Bahagian 2 Kesan Seperti Antidepresan Ekstrak Cistanche Tubulosa Pada Tikus Tekanan Kronik Tidak Diramal Melalui Pemulihan Homeostasis Mikrobiota Usus
Mar 04, 2022
Untuk maklumat lanjut sila hubungi:Joanna.jia@wecistanche.com
PERBINCANGAN
Pengenalpastian Aktiviti Anti-kemurungan CTE dan Kelebihan Klinikalnya
Cistanchebersifat anti-oksida dan mempunyaineuroprotektifkesan
Kajian ini menilai aktiviti antidepresan CTE dalam tikus CUS, mengesahkan keberkesanan model in vivo seperti FST, SPT, OFT, dan NSFT, dan mengesahkan aktiviti anti-kemurunganC. tubulosadalam tikus CUS yang kerap digunakan untuk rawatan kekurangan buah pinggang, mati pucuk, dan ketidaksuburan wanita dalam TCM. Pada masa ini, antidepresan yang paling biasa ditetapkan ialah venlafaxine serotonin dan norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), diikuti oleh selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Walau bagaimanapun, antidepresan ini telah terbukti mempunyai kesan sampingan yang teruk termasuk ketoksikan jantung, tekanan darah, disfungsi seksual, dan gangguan tidur (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Di antara semua kelas antidepresan, SSRI dan SNRI dikaitkan dengan kejadian disfungsi seksual yang paling tinggi (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Nota khusus ialah insiden keseluruhan disfungsi seksual, iaitu pada 59.1 peratus (604/1,022) apabila semua antidepresan dianggap secara keseluruhan; dan kira-kira 40 peratus pesakit menunjukkan toleransi yang rendah terhadap disfungsi seksual, oleh itu pematuhan dadah terjejas teruk (Clayton, 2001). Memandangkan kelemahan rawatan kemurungan semasa,CistanchesHerba menunjukkan potensi besar untuk aplikasi klinikal, bukan sahaja kerana aktiviti antidepresan yang kuat tetapi juga keranaCistanchesHerba telah digunakan secara tradisional untuk merawat mati pucuk, yang sekurang-kurangnya harus menghapuskan satu kebimbangan mengenai kesan sampingan yang paling biasa yang disebabkan oleh antidepresan lain (Fu et al., 2017). Selain itu, Cistanches Herba tidak menunjukkan tanda-tanda ketoksikan dan perubahan berkaitan rawatan pada tikus, membuatkan kami percaya ia mempunyai kesan sampingan yang kurang berbahaya dan sangat selamat apabila digunakan secara terapeutik (Gao et al., 2016).
CTE Memodulasi Neurotransmitter dan Neurotrophin
Keputusan daripada kajian ini menunjukkan bahawa pentadbiran CTE boleh meningkatkan tahap HT hippocampus 5-CUS dan ekspresi BDNF dengan ketara, bersama-sama dengan 5-paras HT dalam kolon. Ini boleh menjelaskan aktiviti antidepresan yang dilakukan oleh CTE. Lebih daripada 90 peratus 5-HT dalam badan disintesis oleh sel endokrin khusus dalam usus yang dipanggil sel enterochromaffin (Gershon and Tack, 2007; Yano et al., 2015). Penyelidikan terdahulu menunjukkan bahawa bakteria pembentuk spora dalam tetikus dan mikrobiota manusia menggalakkan 5-biosintesis HT daripada sel enterochromaffin kolon, yang membekalkan 5-HT kepada mukosa, lumen dan platelet yang beredar untuk pengehosan 5- peraturan HT (Yano et al., 2015). Oleh itu, adalah penting untuk menjelaskan perkaitan antara struktur mikrobiota usus yang diubah dan 5-kepekatan HT dalam kolon selepas pentadbiran lisan CTE, yang akan menjelaskan mekanisme tindakan farmakologi untuk aktiviti seperti antidepresan CTE. Walaupun pentadbiran CTE membawa kepada perubahan mikrobiota usus yang ketara dan 5-jumlah HT meningkat dalam kolon, tiada korelasi ditemui antara mikrobiota usus yang diubah dan 5-paras HT yang berubah dalam kolon berdasarkan pekali korelasi Pearson. Oleh itu, masih tidak jelas sama ada homeostasis mikrobiota usus membawa kepada 5-biosintesis HT dalam kolon selepas pentadbiran CTE tikus CUS. Percubaan berterusan kami mengenai pemindahan mikrobiota dalam tikus bebas kuman adalah untuk menyiasat perkara ini dengan lebih lanjut.
Telah dilaporkan bahawa ekstrak akueus daripadaC. tubulosamempamerkan kesan antidepresan dalam model tetikus, modulasi sistem monoamine dan paksi HPA kedua-duanya menyumbang kepada kesan antidepresanC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). Dalam kajian kami sekarang, CTE telah meningkatkan tingkah laku seperti kemurungan dengan ketara pada tikus di bawah CUS dengan mengawal selia neurotransmitter dan neurotropin dalam hippocampus. Ekstrak yang jelas ini, yang terdiri daripada 48.6 peratus PhG, 6.9 peratus iridoid glikosida, dan 20.0 peratus jumlah sakarida mencadangkan campuran ini mungkin memberikan kesan antidepresan dalam pelbagai cara. Sebagai contoh, PhG boleh meningkatkan tahap DA dalam striatum (Tian dan Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoid boleh memulihkan disfungsi paksi HPA dan mengimbangi ekspresi BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015 ). Walau bagaimanapun, sasaran tepat kesan antidepresan CTE pada tahap molekul, dan sumbangan daripada konstituen utama dalam ekstrak masih tidak diketahui, kajian lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme antidepresan komprehensif CTE.
Cistancheboleh tahanapoptosis
CTE Memulihkan Komposisi Mikrobiota Usus dan Pengeluaran SCFA
Dalam kajian ini, homeostasis komposisi mikrobiota usus telah dipulihkan oleh CTE dalam model CUS. Banyak Bacteroides, anaerobes ketat dengan kepentingan tinggi dalam usus sejak awal kehidupan (Arboleya et al., 2015), telah dinaikkan selepas pentadbiran CTE. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa Bacteroides fragilis boleh membalikkan tingkah laku seperti autisme pada tikus (Hsiao et al., 2013). Keputusan kami menunjukkan bahawa Bacteroides dikaitkan secara positif dengan 5-HT dalam hippocampus, dan dikaitkan secara negatif dengan SCFA, yang dikaitkan dengan kesan anti-kemurungan yang diperhatikan CTE. Selain itu, perubahan dalam komposisi mikrob baru-baru ini dikaitkan dengan imuniti perumah (Round dan Mazmanian, 2009). Sebagai contoh, pelbagai Bacteroides spp. boleh mengembangkan populasi sel Treg, berat sebelah fenotip TH1/TH2, atau menindas tindak balas keradangan tuan rumah oleh SCFA (Samuelson et al., 2015). Sistem imun menyediakan sambungan tambahan antara mikrobiota usus dan kemurungan (Miller et al., 2009). Oleh itu, sama ada CTE menjejaskan populasi Bacteroides, mengawal selia sistem imun, dan kemudian memberikan kesan anti-kemurungan pada hos, perlu disiasat pada masa hadapan. Penerbitan terdahulu menunjukkan pentadbiran prebiotik mengakibatkan peningkatan ketara dalam banyaknya Bacteroides dan Parabacteroides, dan penurunan dalam banyaknya Ruminococcus (Burokas et al., 2017). Pentadbiran CTE juga membawa kepada peningkatan serupa Bacteroides dan Parabacteroides, serta penurunan Ruminococcus. Ini mungkin kerana oligosakarida dan polisakarida dalam CTE merupakan sumber prebiotik yang berpotensi. Kelimpahan Deinococcus yang rendah hanya dikesan dalam kumpulan model yang disebabkan oleh CUS, tetapi tidak dikesan dalam kumpulan kawalan dan pentadbiran CTE. Ini menunjukkan bahawa peranan bakteria bukan dominan ini dalam kemurungan tidak boleh diabaikan.
Deinococcus pertama kali ditemui pada tahun 1956 dan terkenal dengan ketahanan yang luar biasa terhadap kerosakan yang disebabkan oleh pelbagai faktor sinaran pengion, pengeringan, sinaran UV dan agen pengoksidaan (Gerber et al., 2015). Di samping itu, Deinococcus mempunyai keupayaan untuk merendahkan dan memetabolismekan gula kerana kehadiran gen yang mengekod enzim metabolisme gula (Gerber et al., 2015). Dalam kajian ini, peningkatan dramatik dalam kelimpahan relatif Deinococcus diperhatikan dalam kumpulan yang disebabkan oleh CUS, dan selepas pentadbiran CTE tahap Deinococcus menurun dengan ketara ke tahap kumpulan kawalan. Ini menunjukkan bahawa CUS mungkin membawa kepada tahap metabolisme gula yang tidak teratur dalam mikrobiota usus, dan peningkatan dalam Deinococcus mungkin dikaitkan dengan tindak balas tekanan dalam tikus CUS. Selepas rawatan jangka panjang CTE, tahap metabolisme gula tikus CUS boleh menjadi normal, dan pertumbuhan abnormal Deinococcus kemudiannya akan hilang. Berdasarkan ini, bakteria bukan dominan seperti genus Deinococcus boleh berfungsi sebagai penanda diagnostik untuk permulaan kemurungan dan menunjukkan kebolehpraktisan untuk kajian peraturan mikrobiota usus sebagai sasaran terapeutik.
Banyak spesies daripada genus Weissella telah diasingkan dan digunakan sebagai bakteria asid laktik probiotik (LAB) kerana kesan anti-radang, imunomodulator dan anti-pengoksidaan yang bermanfaat (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al., 2017). Tiada penerbitan setakat ini yang memfokuskan pada hubungan antara genus Weissella dan kemurungan. Keputusan kami menunjukkan bahawa prosedur tekanan selama 28 hari menyebabkan pengurangan ketara dalam kelimpahan relatif Weissella dalam kumpulan model CUS berbanding tikus tanpa tekanan kawalan, dan pentadbiran lisan harian CTE menyebabkan peningkatan ketara dalam kelimpahan relatif Weissella berbanding dengan tikus CUS. Menariknya, W. beninensis pada peringkat spesies menunjukkan hasil yang konsisten seperti yang dilakukan Weissella pada peringkat genus. Ini mengesahkan hubungan yang besar antara Weissella dan penggunaan CTE untuk rawatan kemurungan. Oleh itu, penggunaan gabungan probiotik Weissella dan CTE akan menjadi lebih bermanfaat untuk pesakit kemurungan.
Asid lemak rantai pendek ialah molekul utama yang memodulasi kematangan dan fungsi mikroglia, serta kemurungan (Erny et al., 2015; Dinan dan Cryan, 2017). Dalam kajian ini, didapati bahawa CTE boleh membalikkan kepekatan asetat dan asid heksanoik yang tidak teratur ke tahap yang munasabah. Penyelidikan terdahulu menunjukkan bahawa asetat secara langsung berinteraksi dengan mekanisme hipotalamus di otak (Frost et al., 2014), menyiratkan bahawa CTE boleh mengawal asetat tidak teratur dan paksi HPA untuk anti-kemurungan. Walau bagaimanapun, tiada kajian diterbitkan yang memfokuskan pada perkaitan antara asid heksanoik dan pembangunan kemurungan, yang akan kami siasat selanjutnya pada masa hadapan.
Cistanche deserticola mempunyai banyak kesan
KESIMPULAN
Kesimpulannya, CTE melaksanakan aktiviti antidepresan yang kuat melalui memulihkan tahap 5-HT, BDNF dan SCFA, dan memodulasi kelimpahan relatif mikrobiota usus dalam tahap genus dalam tikus CUS. Analisis korelasi mendedahkan bahawa genera mikrobiota usus yang diubah juga banyak dengan tahap neurotransmitter, neurotropin, dan SCFA yang berubah. Oleh itu, CTE dikenal pasti sebagai agen terapeutik yang berpotensi untuk kemurungan yang menyasarkan paksi mikrobiota-gut-otak.
Arkib di bawah nombor penyertaan SRP128788. Penulis mengisytiharkan bahawa semua data lain yang menyokong penemuan kajian ini tersedia dalam artikel dan Bahan Tambahannya, atau tersedia daripada pengarang yang sepadan atas permintaan tanpa sekatan.
SUMBANGAN PENULIS
YL, YP, PT dan XL mereka bentuk eksperimen. YL, PM, HY, dan HX menjalankan eksperimen. YL, YP, MW, CP dan LX menganalisis data. YL, YP, dan XL menulis manuskrip.
PEMBIAYAAN
Kerja ini disokong oleh geran daripada National Key Research and Development Programme of China (SQ2017YFC170458) dan Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02).
BAHAN TAMBAHAN
Bahan Tambahan untuk artikel ini boleh didapati dalam talian di: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/penuh#bahan tambahan
Cistanchebersifat anti-oksida dan mempunyaineuroprotektifkesan
RUJUKAN
Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). Perkembangan mikrobiota usus dalam neonatus pramatang dan kesan antibiotik perinatal. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041
Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J., dan Forsythe, P. (2017). Rawatan oral dengan Lactobacillus rhamnosus melemahkan defisit tingkah laku dan perubahan imun dalam tekanan sosial kronik. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/ s12916-016-0771-7
Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). Pengambilan strain Lactobacillus mengawal tingkah laku emosi dan ekspresi reseptor GABA pusat dalam tetikus melalui saraf vagus. Proc. Natl. Acad. Sci. AS 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108
Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). Menyasarkan paksi mikrobiota-usus-otak: prebiotik mempunyai kesan seperti anxiolytic dan antidepresan dan membalikkan kesan tekanan kronik pada tikus. biol. Psikiatri 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031
Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY dan Wu, TN (2015). Kesan geniposide seperti antidepresan pada tikus kemurungan yang disebabkan oleh tekanan ringan kronik yang tidak dapat diramalkan dengan mengawal selia paksi hipotalamus-pituitari-adrenal. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009
Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). Ganoderma lucidum mengurangkan obesiti pada tikus dengan memodulasi komposisi mikrobiota usus. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130
Chow, PS, dan Landhausser, SM (2004). Kaedah untuk pengukuran rutin jumlah kandungan gula dan kanji dalam tisu tumbuhan berkayu. Fisiol Pokok. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129
Clayton, AH (2001). Pengiktirafan dan penilaian disfungsi seksual yang berkaitan dengan kemurungan. J. Clin. Psikiatri 62, 10-21.
Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC, dan Schuck, AE (2014). Disfungsi seksual yang dikaitkan dengan gangguan kemurungan utama dan Arkib di bawah nombor penyertaan SRP128788. Penulis mengisytiharkan bahawa semua data lain yang menyokong penemuan kajian ini tersedia dalam artikel dan Bahan Tambahannya, atau tersedia daripada pengarang yang sepadan atas permintaan tanpa sekatan.
