipertensi) dan ciri-ciri dan disfungsi patologi jantung dan buah pinggang,25 mereka harus lebih sensitif kepada kesan kardiovaskular dan buah pinggang negatif DPP4ls dan harus lebih baik. model demografi pesakit yang sering ditetapkan DPP4ls. Oleh itu, kami membuat hipotesis bahawa model haiwan ini mungkin sesuai untuk mendedahkan kesan negatif DPP4ls. Kajian semasa menunjukkan dengan jelas bahawa, dalam latar belakang genetik yang sesuai (konteks), pentadbiran lanjutan DPP4ls meningkatkan tekanan darah dan memburukkan lagi struktur dan fungsi jantung dan buah pinggang. Penemuan ini mempunyai implikasi untuk penggunaan semasa DPP4Is dan mencadangkan bahawa SHHF obes mungkin model praklinikal yang berguna untuk mencapai pemahaman yang lebih baik tentang ciri farmakologi DPP4ls. Pemahaman yang lebih baik ini boleh, seterusnya, meningkatkan paradigma rawatan dengan DPP4ls dan mengenal pasti sasaran baru untuk ubat yang bertujuan untuk mencegah dan merawat penyakit kardiovaskular dan buah pinggang.

Suplemen cistancheuntuk kesihatan buah pinggang

Nota: Herba perubatan Cina tradisional cistanche (juga dikenali sebagai "herba naga" dan "ginseng padang pasir"), tumbuh hanya di padang pasir yang gersang dan hangat. Sebagai salah satu daripada sembilan herba abadi, Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) mengandungi bahan-bahan berkesan yang kaya seperti echinacoside, acteoside, total phenylethanoid glycosides, flavonoid, polisakarida, dsb. bahan-bahan berharga ini yang menjadikan cistanche herba berkhasiat dan bahan makanan untuk imuniti manusia, organ dalaman, dan sel otak dan neuron, dsb. Kajian farmakologi moden telah mengesahkan kesan cistanche (manfaat cistanche): meningkatkan imuniti; meningkatkan fungsi seksual dan fungsi buah pinggang; anti-keletihan; anti penuaan; meningkatkan ingatan; penyakit anti-Parkinson; penyakit anti-Alzheimer; antioksida; mudah-sembelit; anti-radang; menggalakkan pertumbuhan tulang, memutihkan kulit; melindungi hati; dan lain-lain.