Terapi Tersedia untuk RCC dan CKD

Dalam amalan klinikal, kedua-dua patologi menunjukkan hasil yang berbeza. Jika dikesan pada peringkat awal, rawatan RCC menawarkan prognosis yang baik. Resection tumor adalah rawatan baris pertama untuk RCC terhad dan membolehkan penyingkiran tumor dengan kesan terhad pada fungsi buah pinggang. RCC lanjutan dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk, dengan kira-kira satu pertiga daripada pesakit dengan RCC didiagnosis dengan tumor metastatik. CKD ialah penyakit progresif dengan pilihan rawatan yang sangat terhad. Dianggarkan kira-kira satu daripada sepuluh orang dewasa di seluruh dunia mengalami beberapa bentuk penyakit buah pinggang kronik. Menguruskan gaya hidup melalui diet dan kawalan tekanan darah serta mengekalkan aktiviti fizikal kekal sebagai pilihan terbaik untuk meminimumkan kesan dan memperlahankan penurunan fungsi buah pinggang. Namun begitu, CKD selalunya membawa kepada kegagalan buah pinggang yang memerlukan terapi penggantian buah pinggang, bermula dengan dialisis dan akhirnya membawa kepada pemindahan buah pinggang. Karsinoma sel renal adalah berbahaya dan mencabar untuk didiagnosis kerana ia adalah asimtomatik pada peringkat awalnya. Walaupun dalam peringkat pertengahan hingga lanjut, patologi ini nampaknya tidak mengganggu fungsi buah pinggang yang normal, menjadikan penanda yang biasa digunakan untuk menilai fungsi buah pinggang, seperti kadar penapisan glomerular (GFR), anemia, dan penurunan natrium sistemik, tidak berkesan dalam mengesannya. . Kebanyakan kes RCC ditemui secara kebetulan apabila pesakit menjalani pengimejan diagnostik (cth, ultrasound, tomografi) atas sebab yang tidak berkaitan.

Biasanya, tumor dikesan pada orang yang berisiko tinggi mengalami kekurangan buah pinggang (contohnya hipertensi, diabetes) dan pesakit ini perlu diuji untuk kerosakan buah pinggang. Dalam dua dekad yang lalu, rawatan RCC, iaitu dalam peringkat lanjut, telah menyaksikan peningkatan yang luar biasa. Pesakit yang mempunyai prognosis klinikal yang lemah sebelum ini kebanyakannya mendapat manfaat daripada dua kelas baru ubat, perencat pusat pemeriksaan imun (ICI) dan perencat poli tyrosine kinase (TKI). ICI ialah molekul bio imunoterapeutik yang besar, sama ada antibodi keseluruhan atau serpihan pengikat antigen (Fab), yang menghalang pengikatan reseptor pusat pemeriksaan dalam sel t ke ligan membran masing-masing. Reseptor pusat pemeriksaan mengawal tindak balas imun, membantu sel t membezakan antara sel autologous, sihat dan asing dalam keadaan fisiologi normal dan mencegah tindak balas lata imun yang tidak seimbang. Sel RCC melindungi diri mereka daripada sistem imun dengan membentangkan ligan titik pemeriksaan tertentu pada membran mereka. ICI menggalakkan pengaktifan sel-t dan mendorong laluan kematian sel dalam sel tumor dengan mendedahkan RCC sebagai tisu penyakit. TKI ialah ubat molekul kecil yang menyasarkan aktiviti protein tyrosine kinase tertentu yang mengawal proses selular utama. TKI yang berkesan dalam rawatan RCC menyasarkan subjenis reseptor VEGF yang berbeza dan menyekat aktiviti angiogeniknya. Ubat-ubatan ini menghalang sel endothelial vaskular daripada bertindak balas kepada VEGF yang dirembeskan oleh RCC, menjejaskan aktiviti angiogenik dan bekalan darah ke tumor dan dengan itu menghalang percambahan tumor. Di samping itu, sasaran mamalia perencat rapamycin (mTOR) digunakan untuk merawat RCC [27]. Laluan mTOR ialah pengawal selia huluan sintesis VEGF dan memainkan peranan penting dalam percambahan dan pembezaan sel [28]. Perencatannya menyekat pembebasan VEGF dan menghalang pembiakan sel-sel kanser, oleh itu manfaat perencat mTOR dalam RCC. Intervensi farmakologi barisan pertama semasa untuk rawatan RCC, bergantung kepada keparahan penyakit dan faktor risiko semasa diagnosis, termasuk gabungan terapi ICI dan TKI atau molekul ICI yang berbeza (Nivolumab dan Ipilimumab) [29]. Sehingga 2021, Agensi Ubat Eropah (EMA) dan Pentadbiran Ubat Persekutuan AS (FDA) meluluskan kira-kira 15 molekul sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi untuk rawatan RCC [30,31].

Klik sini untuk tahukebaikan Cistanche untuk Buah Pinggang

Berbeza dengan keadaan ini, molekul pertama untuk merawat perkembangan CKD ialah FDA, diluluskan pada 2021. Dapagliflozin ialah perencat protein pengangkut natrium-glukosa 2 (SLGT2) yang dibangunkan (dan diluluskan) untuk rawatan diabetes jenis 2 (T2D) . Ia merendahkan paras glukosa darah dengan menghalang penyerapan semula glukosa yang ditapis oleh RPTEC dalam buah pinggang. Ubat ini digunakan semula untuk rawatan CKD selepas mengurangkan risiko kegagalan buah pinggang dan permulaan penyakit buah pinggang peringkat akhir pada pesakit dengan atau tanpa T2D [32]. Selain menyekat pengambilan glukosa, perencatan SLGT2 dalam RPTEC mengurangkan pengambilan natrium. , dengan itu mengurangkan beban kerja pam efluks natrium-potassium- ATPase (Na/ k - ATPase). , dan keseimbangan osmosis). Dianggarkan bahawa pam ini menggunakan lebih daripada satu pertiga daripada pengeluaran ATP selular [33]. Penurunan kawal selia aktiviti Na/k - ATPase nampaknya memberi manfaat kepada fisiologi buah pinggang kerana ia meminimumkan permintaan tenaga dan, secara kebetulan, penggunaan sel O2. Dengan tekanan bekalan oksigen yang berkurangan, peraturan fisiologi HIF dipulihkan dan sel menjadi lebih tahan terhadap kejadian hipoksik. Di samping itu, pengurangan rembesan natrium ke dalam medulla buah pinggang melegakan vasokonstriksi. Ini mengurangkan tekanan pada sel endothelial, meningkatkan fungsi mereka dan meminimumkan kerosakan vaskular sambil memulihkan bekalan oksigen buah pinggang [34]. Dapagliflozin mewakili campur tangan farmakologi langsung terhadap perkembangan CKD; namun begitu, terapi lain yang bertujuan untuk menguruskan penyakit lain juga menyumbang kepada pencegahan kerosakan buah pinggang dan perkembangan CKD. Ubat antihipertensi boleh memberi kesan perlindungan jangka panjang pada buah pinggang dengan meminimumkan kesan hipertensi dan menggalakkan vasodilatasi [35]. Di samping itu, bukti juga menunjukkan bahawa perencat SLGT2 adalah kardioprotektif kerana kesan anti-radang dan anti-fibrotik mereka dalam kardiomiosit yang diperoleh daripada paras natrium intrasel yang lebih rendah [36]. Salah satu sebab mengapa pilihan rawatan untuk CKD didakwa sangat terhad ialah pemahaman kami yang terhad tentang patofisiologinya. Penurunan fungsi buah pinggang dengan usia menjejaskan farmakodinamik beberapa agen terapeutik, dengan itu menghalang penggunaan potensi mereka dalam rawatan CKD [37].

Bakal Terapi Baharu untuk RCC

RCC, walaupun kerumitannya, pada terasnya mempunyai penyahbezaan fenotip yang didorong oleh paksi PDH-VHL-HIF, yang membawa kepada aktiviti angiogenik yang tinggi. Fakta ini, bersama-sama dengan bukti daripada kajian kanser yang meluas, telah membolehkan pembangunan terapi yang disasarkan, bukan sahaja untuk RCC tetapi juga untuk kanser dengan laluan pengawalseliaan yang serupa [38,39]. Tambahan pula, sebahagian besar ubat dan terapi RCC yang sedang dibangunkan tertumpu pada molekul ICI dan TKI novel dan gabungan ubat-ubatan yang telah diluluskan, masing-masing [34,35]. Ini menggambarkan keberkesanan terapi yang ada sekarang. Yang perlu diperhatikan ialah ujian berterusan untuk menyiasat kesan menggabungkan ICI dengan vaksin kanser eksperimen (NCT02950766). Matlamat pendekatan baru ini adalah untuk meningkatkan keberkesanan imunoterapi, termasuk pada pesakit dengan tindak balas terhad kepada rawatan [40]. Mutasi dalam tumor menghasilkan neoantigen, iaitu protein khusus untuk kanser individu. Berbeza dengan antigen kebolehserasian imun yang dipelihara yang dikongsi dalam populasi manusia, neoantigen diiktiraf oleh sel t sebagai entiti asing dan boleh mencetuskan tindak balas imun [41].

Walau bagaimanapun, dalam keadaan biasa, faktor seperti penyusupan sel imun yang terhad, penindasan sel t yang berasal dari tumor, dan pusing ganti neoantigen mengehadkan tindak balas ini. Bukti daripada kajian praklinikal menunjukkan bahawa vaksin berasaskan mRNA yang mengekod neoantigens sangat menguatkan kematian sel tumor yang dimediasi sel-t dan mengekalkan tindak balas imun adaptif [42]. Kesan ini dicapai terima kasih kepada permulaan kumpulan besar sel t untuk mengenali sel tumor yang mengekspresikan neoantigen dan sel b memori. Memandangkan sifat unik neoantigen, ujian klinikal terapi baharu sedemikian memerlukan strategi ubat yang diperibadikan di mana sampel tumor dianalisis dan neoantigen yang disasarkan disusun untuk menghasilkan vaksin mRNA khusus pesakit [43].RCC, dengan kadar mutasi yang agak stabil dan nisbah neoantigen yang tinggi [44], adalah salah satu jenis kanser yang lebih menjanjikan untuk kombinasi vaksin ICI-mRNA. Prinsip asas di sebalik strategi ini adalah untuk menguatkan dan mengekalkan tindak balas imun ICI dengan mengaktifkan sejumlah besar sel t untuk menyasarkan tumor. Ini berpotensi mengatasi tindak balas ICI yang lemah pada pesakit tertentu (contohnya, mereka yang mempunyai sistem imun yang tertekan) dengan menguatkan sel t terus kepada tumor, memintas persekitaran mikro imunosupresif tumor. Salah satu cabaran pendekatan baharu ini ialah heterogeniti tumor dan kemungkinan pengurangan neoantigen, di mana hanya sel tumor dengan neoantigen tertentu disasarkan, manakala sel bermutasi lain membiak tanpa cedera [45]. Alat yang boleh meramalkan urutan neoantigen dan vaksin yang merangkumi pelbagai sasaran boleh mengatasi masalah ini, serta akibat pengesanan awal RCC dan meminimumkan fenotip kanser yang agresif [46].

Sehingga 2021, ujian klinikal fasa I semasa berada dalam fasa pengambilan dan dijangka membuahkan hasil dalam beberapa tahun akan datang. Disebabkan fakta bahawa tiada vaksin berasaskan RNA pada masa ini diluluskan untuk rawatan kanser dan cabaran untuk membangunkan dan menghasilkan molekul khusus pesakit dalam jangka masa yang diperlukan untuk rawatan yang berkesan, boleh dikatakan bahawa aplikasi praktikal vaksin ICI-mRNA masih beberapa tahun lagi. Walau bagaimanapun, terapi inovatif ini akan mewakili satu lagi peningkatan besar dalam rawatan pesakit dengan RCC.

Cistanche piawai

Perspektif tentang Penggunaan Modaliti Dadah Baharu dalam RCC dan CKD

Molekul eksperimen (sering dirujuk sebagai molekul kecil) dengan aktiviti biologi, sifat fizikokimia dan farmakokinetik yang berbeza dengan ketara berbanding molekul konvensional sering secara tidak rasmi dirujuk sebagai model ubat baharu (NDM) [63]. NDM termasuk koleksi molekul yang sangat pelbagai yang mempunyai menarik perhatian meluas daripada pengeluar farmaseutikal kerana potensi mereka untuk keberkesanan yang sangat tinggi dan ketoksikan kecil [64].

Kelas NDM yang terkenal ialah ubat berasaskan RNA; mereka boleh direka untuk mengimbangi atau menyekat ekspresi protein sasaran [65]. Vaksin mRNA yang disebutkan di atas terhadap RCC boleh dianggap sebagai ubat RNA. Antisense oligonucleotides (ASOs) adalah jujukan oligonukleotida beruntai tunggal yang sangat stabil, pendek, yang mengikat mRNA dan menyekat terjemahan protein. ASO boleh disesuaikan untuk hampir menyekat ekspresi protein yang diminati [66]. Molekul-molekul ini dihalang oleh pengedaran terhad dan cenderung terkumpul dalam tisu sementara mempunyai kadar penyingkiran yang sangat perlahan. Menariknya, ASO terkumpul dalam kuantiti yang banyak dalam buah pinggang, terutamanya dalam tubulus proksimal, melalui mekanisme endositik yang belum difahami sepenuhnya [67]. Oleh itu, ASO dianggap sebagai kenderaan mudah untuk mencapai sasaran terapeutik dalam RPTEC, dan generasi terbaru ASO telah menunjukkan keselamatan buah pinggang yang luar biasa [68]. Penyakit buah pinggang polikistik autosomal (APKD), gangguan genetik yang dicirikan oleh pembentukan sista buah pinggang yang berisi cecair besar, boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang [69]. Akar genetiknya dan mekanisme molekul patogenesisnya difahami dengan baik [70]. Dalam model tetikus homozigot APKD, ASO menyasarkan kompleks mTOR menormalkan fungsi buah pinggang sambil mengurangkan berat badan dan saiz sista [71]. Sindrom Alport (AS) ialah satu lagi gangguan genetik yang membawa kepada kegagalan buah pinggang yang dicirikan oleh kekurangan kolagen jenis IV, mengakibatkan glomerulonephritis [72].ASO telah direka untuk memotong ekspresi gen COL4A5 (rantai kolagen -5 jenis IV) dan berjaya meningkatkan kadar kelangsungan hidup model haiwan lelaki AS berkaitan X [73]. Dalam bidang kanser buah pinggang, ASO yang mensasarkan VEGF berjaya mempromosikan remisi tumor xenograf RCC [74]. Walaupun data praklinikal menjanjikan, pembangunan ASO adalah kompleks dan memerlukan pengenalpastian sasaran genetik yang sangat spesifik. Walaupun profil keselamatan ASO yang lebih baik, kebimbangan kekal mengenai kesan patologi terkumpul jangka panjang ASO dalam RPTEC [75], yang merupakan sebab utama kemajuan perlahan kajian klinikal ASO. Dalam mencari sasaran CKD, varian genetik apolipoprotein L1 (APOL1) telah dikaitkan secara meluas dengan perkembangan CKD [76]. ungkapan APOL1 membawa kepada kehilangan podosit dan, secara kebetulan, fungsi buah pinggang, dan percubaan fasa I yang baru dimulakan (NCT04269031) akan mula menilai potensi ASO anti-APOL1 untuk rawatan CKD [77].

kesan Cistanchepada buah pinggang

Anti-lipotropin ialah lipotropin yang diubah suai secara genetik, satu keluarga protein kecil yang mengikat manusia, yang merupakan protein buatan yang boleh digunakan sebagai peniru antibodi [78]. Kelebihan peptida sintetik ini ialah saiznya yang kecil berbanding dengan antibodi monoklonal konvensional (kira-kira 1/8 daripada saiz). Fakta ini menerangkan sifat resapan tisu yang lebih baik daripada anti-penisilin, yang memudahkan penghantaran ubat dan sifat pembersihan yang lebih baik dan meminimumkan potensi kesan sampingan akibat pendedahan yang berpanjangan [79]. Dalam percubaan manusia pertama yang melibatkan pesakit kanser buah pinggang, anti-VEGF anti-aspirin berkesan menyebabkan VEGF tidak dapat dikesan dalam peredaran badan [80]. Kajian praklinikal seterusnya menunjukkan bahawa anti-alien menghalang percambahan sel endothelial yang dimediasi VEGF, menurunkan ketumpatan mikrovaskular, dan meningkatkan kebolehtelapan vaskular. Berbanding dengan bevacizumab antibodi monoklonal anti-VEGF yang diluluskan, analog anti-alien menunjukkan profil keselamatan yang lebih tinggi, tanpa pengagregatan platelet atau trombosis yang diperhatikan [81].

Proteolisis Targeting Chimeras (PROTAC) ialah molekul dwifungsi yang mengantara degradasi protein terpilih [82].PROTAC terdiri daripada dua domain pengikat protein yang dihubungkan bersama; satu domain struktur berinteraksi dengan ligase ubiquitin E3 dan satu lagi berinteraksi dengan mana-mana protein tertentu [83]. Oleh itu, PROTAC direka bentuk untuk mengikat protein yang diminati dan menyasarkannya untuk degradasi dengan mengaktifkan sistem ubiquitin-proteasome.PROTAC sangat spesifik dan cekap dalam menumbangkan protein sasaran, mempunyai sifat farmakokinetik yang lebih dekat dengan molekul kecil berbanding dengan ubat baru yang lain, dan tidak terkumpul dalam tisu dari semasa ke semasa [84]. Terdapat minat yang semakin meningkat dalam molekul ini dalam penyelidikan onkologi, memandangkan potensinya untuk membuang protein terkawal atau menyimpang yang menyumbang kepada fenotip malignan [85]. Penyelidikan PROTAC masih di peringkat awal, dengan laporan pertama chimera ligase E3 pada tahun 2008 [86]. Walau bagaimanapun, peluang untuk membangunkan terapi untuk penyakit biasa yang kekurangan rawatan berkesan telah mendorong minat terhadap PROTACS [87]. Ini dibuktikan dengan pembangunan ARV pendegradasi reseptor androgen{10}}, yang kini dalam percubaan fasa II untuk rawatan kanser prostat tahan desmoplastik (NCT03888612) [88]. Terdapat kajian terhad mengenai penggunaan PROTACS untuk patologi buah pinggang. Nota adalah perkembangan pengambilan ke PROTACS [89]. Walaupun degradasi VHL mungkin tidak berkesan dalam karsinoma sel renal dengan kehilangan fungsi VHL [90], mereka boleh memintas aktiviti VHL dan secara langsung menyasarkan HIF kepada ligase ubiquitin. Sebaliknya, perencat molekul kecil interaksi VHL-HIF, seperti VH298, telah dibangunkan. Molekul ini meniru hipoksia dan menstabilkan aktiviti HIF [91] dan mewakili satu langkah ke hadapan dalam kotak alat kami untuk lebih memahami dan membangunkan campur tangan farmakologi untuk rawatan hipoksia buah pinggang, punca biasa RCC dan CKD.

Herba Cistanche

Conklusi

Walaupun pengenalan imunoterapi yang disasarkan telah banyak meningkatkan rawatan RCC, tiada kemajuan ketara telah dibuat dalam rawatan CKD. Namun begitu, ubat-ubatan generasi akan datang boleh membawa kepada penemuan sedemikian. Pemahaman yang lebih baik dan lebih menyeluruh tentang patofisiologi penyakit buah pinggang memacu pengenalpastian sasaran terapeutik baharu dan membantu mendedahkan pelupusan, metabolisme, dan farmakokinetik DMPK, serta keselamatan dan keberkesanan sesuatu novel, kurang telap, dan banyak lagi. molekul yang stabil secara kimia. Mekanisme genetik dan molekul yang mengawal patologi seperti APKD, dan juga RCC kini cukup difahami, faktor yang telah memudahkan reka bentuk dan pembangunan terapi tertentu. heterogeniti CKD secara berkesan mewakili himpunan keadaan buah pinggang yang berbeza, yang menimbulkan cabaran untuk menjelaskan sasaran dadah. Walaupun peranan fibrosis dalam CKD kini jelas, sumbangannya kepada permulaan dan perkembangan RCC masih sukar difahami. Di satu pihak, menangani fibrosis dalam CKD boleh meningkatkan fungsi buah pinggang dan menghalang penurunannya dengan memelihara struktur tiub buah pinggang. Sebaliknya, fibrosis mungkin terlibat dalam tembok api keradangan perlindungan diri RCC, dan mengurangkannya boleh mendedahkan tumor dan menggalakkan aktiviti imunoterapeutik. Mengenal pasti faktor biasa dan laluan pengawalseliaan dalam CKD dan RCC, seperti modulasi tindak balas hipoksik, adalah satu langkah ke arah menemui biomarker yang boleh digunakan untuk diagnosis awal dan pembezaan antara kedua-dua patologi.

Mengapa ekstrak Cistanche memberi manfaat kepada buah pinggang?

Cistanche tubulosaadalah sejenis bahan perubatan Cina yang jarang ditemui parasit di padang pasir. Mengandungi sejumlah besarglikosida fenilethanoid, Echinacoside, danVerbascoside. Bahan-bahan ini sangat membantu fungsi buah pinggang manusia. Penggunaan jangka panjang dan rasionalEkstrak cistanchemempunyai manfaat yang tidak dijangka untuk buah pinggang.

RUJUKAN

27. Battelli, C.; Cho, DC mTOR inhibitor dalam karsinoma sel buah pinggang. Terapi 2011, 8, 359.

28. Dodd, KM; Yang, J.; Shen, MH; Sampson, JR; Tee, AR mTORC1 memacu isyarat HIF-1 dan VEGF-A melalui berbilang mekanisme yang melibatkan 4E-BP1, S6K1 dan STAT3. Onkogen 2015, 34, 2239–2250.

29. Bedke, J.; Albiges, L.; Capitanio, U.; Giles, RH; Hora, M.; Lam, TB; Ljungberg, B.; Marconi, L.; Klatte, T.; Volpe, A.; et al. Garis Panduan Persatuan Urologi Eropah 2021 yang Dikemaskini mengenai Karsinoma Sel Renal: Terapi Gabungan Berasaskan Perencat Imun untuk Karsinoma Sel Renal Sel Jelas Metastatik Metastatik yang Naif Adalah Penjagaan Standard. Eur. Urol. 2021, 80, 393–397.

30. Khetani, VV; Portal, DE; Shah, MR; Mayer, T.; Penyanyi, rejimen ubat Gabungan EA untuk karsinoma sel renal sel jernih metastatik. Dunia J. Clin. Oncol. 2020, 11, 541.

31. Hemminki, O.; Perlis, N.; Bjorklund, J.; Finelli, A.; Zlotta, AR; Hemminki, A. Rawatan Karsinoma Sel Renal Lanjutan: Imunoterapi Telah Menunjukkan Faedah Kemandirian Keseluruhan Manakala Terapi Sasaran Tidak. Eur. Urol. Buka Sci. 2020, 22, 61–73.

32. Wheeler, DC; Toto, RD; Stefansson, BV; Jongs, N.; Chetow, GM; Greene, T.; Hou, FF; McMurray, JJ; Pecoits-Filho, R.; Correa-Rotter, R.; et al. Analisis pra-ditentukan percubaan DAPA-CKD menunjukkan kesan dapagliflozin pada kejadian buah pinggang yang merugikan utama pada pesakit dengan nefropati IgA. Buah Pinggang Int. 2021, 100, 215–224.

33. Weigand, KM; Swarts, HG; Fedosova, NU; Russel, FG; Koenderink, JB Na, aktiviti K-ATPase memodulasi pengaktifan Src: Peranan untuk nisbah ATP/ADP. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2012, 1818, 1269–1273.

34. Salvatore, T.; Caturano, A.; Galiero, R.; Di Martino, A.; Albania, G.; Vetrano, E.; Sardu, C.; Marcella, R.; Rinaldi, L.; Sasso, FC Faedah Kardiovaskular daripada Gliflflozins: Kesan pada Fungsi Endothelial. Bioperubatan 2021, 9, 1356.

35. Navis, G.; Faber, HJ; de Zeeuw, D.; de Jong, PE ACE Inhibitors dan Buah Pinggang. Dadah Saf. 1996, 15, 200–211.

36. Palmiero, G.; Cesaro, A.; Vetrano, E.; Pafundi, P.; Galiero, R.; Caturano, A.; Moscarella, E.; Gragnano, F.; Salvatore, T.; Rinaldi, L.; et al. Kesan Perencat SGLT2 terhadap Kegagalan Jantung: Dari Patofisiologi kepada Kesan Klinikal. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5863.

37. Caturano, A.; Galiero, R.; Pafundi, Fibrilasi Atrium PC dan Strok. Kajian tentang Penggunaan Antagonis Vitamin K dan Antikoagulan Oral Novel. Perubatan 2019, 55, 617.

38. Mollica, V.; Di Nunno, V.; Gatto, L.; Santoni, M.; Cimadamore, A.; Cheng, L.; López-Beltrán, A.; Montironi, R.; Pisconti, S.; Battelli, N.; et al. Pendekatan dan Sasaran Terapeutik Novel Sedang Dalam Penilaian untuk Karsinoma Sel Renal: Menunggu Revolusi. Clin. Siasatan Dadah. 2019, 39, 503–519.

39. Kim, H.; Shim, OLEH; Lee, S.-J.; Lee, JY; Lee, H.-J.; Kim, I.-H. Kehilangan Gen Penekan Tumor Von Hippel–Lindau (VHL) Fungsi: Laluan VHL–HIF dan Kemajuan dalam Rawatan untuk Karsinoma Sel Renal Metastatik (RCC). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9795.

40. Liao, J.-Y.; Zhang, S. Keselamatan dan Keberkesanan Vaksin Kanser Peribadi dalam Gabungan Dengan Perencat Pusat Pemeriksaan Imun dalam Rawatan Kanser. Depan. Oncol. 2021, 11, 1899.

41. Jiang, T.; Shi, T.; Zhang, H.; Hu, J.; Lagu, Y.; Wei, J.; Ren, S.; Zhou, C. Tumor neoantigens: Dari penyelidikan asas kepada aplikasi klinikal. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 1–13.

42. Fang, Y.; Mo, F.; Shou, J.; Wang, H.; Luo, K.; Zhang, S.; Han, N.; Li, H.; Ye, S.; Zhou, Z.; et al. Kajian klinikal pan-kanser monoterapi vaksin neoantigen yang diperibadikan dalam merawat pesakit dengan pelbagai jenis tumor pepejal lanjutan. Clin. Kanser Re. 2020, 26, 4511–4520.

43. Blass, E.; Ott, PA Kemajuan dalam pembangunan vaksin kanser terapeutik berasaskan neoantigen yang diperibadikan. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021, 18, 215–229.

44. Hitam, CM; Armstrong, TD; Jaffee, EM Apoptosis-Regulated Low-Avidity Cancer-Spesifik CD8 plus T Cells Boleh Diselamatkan untuk Menghapuskan Tumor HER2/neu-Expressing oleh Costimulatory Agonists dalam Tikus yang Ditoleransi. Imunol Kanser. Res. 2014, 2, 307–319.

45. Kim, T.-M.; Laird, PW; Park, PJ Landskap Ketidakstabilan Mikrosatelit dalam Genom Kanser Kolorektal dan Endometrium. Sel 2013, 155, 858–868.

46. ​​De Mattos-Arruda, L.; Vazquez, M.; Finotello, F.; Lepore, R.; Porta, E.; Hundal, J.; Amengual-Rigo, P.; Ng, C.; Valencia, A.; Carrillo, J.; et al. Ramalan Neoantigen dan perspektif pengiraan ke arah manfaat klinikal: Pengesyoran daripada Kumpulan Kerja Perubatan Precision ESMO. Ann. Oncol. 2020, 31, 978–990.

47. Yuan, Q.; Zhang, H.; Deng, T.; Tang, S.; Yuan, X.; Tang, W.; Xie, Y.; Ge, H.; Wang, X.; Zhou, Q.; et al. Peranan Kecerdasan Buatan dalam Penyakit Buah Pinggang. Int. J. Med Sci. 2020, 17, 970–984.

48. Wiatrak, M.; Iso-Sipila, J. Hierarki Mudah Multi-Task Neural Hujung-Ke-Hujung Entiti Memaut untuk Teks Bioperubatan. Dalam Prosiding Bengkel Antarabangsa Ke-11 mengenai Perlombongan Teks Kesihatan dan Analisis Maklumat, Dalam Talian, 20 November 2020; ms 12–17.

49. Rayego-Mateos, S.; Valdivielso, JM Sasaran terapeutik baru dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik dan fibrosis buah pinggang. Pendapat Pakar. Di sana. Sasaran 2020, 24, 655–670.

50. Reisman, SA; Chetow, GM; Hebbar, S.; Vaziri, ND; Wad, KW; Meyer, CJ Bardoxolone Methyl Mengurangkan Megalin dan Mengaktifkan Nrf2 dalam Buah Pinggang. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1663–1673.

51. De Zeeuw, D.; Akizawa, T.; Audhya, P.; Bakris, GL; Chin, M.; Christ-Schmidt, H.; Goldsberry, A.; Houser, M.; Krauth, M.; Heerspink, HJL; et al. Bardoxolone Methyl dalam Diabetes Jenis 2 dan Penyakit Buah Pinggang Kronik Peringkat 4. N. Inggeris. J. Med. 2013, 369, 2492–2503.

52. Chertow, GM; Rayuan, GB; Andreoli, S.; Bangalore, S.; Blok, GA; Chapman, AB; Chin, MP; Gibson, KL; Goldsberry, A.; Iijima, K.; et al. Reka Bentuk Kajian dan Ciri Garis Dasar Percubaan CARDINAL: Kajian Fasa 3 Metil Bardoxolone dalam Pesakit dengan Sindrom Alport. Am. J. Nephrol. 2021, 52, 180–189.

53. Yoh, K.; Itoh, K.; Enomoto, A.; Hirayama, A.; Yamaguchi, N.; Kobayashi, M.; Morito, N.; Koyama, A.; Yamamoto, M.; Takahashi, S. Nrf2-tikus betina yang kekurangan mendapat nefritis autoimun seperti lupus. Buah Pinggang Int. 2001, 60, 1343–1353.

54. Bellezza, I.; Giambanco, I.; Minelli, A.; Donato, R. Nrf2-Isyarat Keap1 dalam tekanan oksidatif dan reduktif. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Sel Re. 2018, 1865, 721–733.

55. Meng, X.-M.; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, HY TGF- : Pengawal selia utama fibrosis. Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12, 325–338.

56. Margaritopoulos, GA; Trachalaki, A.; Perigi, AU; Vasarmidi, E.; Bibiki, E.; Papastratigakis, G.; Detorakis, S.; Tzanakis, N.; Antoniou, KM Pirfenidone meningkatkan kelangsungan hidup dalam IPF: Hasil daripada kajian kehidupan sebenar. BMC Pulm. Med. 2018, 18, 177.

57. Zhou, C.; Zeldin, Y.; Baratz, SAYA; Kathju, S.; Satish, L. Menyiasat kesan Pirfenidone pada TGF- 1 merangsang laluan isyarat bukan SMAD dalam fibroblas yang disebabkan oleh penyakit Dupuytren. Muskuloskelet BMC. Kecelaruan. 2019, 20, 135.

58. Bedinger, D.; Lao, L.; Khan, S.; Lee, S.; Takeuchi, T.; Mirza, AM Pembangunan dan pencirian antibodi monoklonal manusia yang meneutralkan pelbagai isoform TGF. mAbs 2016, 8, 389–404.

59. Voelker, J.; Berg, P.; Sheetz, M.; Duffifin, K.; Shen, T.; Moser, B.; Greene, T.; Blumenthal, SS; Rychlik, I.; Yagil, Y.; et al. Anti-TGF- 1 Terapi Antibodi dalam Pesakit Nefropati Diabetik. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 28, 953–962.

60. Ruiz-Ortega, M.; Rupérez, M.; Esteban, V.; Rodriguez-Vita, J.; Sanchez-Lopez, E.; Carvajal, G.; Egido, J. Angiotensin II: Faktor utama dalam tindak balas keradangan dan fibrotik dalam penyakit buah pinggang. Nephrol. Dail. Pemindahan. 2006, 21, 16–20.

61. Griffin, KA; Bidani, AK Perkembangan Penyakit Buah Pinggang: Kekhususan Renoprotektif Sekatan Sistem Renin-Angiotensin. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 1054–1065.

62. Jafar, TH; Schmid, CH; Landa, M.; Giatras, I.; Toto, R.; Remuzzi, G.; Maschio, G.; Brenner, BM; Kamper, A.; Zucchelli, P.; et al. Inhibitor Enzim Penukar Angiotensin dan Kemajuan Penyakit Renal Tanpa Diabetes: Meta-analisis data peringkat pesakit. Ann. Intern. Med. 2001, 135, 73–87.

63. Blanco, M.-J.; Gardinier, KM Modaliti Kimia Baharu dan Pemikiran Strategik dalam Penemuan Dadah Awal. ACS Med. Kimia. Lett. 2020, 11, 228–231.

64. Tambuyzer, E.; Vandendriessche, B.; Austin, CP; Brooks, PJ; Larsson, K.; Needleman, KIM; Valentine, J.; Davies, K.; Groft, SC; Preti, R.; et al. Terapi untuk penyakit jarang berlaku: Modaliti terapeutik, kemajuan dan cabaran di hadapan. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 93–111.

65. Wang, F.; Zuroske, T.; Watts, JK RNA terapeutik semakin meningkat. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 441–442.

66. Crooke, ST Mekanisme Molekul Oligonukleotida Antisense. Asid Nukleik Ada. 2017, 27, 70–77.

67. Janssen, MJ; Nieskens, TTG; Steels, TAM; Caetano-Pinto, P.; den Braanker, D.; Mulder, M.; Ponstein, Y.; Jones, S.; Masereeuw, R.; Besten, CD; et al. Terapi dengan 2'-O-Me Phosphorothioate Antisense Oligonucleotides Menyebabkan Proteinuria Boleh Balik dengan Menghalang Penyerapan Semula Protein Renal. Mol. Ther.-Asid Nukleik 2019, 18, 298–307.

68. Engelhardt, JA Toksikopatologi Buah Pinggang Perbandingan Oligonukleotida Antisense. Asid Nukleik Ada. 2016, 26, 199–209.

69. Igarashi, P.; Somlo, S. Penyakit Buah Pinggang Polikistik. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1371–1373.

70. Igarashi, P.; Somlo, S. Genetik dan Patogenesis Penyakit Buah Pinggang Polikistik. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 2384–2398.

71. Ravichandran, K.; Zafar, I.; Dia, Z.; Doktor, RB; Moldovan, R.; Mullick, AE; Edelstein, CL Oligonukleotida anti-deria mTOR mengurangkan penyakit buah pinggang polikistik pada tikus dengan mutasi yang disasarkan dalam Pkd2. Hum. Mol. Genet. 2014, 23, 4919–4931.

72. Nozu, K.; Nakanishi, K.; Abe, Y.; Udagawa, T.; Okada, S.; Okamoto, T.; Kaito, H.; Kanemoto, K.; Kobayashi, A.; Tanaka, E.; et al. Kajian semula ciri klinikal dan latar belakang genetik dalam sindrom Alport. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 158–168.

73. Yamamura, T.; Horinouchi, T.; Adachi, T.; Terakawa, M.; Takaoka, Y.; Omachi, K.; Takasato, M.; Takaishi, K.; Shoji, T.; Onishi, Y.; et al. Pembangunan terapi ekson-skip untuk sindrom Alport berkaitan X dengan varian pemangkasan dalam COL4A5. Nat. Commun. 2020, 11, 1–8.

74. Shi, W.; Siemann, DW Perencatan angiogenesis karsinoma sel renal dan pertumbuhan oleh oligonukleotida antisense yang menyasarkan faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Br. J. Kanser 2002, 87, 119–126.

75. Chi, X.; Gatti, P.; Papoian, T. Keselamatan oligonukleotida antisense dan terapeutik berasaskan siRNA. Discov dadah. Hari ini 2017, 22, 823–833.

76. Friedman, DJ; Pollak, MR APOL1 Nefropati: Dari Genetik kepada Aplikasi Klinikal. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 16, 294–303.

77. Daehn, IS; Duffifield, JS Penghalang penapisan glomerular: Sasaran struktur untuk terapi buah pinggang baru. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 770–788.

78. Rothe, C.; Skerra, A. Anticalin® Protein sebagai Agen Terapeutik dalam Penyakit Manusia. BioDrugs 2018, 32, 233–243.

79. Deuschle, F.-C.; Ilyukhina, E.; Skerra, A. Anticalin® protein: Dari bangku ke tepi katil. Pendapat Pakar. biol. Di sana. 2021, 21, 509–518.

80. Mrs, K.; Kaya, H.; Fischer, R.; Scharr, D.; Buechert, M.; Stern, A.; Gille, H.; Audoly, LP; Scheulen, ME Kajian Fasa I Pertama dalam Manusia tentang PRS-050 (Angiocal), VEGF-A Penyasaran Anticalin dan Antagonis, dalam Pesakit dengan Tumor Pepejal Lanjutan. PLoS ONE 2013, 8, e83232.

81. Gille, H.; Hülsmeyer, M.; Trentmann, S.; Matschine, G.; Kristian, HJ; Meyer, T.; Amirkhosravi, A.; Audoly, LP; Hohlbaum, AM; Skerra, A. Pencirian fungsional Anticalin yang menyasarkan VEGF-A, prototaip kelas protein manusia terapeutik novel. Angiogenesis 2016, 19, 79–94.

82. Dia, Y.; Khan, S.; Huo, Z.; Lv, D.; Zhang, X.; Liu, X.; Yuan, Y.; Hromas, R.; Xu, M.; Zheng, G.; et al. Chimeras sasaran proteolisis (PROTACs) adalah terapeutik yang baru muncul untuk keganasan hematologi. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 1–24.

83. Sakamoto, KM; Kim, KB; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Krew, CM; Deshaies, RJ Protacs: Molekul chimeric yang menyasarkan protein ke kompleks kotak Skp1-Cullin-F untuk ubiquitination dan degradasi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 8554–8559.

84. Cantrill, C.; Chaturvedi, P.; Rynn, C.; Schafflfland, JP; Walter, I.; Wittwer, MB Aspek asas pengoptimuman DMPK bagi pengurai protein yang disasarkan. Discov dadah. Hari ini 2020, 25, 969–982.

85. Khan, S.; Hey.; Zhang, X.; Yuan, Y.; Pu, S.; Kong, Q.; Zheng, G.; Zhou, D. PROteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) sebagai terapeutik antikanser yang baru muncul. Onkogen 2020, 39, 4909–4924.

86. Neklesa, TK; Winkler, JD; Krew, CM Sasaran degradasi protein oleh PROTAC. Pharmacol. Di sana. 2017, 174, 138–144.

87. Matahari, X.; Gao, H.; Yang, Y.; Beliau, M.; Wu, Y.; Lagu, Y.; Tong, Y.; Rao, Y. PROTACs: Peluang besar untuk akademik dan industri. Transduksi Isyarat. Sasaran. Di sana. 2019, 4, 1–33.

88. Petrylak, DP; Gao, X.; Vogelzang, NJ; Garfifield, MH; Taylor, I.; Moore, MD; Peck, RA; Burris, HA Kajian fasa I pertama dalam manusia tentang ARV-110, reseptor androgen (AR) degradasi PROTAC pada pesakit (pts) dengan kanser prostat tahan kastrat metastatik (mCRPC) berikutan enzalutamide (ENZ) dan/atau abiraterone (ABI). J. Clin. Oncol. 2020, 38.

89. Smith, BE; Wang, SL; Jaime-Figueroa, S.; Harbin, A.; Wang, J.; Hamman, BD; Krew, CM Differential PROTAC kekhususan substrat ditentukan oleh orientasi ligase E3 yang direkrut. Nat. Commun. 2019, 10, 1–13.

90. Yang, G.; Shi, R.; Zhang, Q. Hipoksia dan Isyarat Pengesan Oksigen dalam Peraturan Gen dan Perkembangan Kanser. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8162.

91. Frost, J.; Galdeano, C.; Soares, P.; Gadd, M.; Grzes, KM; Ellis, L.; Epemolu, O.; Shimamura, S.; Bantscheff, M.; Grandi, P.; et al. Siasatan kimia yang kuat dan terpilih bagi isyarat hipoksik hiliran HIF-hidroksilasi melalui perencatan VHL. Nat. Commun. 2016, 7, 1–12.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Surat-menyurat: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de