Bahagian 1 Kesan Dan Mekanisme Perubatan Herba Cina dalam Memperbaiki Kecederaan Iskemia-Reperfusi Miokardium

Qing Liu,1,2 Jiqiang Li,2 Jing Wang,2 Jianping Li,1 Joseph S. Janicki,1 dan Daping Fan1

1 Jabatan Biologi dan Anatomi Sel, Pusat Pengajian Perubatan Universiti Carolina Selatan, Columbia, SC 29208, Amerika Syarikat

2 Sekolah Perubatan Klinikal Kedua, Universiti GuangzhouPerubatan Cina, Guangzhou 510405, China

Surat-menyurat hendaklah dialamatkan kepada Daping Fan; daping.fan@uscmed.sc.edu Diterima pada 24 Julai 2013; Disemak pada 26 Ogos 2013; Diterima 4 September 2013 Editor Akademik: John-Rong Sheu

Hak Cipta © 2013 Qing Liu et al. Ini ialah artikel akses terbuka yang diedarkan di bawah Lesen Atribusi Creative Commons, yang membenarkan penggunaan, pengedaran dan pengeluaran semula tanpa had dalam mana-mana medium, dengan syarat karya asal dipetik dengan betul.

Kecederaan iskemia-reperfusi miokardium (MIR) merupakan penyumbang utama kepada morbiditi dan kematian yang berkaitan dengan penyakit arteri koronari, yang menyumbang kira-kira 450,000 kematian setahun di Amerika Syarikat sahaja.jamu cina, terutamanya gabungan rumusan herba, telah digunakan secara meluas dalam tradisionalperubatan Cinauntuk rawatan infarksi miokardium selama beratus-ratus tahun. Manakala keberkesananjamu cinadidokumenkan dengan baik, mekanisme molekul asas kekal sukar difahami. Dalam ulasan ini, kami menyerlahkan kajian terbaru yang tertumpu pada menjelaskan mekanisme selular dan molekul menggunakan sebatian yang diekstrak, herba tunggal atau rumusan herba dalam tetapan eksperimen. Kajian-kajian ini mewakili usaha baru-baru ini untuk merapatkan jurang antara enigma kunojamu cinadan konsep biologi sel dan molekul moden dalam rawatan infarksi miokardium.

Untuk maklumat lanjut sila hubungi:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola mempunyai banyak kesan, klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

1. Pengenalan

Infarksi miokardium (MI) dan kehilangan akut miokardium yang berdaya maju adalah punca utama kematian di negara perindustrian. Walaupun pesakit terselamat daripada fasa akut MI, pembentukan semula miokardium yang merugikan seterusnya dan kemerosotan fungsi jantung memberi kesan teruk kepada kualiti hidup mereka dan 5-tahun kelangsungan hidup. Pemulihan awal aliran darah ke miokardium iskemik adalah strategi rawatan biasa yang bertujuan untuk mengehadkan saiz infark miokardium. Walau bagaimanapun, reperfusi boleh menyebabkan kematian sel tambahan dan, dalam banyak kes, secara paradoks meningkatkan saiz infark, keadaan yang dirujuk sebagai kecederaan iskemia-reperfusi (MIR) miokardium. MIR dicirikan oleh peningkatan pesat dalam sitokin dan kemokin dan kemasukan leukosit ke kawasan terdedah yang bersempadan dengan tapak infark. Tindak balas keradangan ini bukan sahaja menghasilkan kardiomiositapoptosissemasa fasa akut tetapi juga mengakibatkan pembentukan semula miokardium yang buruk yang menjejaskan lagi fungsi jantung. Oleh itu, mengehadkan keradangan miokardium yang disebabkan oleh iskemia-reperfusi (I/R) bukan sahaja boleh menurunkan kadar kematian akut tetapi juga meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang dan kualiti hidup [1]. Perubatan herba Cina, terutamanya gabungan herba formulasi telah digunakan secara meluas dalam perubatan tradisional Cina untuk rawatan MI selama beratus-ratus tahun. Tujuan kajian ini adalah untuk menyerlahkan kajian terkini yang secara eksperimen menangani kesan mekanistik sebatian yang diekstrak, herba tunggal atau rumusan herba pada beberapa faktor dan laluan yang diketahui terlibat dalam kecederaan MIR.

2. Iskemia Miokardium-Kecederaan Reperfusi

2.1. Tekanan Oksidatif.

Spesies oksigen reaktif (ROS) mempunyai kedua-dua peranan fisiologi dan patologi dalam penyesuaian selular dan tisu kepada faktor persekitaran. Biasanya, tahap radikal oksigen dan oksidan yang rendah terdapat dalam sel dan penting dalam mengekalkan homeostasis selular, mitosis, pembezaan, dan isyarat [2]. Walau bagaimanapun, semasa MIR, pembentukan ROS meningkat dengan ketara dan kecederaan selular berlaku (Rajah 1). Walaupun sel mamalia mengekspresikan enzim penghapus radikal bebas endogen, seperti superoxide dis- mutase (SOD), catalase (CAT), dan glutathione peroxidase (GPx), pertahanan antioksida ini tidak mencukupi semasa MIR [3, 4]. Tekanan oksidatif semasa kecederaan MIR menyumbang kepada kitaran ganas kerana ia menggalakkan disfungsi mitokondria, excitotoxicity, peroksidasi lipid, dan keradangan [5-7].

2.2. Keradangan Steril.

Iskemia dan reperfusi menyebabkan keradangan steril. Walau bagaimanapun, akibat MIR berkongsi banyak persamaan fenotip dengan pengaktifan tindak balas imun perumah yang diarahkan kepada mikroorganisma yang menyerang [8]. Keradangan steril ini terutamanya dicetuskan oleh interaksi antara reseptor seperti tol (TLR) dan ligan endogennya yang dihasilkan dalam miokardium iskemia dan reperfused, seperti serpihan sel apoptosis, fibrinogen, kotak kumpulan mobiliti tinggi (HMGB) 1, dan protein kejutan haba ( HSP) [9]. Pengaktifan sel imun dan TLR kardiomiosit dan laluan isyarat lain mengakibatkan kitaran ganas tindak balas keradangan di kawasan I/R dan menyebabkan kardiomiosit yang ketaraapoptosis(Rajah 1). Berikutan tempoh I/R akut, fungsi jantung terus terjejas oleh pembentukan semula miokardium yang buruk [10]. Magnitud keradangan semasa fasa akut menentukan sejauh mana fungsi jantung terjejas semasa fasa pembentukan semula miokardium berikut. Semasa fasa keradangan steril MIR, TLR memainkan peranan yang memudaratkan seperti yang ditunjukkan oleh bukti eksperimen yang meluas [11]. Sehingga kini, 11 TLR (TLR1-TLR11) telah dikenal pasti dalam mamalia. Perlu diingatkan bahawa, semasa MIR, ekspresi TLR4 meningkat dengan ketara dalam kedua-dua miokardium yang gagal dan makrofaj yang menyusup dan dengan itu TLR4 dianggap sebagai pengantara pusat keradangan dan kecederaan jantung. TLR4 telah dikenal pasti sebagai perantara keradangan dan kecederaan organ dalam beberapa model kecederaan tisu steril termasuk MIR, dan perencat larut TLR4 dapat mencegah disfungsi kontraktil dalam sel jenis liar [12]. Menggunakan model oklusi arteri menurun anterior kiri sementara (LAD), Oyama et al. pertama kali diperhatikan pengurangan saiz infark miokardium dalam 2 jenis tikus yang tidak mempunyai isyarat TLR4 berfungsi, disertai dengan penyusupan neutrofil yang berkurangan dalam miokardium yang terjejas [13]. TLR2, yang dinyatakan dalam kardiomiosit dan banyak jenis sel lain, juga menyumbang kepada patogenesis disfungsi jantung semasa MIR [14, 15]. Pengaktifan TLR2, TLR4, dan TLR5 meningkatkan tahap miokardium sitokin radang, kemokin, dan molekul lekatan permukaan sel [16]. Memandangkan peranan TLR4 dan TLR2 yang diketahui dalam MIR, perencatan isyarat TLR4 dan TLR2 adalah pendekatan yang menjanjikan untuk mengurangkan morbiditi dan kematian dalam pesakit MI. Terdapat pelbagai ligan TLR yang dihasilkan semasa MIR. Contohnya, protein kejutan haba (HSP) ialah kelas pendamping molekul yang menggalakkan lipatan protein intraselular. Mereka boleh dilepaskan ke ruang ekstraselular selepas trauma sel dan berinteraksi dengan sel bersebelahan atau sel jauh melalui penghantaran aliran darah [17]. Terinduksi HSP60 ekstraselularapoptosismelalui pengaktifan TLR [18]. Contoh lain ialah HMGB1 yang merupakan protein corak molekul (DAMP) berkaitan kerosakan yang dirembeskan oleh sel yang cedera [19]. Ia memainkan peranan utama dalam MIR awal dengan mengikat TLR dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE), mengakibatkan pengaktifan laluan proinflamasi dan kecederaan miokardium yang dipertingkatkan [20]. Malah, prasyarat untuk kerosakan tisu pengantara neutrofil ialah kesan "penyebuan" pelbagai rangsangan pro-radang yang dijana oleh tisu dam-aged semasa MIR, seperti HSP60 dan HMGB1 [21]. Sitokin yang dikeluarkan oleh sel TLR diaktifkan seperti tumor necrosis factor-alpha (TNF-) dan IL-1 boleh menimbulkan polarisasi neutrofil dan pengawalan glikoprotein permukaan sel seperti molekul lekatan makrofaj-1 (Mac{{ 17}}) [22]; Mac{19}} upregulasi dalam neutrofil persisian ialah peristiwa yang sangat awal dalam MIR [23].

Anti-apoptosiskesan daripadaCistanchedeserticolaekstrak

2.3. Apoptosis dan Fungsi Mitokondria.

MIR membawa kepada pengaktifan program kematian sel, termasukapoptosis, kematian sel yang berkaitan dengan autophagy, dan nekrosis [24].Apoptosismelibatkan lata isyarat caspase yang diatur, termasuk caspase-3 dan caspase-9, yang mendorong program lengkap kematian sel, dicirikan oleh pengecutan sel dan nukleusnya, dengan integriti membran plasma berterusan sehingga lewat dalam proses [25]. Keseimbangan antara faktor apoptosis Bcl-2 dan Bax telah didapati diubah dalam kardiomiosit semasa iskemia [26]. Autophagy dirangsang oleh kebuluran nutrien dan kekurangan faktor pertumbuhan apabila sel tidak dapat mengambil nutrien luaran. Autophagy juga diaktifkan dengan penurunan dalam ATP agar sel mengekalkan homeostasis tenaga dan kelangsungan hidup. Autophagy boleh berfungsi terutamanya untuk mengekalkan pengeluaran tenaga semasa iskemia akut tetapi beralih untuk membersihkan organel yang rosak semasa iskemia kronik reperfusi [27]. Laluan isyarat sel berbilang, seperti laluan AMPK, JNK, dan NF-𝜅B, telah ditunjukkan terlibat dalam kardiomiosit yang disebabkan oleh MIR.apoptosis(Rajah 1). AMPK mengatur peraturan laluan penjanaan tenaga dan penggunaan tenaga; pengaktifannya telah ditunjukkan untuk melindungi jantung daripada kecederaan iskemia [28, 29]. Isyarat JNK yang diaktifkan, terutamanya dalam mitokondria, dikaitkan dengan tekanan oksidatif, disfungsi mitokondria, dan kematian sel [30]; ia adalah peristiwa modulasi utama dalam kematian sel yang dimediasi oleh oksigen reaktif dan spesies nitrogen [31]. JNK juga diperlukan untuk pengeluaran ROS yang dirangsang TNF-𝛼 dan kematian sel pengantara c sitokrom; Ahli keluarga Bcl{10}} ialah komponen penting dalam jentera apoptosis mitokondria ini. Kajian telah mencadangkan bahawa sekatan translokasi mitokondria JNK atau perencatan JNK menghalang pengeluaran ROS dan disfungsi mitokondria dan mungkin merupakan rawatan yang berkesan untuk kematian kardiomiosit yang disebabkan oleh I/R [32-35]. Faktor nuklear kappa B (NF-B) juga memodulasi apoptosis semasa iskemia dan reperfusi [36]. Laluan isyarat TLR membawa kepada translokasi NF-𝜅B ke nukleus dan dengan itu meningkatkan pengawalseliaan ekspresi sitokin proinflamasi. Walau bagaimanapun, terdapat kemungkinan bahawa crosstalk antara laluan isyarat TLR/NF-B dan PI3K/Akt dan modulasi crosstalk boleh melindungi miokardium daripada kecederaan I/R [37]. Dalam laluan apoptosis intrinsik yang bergantung kepada mitokondria, yang mempunyai fungsi penting dalam kecederaan sel jantung di bawah pelbagai keadaan patologi [38], pembukaan liang peralihan kebolehtelapan mitokondria (MPTP) memainkan peranan penting [39]. Peristiwa pembukaan MPTP dipengaruhi oleh pelbagai faktor termasuk Ca2 plus intraselular, radikal oksidatif, tahap ATP dan tahap protein keluarga Bcl-2 [40]

Echinacoside masukcistanchegalakanimunsistem

2.4. Migrasi Sel Stem Sumsum Tulang.

Sel stem mesenchymal sumsum tulang (BMSCs) adalah sel multipoten yang merembeskan faktor angiogenik. Tisu yang cedera mengekspresikan reseptor tertentu, seperti CXCR4, dan/atau ligannya termasuk faktor terhasil sel stroma-1 (SDF-1), untuk memudahkan pemerdagangan, lekatan dan penyusupan BMSC. Semasa MIR, BMSC lebih disukai tertarik dan dikekalkan dalam tisu iskemia [41, 42]. Hasil daripada persekitaran mikro hipoksik, BMSC ini menghasilkan tahap tinggi faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), yang membawa kepada peningkatan ketumpatan saluran dan memudahkan penjanaan semula dan pembentukan semula miokardium [43, 44] (Rajah 1). 2.5. Angiogenesis. Angiogenesis merujuk kepada percambahan, penyambungan, intususepsi, dan/atau pembesaran kapilari. Pada peringkat akhir pembaikan MI, peningkatan aliran darah ke miokardium iskemia boleh disebabkan sama ada angiogenesis sebenar atau pengambilan cagaran koronari yang sedia ada [45]. VEGF ialah faktor angiogenik khusus sel endothelial dan juga pengawal selia kritikal angiogenesis yang merangsang percambahan, penghijrahan, dan aktiviti proteolitik sel endothelial [46]. Iskemia atau oklusi arteri koronari mendorong ekspresi VEGF miokardium, yang membawa kepada pemulihan aliran darah tisu yang disebabkan oleh angiogenesis dan pencegahan kerosakan tisu selanjutnya (Rajah 1). Di samping itu, VEGF adalah faktor survival yang kuat semasa angiogenesis fisiologi dan tumor dan telah ditunjukkan untuk mendorong ekspresi protein anti-apoptosis dalam sel endothelial [47, 48].

2.5. Faktor Lain.

Pengaktifan subunit saluran kalium sensitif ATP (KATP) dan ATPase, dan kalsium (Ca2 tambah )4 Sarat Pelengkap dan Perubatan Alternatif Berasaskan Bukti juga terlibat dalam MIR (Rajah 1). Iskemia-reperfusi mungkin mengaktifkan beberapa saluran ion yang tidak terbuka di bawah keadaan fisiologi normal. Satu saluran sedemikian ialah saluran KATP, yang pengaktifannya memudahkan pengeluaran ion kalium, hiperpolarisasi, dan repolarisasi potensi tindakan. Pemendekan tempoh potensi tindakan yang terhasil mengurangkan jumlah kemasukan natrium dan kalsium, yang mengurangkan beban berlebihan kalsium intraselular (Ca2 plus) yang seterusnya melemahkan daya penguncupan miokardium dan mengurangkan penggunaan oksigen miokardium. Oleh itu, pembukaan saluran KATP memainkan peranan aktif dalam melindungi jantung daripada kecederaan MIR.

Untuk mencegah penyakit buah pinggang kronik dan kanser dengancistanche